一例丙硫氧嘧啶引起ANCA相关性小血管炎病例分析-黄海花

患者信息男63岁体重84kg身高169cmBMI29.4Kg/cm2住院号：1387635主诉：间断双下肢水肿7年，痰中带血伴镜下血尿1年。入院日期：2013-06-28出院日期：2013-07-26第一页，共61页。现病史7年前发现双下肢水肿，休息后缓解未予重视2年前自觉尿中泡沫增多、小便次数增多，每日7-9次，夜尿增多，每夜3-5次，无尿量及尿色改变，无尿急、尿痛，未诊治；1年前（2012年6月）因反复咳嗽、痰中带血、肉眼血尿、双下肢水肿伴皮下出血点到顺义区医院查：尿蛋白3+，尿红细胞110.0/HPF，血红蛋白109g/L，血肌酐119umol/L，查泌尿系CT示：前列腺略增大，因无床位未予进一步治疗。第二页，共61页。现病史2012年8月28日因反复咳痰，痰中带血，到北京友谊医院检查示：双肺间质病变合并感染可能，双侧部分支气管轻度扩张可能。给予抗感染、化痰、止血等治疗，咳嗽及痰中带血稍好转，之后多次复查尿常规尿蛋白2+—3+，红细胞40-110/HPF，血肌酐119-165umol/L，时有咳痰，痰中带血。2天前来我院就诊，门诊查血肌酐176umol/L，为进一步专科检查及治疗收入院。近一年体重下降7kg。第三页，共61页。既往史甲状腺功能亢进10余年，间断口服丙硫氧嘧啶10年（自我感觉心悸时口服，好转后自行停药，未规律复查），2个月前改为口服甲巯咪唑片；前列腺增生病史1年。4个人史、婚育史、家族史无特殊第四页，共61页。既往检查日期T3(ng/ml)T4（ug/ul）TSH（uiu/ml）FT4（ng/dl）FT3（pg/ml）2012.6.62.5118.110.012.716.2规律口服丙硫氧嘧啶100mgtid后间断服用2012.7.201.359.020.020.833.192013.5.312.0716.970.011.925.84规律口服甲巯咪唑10mgbid2013.6.181.1913.680.011.184.065甲功：第五页，共61页。既往检查日期HGB（g/L）WBC（*109）N%Cr(umol/L)Alb（g/L）CO2（mmol/L）2012.6.11099.464.711938.4/2012.8.209411.754.9136.6//2013.5.311068.6268.616539.2/2013.6.181067.9867.2216.6/18.22013.6.261039.3176.41764217.46第六页，共61页。2012.8.28-2013.3.12

北京友谊医院，抗感染及对症治疗日期用药情况2012.8.28-9.4莫西沙星400mgqdivgtt，氨溴索片+云南白药po2012.9.4-9.14头孢唑肟1gbidivgtt，乙酰半胱氨酸po2012.9.14-9.21头孢地尼100mgtidpo，乙酰半胱氨酸+金水宝po2013.1.22-1.25莫西沙星400mgqdpo，大蒜素肠溶片+强力枇杷露po2013.3.12-3.19头孢地尼100mgtidpo，乙酰半胱氨酸+云南白药po胸部CT示：双肺间质病变合并感染可能，双侧部分支气管轻度扩张可能，请结合临床。第七页，共61页。病例特点老年男性，慢性病程；甲亢病史10余年，间断口服丙硫氧嘧啶10年，2月前改服甲巯咪唑；病程中有：双下肢水肿、皮下紫癜、反复咯血，多次抗感染治疗效果不佳血尿、蛋白尿(尿常规尿蛋白2+—3+，红细胞40-110/HPF)体重下降轻度贫血（血红蛋白94-109g/L）肾功能进行性坏转(血肌酐119-136.6-165-216.6-176umol/L)，入院时估算e-GFR34.7ml/min/1.73m2查体：T36.4℃,P75次/分,R20次/分,Bp150／75mmHg，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心界不大，心率75次/分，律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音，双下肢轻度水肿。第八页，共61页。入院诊断慢性肾小球肾炎慢性肾脏病,3期肾性高血压代谢性酸中毒甲状腺功能亢进症贫血待查支气管扩张？初始方案排毒保肾：尿毒清颗粒

