慢性稳定型冠心病他汀管理策略

慢性稳定型冠心病他汀管理策略第1页/共51页人无远虑必有近忧论语·

卫灵公第2页/共51页困扰稳定型冠心病患者的“远虑”与“近忧”远期动粥事件风险稳定型冠心病患者在常规治疗基础上随访4.9年，总死亡率达5.6%，非致死性心梗为6.2%JAmCollCardiol2009;54:1434–7近期缺血胸痛发生

1/3稳定型冠心病患者在常规抗心绞痛治疗基础上仍有持续性心绞痛Heart,LungandCirculaiton2009;18:19–27第3页/共51页门诊长期稳定型心绞痛患者治疗目标：预防心肌梗死和猝死，改善生存减轻症状和缺血发作，改善生活质量远虑近忧中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南(2007)稳定型冠心病UA/ACS/猝死PCI/CABG术后管理指南强调稳定型冠心病的治疗目标是

管理患者的“远虑”与“近忧”第4页/共51页介入治疗未显著降低心血管“硬”终点事件NEnglJMed2007;356:1503-1516COURAGENEnglJMed2009;360:2503-2515BARI-2D第5页/共51页PCI解决了

IVUS检测发现：每个ACS患者平均有2.8个破裂斑块

CTA检测显示：AMI患者的非罪犯血管中平均有5个斑块Circulation2002;106:804-808AmJCardiol2010;105:930–935PCI解决不了PCI立竿见影解决局部血管病变，

但不能替代全面的血管保护第6页/共51页指南：规范的药物治疗是治疗的基础

PCI是缓解慢性稳定性冠心病患者症状的有效方法之一，与药物治疗相比，总体上不能降低死亡及MI发生率。但有证据表明，在有较大范围心肌缺血的患者中PCI仍比药物治疗具有优势。

规范的药物治疗仍是治疗的基础，相当一部分慢性稳定性心绞痛患者通过规范的药物治疗可避免或推迟PCI。第7页/共51页

阿司匹林他汀β受体阻滞剂(某些患者)ACE-I/ARB(某些患者)

硝酸酯类

β受体阻滞剂

CCB消“远虑”（改善预后）消“远虑”，解“近忧”：药物治疗有所不同解“近忧”（缓解症状）Lancet2010;375:763–72.

患者需要更周全的治疗！第8页/共51页不同治疗与危险因素控制对

冠心病死亡率降低的贡献NEnglJMed2007;356:2388危险因素的控制风险下降44%11%10%对AMI或PCI后的2级预防(包括他汀)对AMI和UA的早期干预9%7%4.9%3.7%治疗心衰治疗高血压他汀一级预防慢性心绞痛的患者CABG治疗慢性心绞痛的患者PCI治疗(1.3%)吸烟 11.7%收缩期血压 20.1%TC 24.2%体力活动 5.1%BMI -7.6%糖尿病 -9.8%第9页/共51页15年循证之路奠定了他汀是

冠心病调脂治疗和预防远期动粥事件的基石针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛

–ACS，老年人，糖尿病，高血压

不仅仅与安慰剂对照

–与常规治疗或活性药物对照

早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL证实了他汀在脑卒中二级预防的作用2007CORONA探索CHD/脑卒中以外人群应用他汀2009GISSIHF2008JUPITERAURORAARMYDA-RECAPTURE为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据第10页/共51页*主要终点事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏，致死或非致死性卒中主要终点事件累积发生率％时间(年)阿托伐他汀10mgLDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L)阿托伐他汀80mgLDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L)P<0.001012345600.020.040.080.100.120.14RR22％0.06LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.TNT研究：强化的大剂量阿托伐他汀治疗

进一步降低稳定型CHD患者主要终点事件第11页/共51页所有心血管事件定义为CHD死亡、非致死性MI、复苏成功的心跳骤停、血管重建术、与手术相关的MI、心绞痛、致死或非致死性卒中、TIA、PAD或因慢性心衰住院AmJCardiol.2010;105:283–287TNT-CV事件再发亚组：强化阿托伐他汀治疗使CHD患者远期动粥事件风险持续降低0.40.60.81.01.2阿托伐他汀10mg更好阿托伐他汀80mg更好第一次事件第二次事件第三次事件第四次事件第五次事件19212428290.0180.0030.0004<0.0001<0.0001P值HR(95%CI)RRR(%)第12页/共51页

所有稳定性心绞痛患者接受他汀类药物治疗，LDL-C的目标值＜2.60mmol/L(100mg/dl)(证据水平ⅠA)中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南(2007)指南强调所有CHD患者都应积极他汀治疗EuropeanHeartJournal2006;27:1341-1381所有冠心病患者都应使用他汀治疗高危冠心病患者(心血管死亡风险>2%/年)推荐大剂量他汀治疗第13页/共51页历经辉煌的15年，他汀循证之路的新探索针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛

