解热镇痛药2课件

解热镇痛药和非甾体

抗炎药AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAntiinflammatoryAgents第一节解热镇痛药

AntipyreticAnalgesics

学习目的与要求掌握阿司匹林、对乙酰氨基酚的化学名、结构、理化性质、体内代谢和合成及用途熟悉阿司匹林衍生物的结构和特点分类化学结构水杨酸类苯胺类吡唑酮类阿司匹林

Aspirin2-乙酰氧基苯甲酸

2-Acetoxybenzoicacid乙酰水杨酸

研发历程公元前十五世纪,咀嚼柳树皮可以减轻疼痛

1838年SalicylicAcid首次从植物提取出来

1860年Kolbe首次合成SalicylicAcid

1875年水杨酸钠作为解热镇痛药在临床上使用

1886年水杨酸苯酯应用于临床

乙酰水杨酸于1853年被合成，1899年才开始药用

理化性质在空气中可逐渐变为淡黄，红棕甚至深棕色。水溶液变化更快。理化性质水溶液加热放冷后，与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色

碳酸钠溶液加热放冷后，与稀硫酸反应，析出白色沉淀，并发出醋酸臭气体内代谢OH衍生物阿斯匹林铝盐AluminiumAcetylsalicylate赖氯匹林Aspirin-Lysine阿斯匹林精氨酸盐Aspirin-Arginine卡巴比林钙CarbasalateCalcium贝诺酯（扑炎痛）Benorilate氟苯柳Flufenisal制备游离SalicylicAcid可采用与铁盐产生紫堇色检查

杂质检查＜0.003%引发过敏研发历程退热冰乙酰苯胺（Acetanilide）对氨基酚的羟基醚化,非那西汀（Phenacetin）1893年Paracetamol作为解热镇痛药上市50年后发现它是Phenacetin和Acetanilide体内代谢产物

高铁血红蛋白和黄疸

肾毒性,胃癌及视网膜毒性

APC片代谢途径OH活性毒性代谢物──乙酰亚胺醌

理化性质水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色

稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性-萘酚反应，呈红色

化学合成学习目的与要求掌握非甾体抗药物的分类及羟布宗、吲哚美辛、甲芬那酸、吡罗西康、双氯芬酸钠、布洛芬和萘普生化学名、结构、理化性质、体内代谢和合成及用途了解塞利西布的化学名、结构和合成及以结构与活性关系熟悉3，5-吡唑烷二酮类药物的代谢物药物活性的变化及构效关系分类化学结构吡唑酮类

吲哚乙酸类

邻氨基苯甲酸类

1,2-苯并噻嗪类芳基丙酸类

苯乙酸类羟布宗吲哚美辛甲芬那酸吡罗西康双氯芬酸钠布洛芬

羟布宗

Oxyphenbutazone4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮

4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione12345体内代谢OHOH理化性质与冰醋酸及盐酸共热后，加入亚硝酸钠试液呈黄色，再加入β-萘酚生成橙色沉淀

甲芬那酸

MefenamicAcid2-[（2，3-二甲基苯基）氨基]苯甲酸2-[（2，3-Dimethylphenyl）amino]benzoicacid衍生物

吲哚美辛

Indometacin2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸

1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-aceticacid12345研发历程5-羟色胺可能为炎症的化学致痛物质

Serotonin的体内生物来源与色氨酸有关同时发现风湿痛患者体内Tryptophan代谢水平较高药理作用不是对抗5-羟色胺，而是抑制Prostaglandins的生物合成镇痛消炎药效约为Phenylbutazone的25倍，解热作用强于Aspirin和Paracetamol，镇痛作用为Aspirin的10倍

临床:风湿性和类风湿性关节炎

毒副作用较严重衍生物抗炎作用强，且毒性较低

理化性质在室温下空气中稳定，但对光敏感水溶液在pH2~8时较稳定。可被强酸或强碱水解，水解产物被氧化成有色物质氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色

与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色

体内代谢OH化学合成

布洛芬

Ibuprofena-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸a-Methyl-4-（2-methylpropyl）benzeneaciticacid异丁苯丙酸

研发历程研究植物生长刺激素时----芳基乙酸具抗炎作用

4-异丁基芬酸（Ibufenac）首先用于临床

乙酸基的a-碳原子上引入甲基得Ibuprofen体内代谢OHOH常用药物药物名称化学结构作用强度药物名称化学结构作用强度布洛芬Ibuprofen1/10吲哚洛芬Indoprofen2氟洛芬Fluprofen5吡洛芬Pirprofen1酮洛芬Ketoprofen1.5萘普生Naproxen1构效关系化学合成

萘普生

Naproxen（+）-6-甲氧基-a-甲基-2-萘乙酸（+）6-Methoxy-a-methyl-2-naphthaleneaceticacid123456Nabumetone的代谢途径

萘普酮药理作用在抑制Prostaglandins生物合成方面，Aspirin的12倍Phenylbutazone的10倍Ibuprofen的3-4倍但比Indometacin低大约300倍

临床上用的为S（+）异构体

化学合成双氯芬酸钠

DiclofenacSodium2-[（2，6-二苯基）氨基]苯乙酸2-[（2，6-Dichlorophenyl）amino]benzeneaceticacid药理作用具有抗炎、镇痛和解热功能

镇痛活性为Indometacin的6倍，Aspirin的40倍解热作用为Indometacin的2倍，Aspirin的350倍作用机制抑制花生四烯酸环氧酶系统，导致Prostaglandins和血小板生成的减少抑制脂氧酶，该酶能导致白三烯的生成，特别对白三烯B4的抑制作用更强抑制花生四烯酸的释放和刺激花生四烯酸的再吸入，结果导致花生四烯酸数量的减少体内代谢OHOHOH化学合成衍生物吡罗昔康

Piroxicam2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物

4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1，2-benzothiazine-3-carboxamide-1，1-ioxide炎痛昔康

1234药理作用能抑制多核白细胞向炎症部位迁移和抑制这些细胞中溶酶体酶的释放也能抑制诱导血小板聚集的蚀原和抑制花生四烯酸环氧酶的活性抗炎活性比Phenylbutazone和萘普生强，与Indometacin相似

镇痛作用比Ibuprofen、萘普生、非诺洛芬、Phenylbutazone强。与Aspirin相似，低于Indometacin体内代谢OH衍生物化学合成理化性质氯仿溶液与三氯化铁反应，显玫瑰红色

习题(一)下列哪个药物仅具有解热镇痛作用,不具有消炎抗风湿作用安乃近阿司匹林对乙酰氨基酚萘普生吡罗昔康习题(二)化学结构为下列的药物与下面哪种药物作用相似苯巴比妥肾上腺素布洛芬D.苯海拉明E.硝苯地平习题(三)2-[（2，6-二苯基）氨基]苯乙