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黄葵胶囊利尿降压：呋塞米10mgqd纠正酸中毒：碳酸氢钠片1gtid甲亢：甲巯咪唑10mgbid

酒石酸美托洛尔12.5mgtid肾穿明确诊断第九页，共61页。血常规：HGB106g/LCRP正常尿常规：RBC83.4HFP尿相差：变形率60-70%，可见颗粒管型便常规正常胸片示：双肺纹理增多，肺内似见小结节影。肺CT示：双肺间质性炎症改变，双下肺为著，纵隔内见多发淋巴结。肾脏B超：大小正常，双肾弥漫性病变普通细菌、抗酸杆菌涂片及染色无异常痰培养、无致病细菌生长Cr202umol/L24h尿蛋白质：2.03g血沉：44mm/h↑r球蛋白24.1↑ANA（+)P-ANCA

1:10（+）MPO252u/L↑（<20u/L）完善检查诊疗过程第十页，共61页。第十一页，共61页。12第十二页，共61页。甲功检查查：日期T3(ng/ml)T4（ug/ul）TSH（uiu/ml）FT4（ng/dl）FT3（pg/ml）2013.7.1017.70.031.062.72TG-Ab:>3000IU/mLTPO-Ab:1178IU/mLTRAb:6.64IU/mL甲状腺B超：甲状腺右叶厚2.7cm，左叶厚2.5cm，峡部厚0.5cm。甲状腺弥漫性肿大，请结合临床，鉴别甲亢与桥本氏病。第十三页，共61页。肾穿病理结果荧光：IgM++

C3+~++，余阴性肾穿组织可见26个肾小球，3个球硬化，其余肾小球系膜细胞轻度增生，毛细血管襻明显破坏，其中12个细胞纤维性新月体形成，2个节段性硬化，部分缺血性皱缩。肾小管上皮细胞颗粒状变性，多灶状及片状萎缩，肾间质多灶状淋巴及单核细胞浸润伴纤维化。小动脉管壁增厚，管腔狭窄。符合Ⅲ型新月体肾小球肾炎（ANCA相关性小血管炎）。第十四页，共61页。第十五页，共61页。病理讨论：患者痰中带血未减轻，肌酐入院后（入院前176umol/L）有上升，排除感染可能后，暂考虑激素加免疫抑制剂治疗，请各科会诊。日期HGB（g/L）WBC（*109）N%Cr(umol/L)Alb（g/L）CO2（mmol/L）6.29D21069.7367.52024115.97.9D131078.7159.4190.84121第十六页，共61页。会诊意见内分泌：甲状腺Ⅰ度，质软，考虑桥本氏病合并Graves’病，建议停用甲巯咪唑片，甲亢根治治疗（但存在永久性甲减风险），请核医学会诊；核医学：严禁碘饮食，停用甲巯咪唑2-3周复查甲功，待甲功指标合适时考虑I131治疗；第十七页，共61页。会诊意见：呼吸科：考虑肺间质病，ANCA相关性小血管炎累及肺脏可能大，同意激素加免疫抑制剂治疗，肺部病变无明确用药禁忌；风湿免疫科：甲强龙40mg静点每日治疗，注意密切监激素副作用如测血糖、血压、消化道溃疡出血等；患者目前肾功能不全，暂不予免疫抑制剂，待肾功能恢复后可考虑加用环磷酰胺治疗，规律复查。第十八页，共61页。调整治疗计划7.11（D15）加用甲强龙40mg

