片剂回收料储存时间验证风险评估

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片剂回收料储存时间验证的风险评估

一、目的

运用风险管理的工具，全面评估公司新车间的清洁验证，通过质量风险管理方法评估后确定验证中的风险及相应CAPA措施，以确保片剂回收料储存时间证明方法具有有效性，能够保证片剂回收料不会产生污染与交织污染。二、范围

评估包括验证过程中所涉及的人员操作、仪器、设备、关键设施、物料、相关规程和环境控制。据此，范围主要是：1、验证相关人员的的规范操作及培训。

2、验证所涉及到的所有的检验仪器、取样器具等。3、回收料的储存容器、密封状况及转运方式等。4、验证所涉及的相关质量标准及规程。

5、验证过程的的环境的控制（如温湿度、尘粒、微生物等）。三.评估方法

进行风险评估所用的方法遵循因果关系图（鱼骨图）以及FMEA技术（失效模式与影响分析），其中FMEA技术包括以下几点。

?风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。?风险判定：包括评估从前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可探测性上。

?判定标准：根据医药生产的特点和便于确凿的评定等级，本次评估将严重程度、发生的可能性和可探测性进行评定等级的划分。

严重程度的评定等级表（S）

严重程度（S）的评定等级表等级严重程度1储存时间对片剂回收料质量不明显，使用回收料后，对产品质量影响不明显，可以忽略。2储存时间对片剂回收料质量不明显，但使用回收料后，可能导致成品的一般缺陷，对产品质量影响不太明显。3储存时间对片剂回收料质量不明显，使用回收料后，可能使产品质量受到一定影响，导致患者由于成品质量缺陷或药品不良反应以及副作用而感到不满意。4储存时间使片剂回收料质量受到影响，使用回收料后，可能影响药品质量问题而使患者处于一定危害之中。5储存时间使片剂回收料质量受到严重影响，可能影响药品质量问题而使患者健康有较大损害。发生的可能性的评定等级表（P）

发生的可能性的评定等级表（P）等级发生的可能性1发生可能性极低2很少发生3偶尔发生4极易发生5确定会发生可探测性的评定等级表（D）

可探测性的评定等级表（D）等级发生的可能性12345发现的可能性高，通过普通检查即可识别需要进一步检查才能识别需进一步的识别，可发现，如通过专项的检测发现性低，需通过全面检查可发现现阶段无法发现，需通过长期稳定性试验发现RPN是事件发生的可能性、严重程度和可探测性三者乘积，用来衡量可能的工艺缺陷，以便采取可能的预防措施.

RPN=Severity(严重程度)×Possibility(发生的可能性)×Detection(可探测性)

风险优先数量等级判定测量范围1-125RPN:风险优先数量等级判定37低中高可采用原措施，不需制订新的措施采取必要的措施，降低风险制定措施消除或者降低风险至可接受水平

四.通过因果关系图（鱼骨图）找出影响片剂回收料储存时间验证效果的因素1、片剂回收料储存时间验证的要求：目测标准、主药含量、溶出度、微生物污染水平、参与回收料对成品质量的影响状况。

2、片剂回收料的储存后的质量状况以及参与不同储存时间的回收料的成品质量状况

3、取样、检验过程涉及到的取样器具和检验仪器4、片剂回收料所储存的环境5、人员操作及培训

6、现在执行的相关质量标准及检验规程

片剂回收料因素回收料存放容器、取样器具、检验仪器因素片剂回收料质量状况回收料存放容器、取样器具清洁状况样品转运过程保护参与回收料的成品质量状况检验仪器性能片剂回收料储存时间验证效果取样规程培训、考核环境清白度检验规程取样操作检验操作微生物污染半成品、成品质量标准人为因素环境因素标准因素