ivgttqd奥美拉唑肠溶片20mgqd碳酸钙750mgtid骨化三醇0.25ugqd复方氯己定+碳酸氢钠注射液交替漱口药学监护：患者空腹血糖、早餐后、睡前血糖尚可，午餐和晚餐后血糖升高11-17mmol/L，瞩其控制饮食，7.22加用阿卡波糖100mgtid餐前嚼服血压维持在140/70mmHg，心率70-80次/分7.15查血钾3.5mmol/L,无水肿，停用利尿剂，尿量渐增加2200-2500-3000-4200ml第十九页，共61页。调整治疗计划：7.13（D17）停用甲巯咪唑日期T3(ng/ml)T4（ug/ul）TSH（uiu/ml）FT4（ng/dl）FT3（pg/ml）正常值0.6-1.814.5-10.90.55-4.780.89-1.82.3-4.22013.7.1017.70.031.062.722013.7.221.714.10.012.926.88第二十页，共61页。7.15（D19）加用复方环磷酰胺50mgqd7.18（D22）诉偶咳痰，痰中带血减轻，尿色变淡第二十一页，共61页。第二十二页，共61页。用药情况药物D1-D5D6D7D8D9D10-D13D14D15D16D17D18D19-D25D26D27D28-30甲巯咪唑酒石酸美托洛尔尿毒清颗粒百令胶囊黄葵胶囊呋塞米水碳酸氢钠片10mgbid12.5mgtid10mgtid2.5mgtid2.5mgtid10mgbid1gtid第二十三页，共61页。药物D1-D5D6D7D8D9D10-D13D14D15D16D17D18D19-D22D23-D26D27D28-30氯化钾缓释片琥珀酸甲泼尼龙奥美拉唑肠溶片碳酸钙骨化三醇复方环磷酰胺片肾康注射液+0.9%NS200ml1000mgbid40mgqdivgtt20mgqdpo750mgtidpo0.25ugqdpo50mgqdpo100mlqdivgtt用药情况第二十四页，共61页。心得病史采集需详细，可侧重于药物；认真学习新病种；发现可疑点，积极查阅文献资料，及时总结，及时与临床沟通。第二十五页，共61页。环磷酰胺药学监护复方环磷酰胺片为复方制剂，含环磷酰胺50mg，人参茎叶总皂苷50mg。环磷酰胺口服易吸收，迅速分布全身，约1小时后达血浆峰浓度；在体外无活性，进入体内代谢为活化作用型的磷酰胺氮芥而起作用。环磷酰胺的主要不良反应有：骨髓抑制：白细胞减少较血小板减少为常见，最低值在用药后7～14日，多在停药后21日左右恢复正常出血性膀胱炎：系其代谢产物丙烯醛刺激膀胱所致，脱发中毒性肝炎胃肠道反应性腺抑制感染、恶性肿瘤等定期监测肝功能每周监测血常规大量补充液体或同时给予尿路保护剂美司钠；嘱患者多饮水，不憋尿监测尿常规预防感染问婚育史监护内容第二十六页，共61页。ANCA相关性小血管炎肾内科黄海花2013年7月第二十七页，共61页。内容导航血管炎ANCA相关性小血管炎药物引起的ANCA相关性小血管炎相关治疗第二十八页，共61页。血管炎是发生在血管壁的炎症，炎症细胞可以是中性粒细胞、淋巴细胞或者肉芽肿形成。第二十九页，共61页。原发性系统性血管炎的分类ANCA：抗中性粒细胞胞浆抗体；MCLN综合征：黏膜皮肤淋巴结综合征第三十页，共61页。第三十一页，共61页。内容导航血管炎ANCA相关性小血管炎药物引起的ANCA相关性小血管炎相关治疗第三十二页，共61页。什么是ANCA?抗中性粒细胞胞浆抗体

（antineutrophilcytoplasmicantibodies）是以中性粒细胞和单核细胞胞浆成分为靶抗原的自身抗体，主要为IgG型。ANCA如同抗核抗体谱一样，是一类自身抗体的总称，其作用的抗原成分是中性粒细胞中的髓样颗粒蛋白。第三十三页，共61页。ANCA的分类和靶抗原C-ANCAP-ANCA间接免疫荧光法(IIF)中性粒细胞呈胞质弥漫性分布的均匀的颗粒样染色，称之为胞质型ANCA中性粒细胞呈环绕细胞核周围的胞质亮染，称之为核周型ANCA靶抗原抗原特异性酶联免疫吸附法(ELISA)蛋白酶3protinase3，PR3髓过氧化物酶myeloperoxidase，MPO第三十四页，共61页。ANCA检测方法的应用IIF联合ELISA检测，若cANCA合并抗PR3抗体阳性，pANCA合并抗MPO抗体阳性，则二者用于诊断原发性小血管炎的特异性到达99%

ANCA可以作为诊断、指导治疗和监测病情活动、复发的诊断血清学指标。第三十五页，共61页。ANCA相关性小血管炎受累脏器肾脏肺部眼、耳、鼻、喉神经系统关节皮肤消化道等36第三十六页，共61页。肾受累的表现80%～90%韦格氏肉芽肿和显微下多血管炎累及肾脏血尿、蛋白尿急性肾衰竭可缓慢发生，可急骤进展多为非少尿性免疫病理和电镜：微量或阴性光镜肾小球：袢坏死和新月体性肾炎。第三十七页，共61页。38第三十八页，共61页。肺受累的表现50％～90％患者肺部受累咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难胸片：阴影、结节、空洞、弥漫性肺泡毛细血管炎第三十九页，共61页。肺损害图第四十页，共61页。头颈部受累的表现眼：巩膜炎、葡萄膜炎、视网膜炎，球后视神经炎耳：渗出性中耳炎：耳鸣，听力下降，鼓膜穿孔，外耳道溢液（脓）鼻：鼻炎，副鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大咽喉：咽鼓管炎，声门下狭窄，耳痛，呼吸困难，声音嘶哑第四十一页，共61页。其他脏器受累外周神经系统：多发性单神经炎、感觉过敏、迟钝关节肌肉痛皮肤：皮疹，紫癜，溃疡，坏疽，结节，网状青斑消化道：食道炎，溃疡，出血前列腺炎，睾丸炎第四十二页，共61页。以下情况要注意除外ANCA相关性血管炎中老年，较重的全身炎症反应发热、乏力、体重下降多系统受累肺、肾、关节肌肉、皮肤眼、耳、鼻、神经系统肺肾综合征久治不愈的肺部炎症与出血、肾功能下降不平行的贫血第四十三页，共61页。一般实验室检查白细胞增多、血小板增高及与出血不相称的贫血血沉(ESR)升高、C反应蛋(CRP)增高类风湿因子(RF)阳性、γ球蛋白升高蛋白尿、血尿、血尿素氮升高、肌酐升高第四十四页，共61页。内容导航血管炎ANCA相关性小血管炎药物引起的ANCA相关性小血管炎相关治疗第四十五页，共61页。药物ANCA相关性血管炎易感因素细菌感染病毒感染硅气候第四十六页，共61页。致ANCA相关性血管炎的药物丙硫氧嘧啶(PTU)甲巯咪唑卡比马唑肼屈嗪别嘌醇头孢噻肟干扰素a青霉胺苯妥英美满霉素类视黄醇噻嗪可卡因普鲁卡因胺KawasakiYetal.NipponJinzoGakkaiShi.1998,40(8):612-617张格妙等.甲巯咪唑诱发抗中性粒细胞胞质抗体相关性小血管炎伴IgA沉积1例.中国循证儿科杂志.2011,6(1):71-73.第四十七页，共61页。