五.失效模式和效果分析（FMEA）

1、对影响片剂回收料储存时间验证效果的工艺参数FMEA分析评估

影响片剂回收料储存时间验证效果的工艺参数FMEA分析评估表序号风险项目潜在失效影响严重程度（S）潜在失效原因发生的可探可能性测性RPN（P）（D）CAPA实施措施1、验证前确认检验仪器的相关验证状况，确保检验仪器处于验证合格期内；2、检验操作开始前做好相关的准备工作1、验证中使用指定的存放容器、取样器具；2、使用前检查存放容器、取样器具处于清洁有效期内；3、按相关规定存放、使用存放容器、取样器具。1、验证前对员工进行培训；2、实行取样监控。1、验证前对员工进行培训；2、加强样品标识管理；3、严格依照检验SOP进行检验。1、对验证使用的回收料进行检验，确保验证使用的回收料为质1回收料存放容器、取样器具、检验仪器检验仪器性能达不到要求。51、检验仪器的验证不合格；2、检验仪器使用前的相关准备工作5（如清洁、预热、校准等）不到位。1、存放容器、取样器具未定置，标识不明确；2、存放容器、取样器具使用前超过清洁有效期3、存放容器、取样器具存放、使用不当未按取样SOP进行取样操作。1、未按检验SOP进行检验。2、检验样品混淆。1、验证所使用的回收料为质量不合格回收料3751、存放容器、取样器具混用2、存放容器、取样器具被污染53345人员取样操作失败。2人员人员检验操作失败。片剂回收料53230534603回收料质量不合格53460

2、验证过程时间较长，导致人员疏忽，没有使用验证规定的相应批次的回收料量合格的回收料2、在验证开始前，及验证过程中，对验证所使用的回收料的的管理进行规定，并加强验证所用回收料的的监控1、制定合理的样品转运SOP，对样品转运过程中的保护措施进行详细规定2、验证过程中加强对样品转运过程的监控1、对参与回收料的产品根据质量标准进行全检2、对参与不同储存时间的回收料的产品，依照质量标准进行全检，必要时进行稳定性考察，并根据检验状况进行对比分析，以确定储存时间对回收料质量及参与回收料的产品质量的影响。1、加强HVAC系统的维护保养工作，验证前予以确认，确保验证的顺利进行。2、验证前，及验证过程中，加强回收料储存环境的监管。取样标准按相关法律法规制定，加强员工培训。1、验证前对相应的质量标准进回收料样品转运过程保护措施失效51、样品转运保护措施不合理，导致样品质量受到影响2、样品转运过程中没有依照相应的样品转运SOP进行操作3460参与回收料的成品质量不合格5参与回收料后，产品质量受到影响3575环境清白度超标导致验证可能失败。4环境微生物污染导致验证可能失败。取样标准不具有代表性。441、HVAC系统失效导致证失败。32、验证过程时间较长，人员疏忽，模拟SOP中规定的回收料储存环境3失败导致验证失败取样标准未统一。1、检验规程制定不规范，没有根据314484485标准5253025检验规程可操作性不强5

药典或相应的质量标准进行制定2、检验方法没有经过验证行确认，确保其根据最新药典或相应质量标准进行制定2、QC需采用经验证的检验方法进行检验，并保持持续的验证状态。1、验证前确认半成品质量标准经过工艺验证确定2、检查现行半成品及成品质量标准符合最新药典及相关质量标准半成品及成品质量标准51、半成品及成品质量标准没有及时根据最新药典或相关质量标准进行变更2、半成品质量标准没有经过工艺验证确认1525

2、风险措施的实施：序号风险项目潜在失效影响CAPA实施措施1、验证前确认检验仪器的相关验证状况，确保检验仪器处于验证合格期内；2、检验操作开始前做好相关的准备工作1、验证中使用指定的存放容器、取样器具；2、使用前检查存放容器、取样器具处于清洁有效期内；3、按相关规定存放、使用存放容器、取样器具。未按取样SOP进行取样操作。实施部门责任人完成日期检验仪器性能达不到要求。回收料存放容器、取样器具、检验仪器11、存放容器、取样器具混用2、存放容器、取样器具被污染2人员人员取样操作失败。

人员检验操作失败。1、未按检验SOP进行检验。2、检验样品混淆。1、对验证使用的回收料进行检验，确保验证使用的回收料为质量合格的回收料2、在验证开始前，及验证过程中，对验证所使用的回收料的的管理进行规定，并加强验证所用回收料的的监控1、制定合理的样品转运SOP，对样品转运过程中的保护措施进行详细规定2、验证过程中加强对样品转运过程的监控1、对参与回收料的产品根据质量标准进行全检2、对参与不同储存时间的回收料的产品，依照质量标准进行全检，必要时进行稳定性考察，并根据检验状况进行对比分析，以确定储存时间对回收料质量及参与回收料的产品质量的影响。1、加强HVAC系统的维护保养工作，验证前予以确认，确保验证的顺利进行。2、验证前，及验证过程中，加强回回收料质量不合格3片剂回收料回收料样品转运过程保护措施失效参与回收料的成品质量不合格环境清白度超标导致验证可能失败。4环境微生物污染导致验证可能失败。

收料储存环境的监管。取样标准不具有代表性。取样标准按相关法律法规制定，加强员工培训。1、验证前对相应的质量标准进行确认，确保其根据最新药典或相应质量标准进行制定2、QC需采用经验证的检验方法进行检验，并保持持续的验证状态。1、验证前确认半成品质量标准经过工艺验证确定2、检查现行半成品及成品质量标准符合最新药典及相关质量标准检验规程可操作性不强5标准半成品及成品质量标准3、对中/高风险项目的重新评估

改进措施实施后对已经确认的对中/高风险项目的重新评估。见下表：

对影响清洁验证效果的中/高风险项目采取CAPA措施后重新评估表

严重程度（S）发生的可探测可能性性（D）（P）序号风险项目回收料存放容器、取样器具、检验仪器潜在失效影响潜在失效原因CAPA实施措施RPN1检验仪器性能达不到要求。51、验证前确认检验仪器的相关2、检验仪器的验证不合格；验证状况，确保检验仪器处于验2、检验仪器使用前的相关准备工作证合格期内；（如清洁、预热、校准等）不到位。2、检验操作开始前做好相关的准备工作3230

1、存放容器、取样器具混用2、存放容器、取样器具被污染人员取样操作失败。2人员人员检验操作失败。53、存放容器、取样器具未定置，标识不明确；4、存放容器、取样器具使用前超过清洁有效期3、存放容器、取样器具存放、使用不当未按取样SOP进行取样操作。2、未按检验SOP进行检验。2、检验样品混淆。1、验证所使用的回收料为质量不合格回收料2、验证过程时间较长，导致人员疏忽，没有使用验证规定的相应批次的回收料1、验证中使用指定的存放容器、取样器具；2、使用前检查存放容器、取样器具处于清洁有效期内；3、按相关规定存放、使用存放容器、取样器具。未按取样SOP进行取样操作。1、未按检验SOP进行检验。2、检验样品混淆。1、对验证使用的回收料进行检验，确保验证使用的回收料为质量合格的回收料2、在验证开始前，及验证过程中，对验证所使用的回收料的的管理进行规定，并加强验证所用回收料的的监控1、制定合理的样品转运SOP，对样品转运过程中的保护措施进行详细规定2、验证过程中加强对样品转运过程的监控22205522121020回收料质量不合格522203片剂回收料回收料样品转运过程保护措施失效51、样品转运保护措施不合理，导致样品质量受到影响2、样品转运过程中没有依照相应的样品转运SOP进行操作2220参与回收料的成品质量不合格51、对参与回收料的产品根据质量标准进行全检参与回收料后，产品质量受到影响2、对参与不同储存时间的回收料的产品，依照质量标准进行全检，必要时进行稳定性考察，并2330

根据检验状况进行对比分析，以确定储存时间对回收料质量及参与回收料的产品质量的影响。环境清白度超标导致验证可能失败。4环境微生物污染导致验证可能失败。取样标准不具有代表性。41、加强HVAC系统的维护保养工1、HVAC系统失效导致证失败。作，验证前予以确认，确保验证2、验证过程时间较长，人员疏忽，的顺利进行。模拟SOP中规定的回收料储存环境2、验证前，及验证过程中，加失败导致验证失败强回收料储存环境的监管。取样标准未统一。取样标准按相关法律法规制定，加强员工培训。1、验证前对相应的质量标准进行确认，确保其根据最新药典或相应质量标准进行制定2、QC需采用经验证的检验方法进行检验，并保持持续的验证状态。1、验证前确认半成品质量标准经过工艺验证确定2、检查现行半成品及成品质量标准符合最新药典及相关质量标准22