丙硫氧嘧啶（PTU）致ANCA及小血管炎北京大学第一医院的研究发现服用PTU的患者中有22.6%产生ANCA，约1/5ANCA阳性者临床上出现系统性小血管炎的症状；主要表现为：皮疹、皮下出血点、发热、关节痛、肌肉痛、贫血、微量蛋白尿、镜下血尿、MPO-ANCA阳性等。郭晓惠等.抗甲状腺药物引起抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎的临床分析.中华医学杂志，2003,83:932-935.GaoYetal.EndocrRes.2004,30:205-213.韩方群等.丙硫氧嘧啶致抗中性粒细胞胞浆抗体相关小血管炎的临床特点.浙江实用医学，2011,16（4）：257-258.戴冽等.丙硫氧嘧啶引起抗中性粒细胞胞浆抗体相关小血管炎6例临床分析.实用临床免疫学，2005,21:710-713.第四十八页，共61页。丙硫氧嘧啶（PTU）致ANCA及小血管炎主要诱发MPO-ANCA，常为高滴度，无肺和肾受累的患者，停药后症状迅速缓解，ANCA滴度下降；41％～64％服用PTU患者可出现血清ANCA，服药时间越长，ANCA阳性率越高，但和剂量无直接关系，仅少量患者出现血管炎症状；甲巯咪唑治疗仅0％～3.4％出现ANCA；多数患者出现全身多系统受累，肾脏受累多见；其次为肺受累，可以出现咯血。HarperLetal.ClinEndocrinol.2004,60:671-675.第四十九页，共61页。PTU引起ANCA相关小血管炎的诊断标准有长期服用PTU的病史,停药后临床症状缓解,抗体滴度下降;有小血管受损的临床表现，如血尿、贫血、发热、咳嗽、咯血、肺部阴影、皮疹、肌肉关节疼痛等;血清学自身抗体检测：ANCA阳性或滴度升高；组织活检:示小血管有炎症与坏死。其中ANCA阳性是诊断肺小血管炎的金标准之一，具备1、2、3即可确立诊断。王楠等.丙硫氧嘧啶致抗中性粒细胞胞浆抗体相关性肺小血管炎.药物不良反应杂志.2009,11（1）:56-57.叶华等.丙基硫氧嘧啶诱发抗中性粒细胞胞质抗体阳性甲状腺功能亢进患者的临床研究.中华医学杂志，2005,85（47）：3323-3327.第五十页，共61页。PTU所致ANCA相关性小血管炎的机制可能存在遗传易感因素（HLA-DR3与其密切相关）PTU可在中性粒细胞内与MPO结合，改变MPO分子结构，导致某些敏感个体产生抗MPO抗体；药物的毒性代谢产物、ANCA和中性粒细胞的脱落颗粒反应释放的氧自由基和蛋白酶，均可引起小血管炎；甲巯咪唑与PTU的结构相似，杂环内都含有硫代基团，可引起交叉反应；所以甲巯咪唑等抗甲状腺药物、肼屈嗪、普鲁卡因胺、青霉胺等引起小血管炎发病机制可能相同或类似。ZhaoMHetal.ClinExpImmunol.1996,103(3):397-402.KawasakiYetal.NipponJinzoGakkaiShi.1998,40(8):612-617.HarperLetal.NephrolDialTransplant.1998,13:455-458.第五十一页，共61页。PTU诱发的ANCA相关小血管炎治疗首选治疗停用PTU；有肺和肾受累的患者需要激素和免疫抑制剂联合治疗；广谱抗生素的使用，直到明确感染已排除；PTU、卡比马唑和甲巯咪唑的杂环内都有硫代基团，结构相似，有交叉反应，所以PTU引起的ANCA相关小血管炎患者不适宜用上述抗甲状腺药物替换（可I131或手术治疗）。陈春明等.丙基硫氧嘧啶相关性血管炎的诊疗进展.实用心脑肺血管病杂志.2011,19（11）:1826-1827.