–ACS，老年人，糖尿病，高血压

不仅仅与安慰剂对照

–与常规治疗或活性药物对照

早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL证实了他汀在脑卒中二级预防的作用2007CORONA探索CHD/脑卒中以外人群应用他汀2009GISSIHF2008JUPITERAURORAARMYDA-RECAPTURE为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据2010他汀有效改善冠心病患者心肌缺血

2010.5月《欧洲心脏杂志》发表新证据DUAAL研究第14页/共51页ECG标志物氧需求增加心肌梗死因心绞痛恶化接受血运重建ST段改变CurrOpinCardiol21:492–502.········冠脉动脉粥样硬化斑块破裂主要心血管终点死亡其他心血管终点因心绞痛住院生活质量心肌缺血氧供减少稳定性心绞痛稳定型冠心病的心肌缺血可逐步发展为

严重的临床事件第15页/共51页DUAAL研究人群为常见的稳定型冠心病人群EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21,2010严谨的RCT设计

-13个国家46个研究中心，随机、双盲、对照研究-311例稳定型心绞痛患者，21-80岁严格的诊断和入选标准

-必须有运动试验阳性结果，以及有记录的冠心病史

-TC≥200mg/dL(≥5.2mmol/L)-所有女性患者必须有冠脉造影结果，因为其他检查假阳性可能性大第16页/共51页入选冠心病患者均已接受常规抗缺血治疗EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21,2010大多患者已接受积极的心血管药物治疗β受体阻滞剂(80.7%)血管舒张剂如长效硝酸酯类(62.4%)阿司匹林(81.7%)患者血压控制良好主要终点治疗26周48小时AECG（动态心电图）监测的短暂性心肌缺血发作次数次要终点基线到18周AECG监测缺血发作次数的改变、基线到18周、26周自行车运动实验参数、炎症标志物、心绞痛记录、血脂水平等参数的改变第17页/共51页EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21,2010DUAAL研究严谨的对照设计第18页/共51页10505.00.00.0缺血性事件次数(中位数,25-75%百分位)******P<0.001，与基线相比基线18周26周DUAAL主要结果(客观依据:AECG监测结果)：

阿托伐他汀组比用药前显著减少缺血性事件次数EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21,2010第19页/共51页5平均缺血事件次数总缺血持续时间缺血事件消失患者比例75%66%＞50%EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21,2010阿托伐他汀在常规抗缺血治疗基础上

辅助减少短暂性心肌缺血发作(AECG监测结果)第20页/共51页加用阿托伐他汀更好地改善患者生活质量平均每周心绞痛发作次数02345614.61.61.2****基线18周26周**P<0.001，与基线相比DUAAL研究随机双盲的患者日记（主观症状）：

阿托伐他汀显著减少患者自述的心绞痛发作次数EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21,2010第21页/共51页DUAAL研究评述DUAAL研究新闻媒体报道阿托伐他汀强效改善稳定型冠心病患者心肌缺血作用证据引起广泛关注第22页/共51页DUAAL研究

对稳定型冠心病患者他汀管理的新启示强化阿托伐他汀治疗“消远虑”(预防远期动粥事件)“解近忧”(辅助改善缺血,提高近期生活质量,有助于更好预防严重事件发生)更多心血管获益第23页/共51页降脂外作用(抗炎/抗氧化/改善内皮)阿托伐他汀改善心肌缺血可能的作用途径1.DUAALEditorialonline2.Pharmacology&Therapeutics127(2010)131–147阿托伐他汀降LDL-C稳定/逆转动脉粥样硬化斑块改善微循环障碍降低动脉粥样硬化事件第24页/共51页他汀早期/快速获益机制：多效性？RayKKetal.JAmCollCardiol.2005;46:1425-1433.降脂以外作用机制(早期/快速作用)血脂相关(长期/较慢作用)内皮功能不全/激活抑制高凝/血小板激活抑制抑制抑制抑制炎症/免疫激活他汀肝脏胆固醇合成斑块破裂/血栓栓塞富含脂质的斑块血栓脂核他汀降血脂不应是他汀早期/快速获益主要机制第25页/共51页他汀多效性机制探索1：对内皮的影响?第26页/共51页内皮合成NO：重要的内生舒血管代谢产物硝酸盐生物转化NOAch剪切应力缓激肽NONOL-精氨酸NO合酶瓜氨酸内皮平滑肌细胞鸟苷酸环化酶GTPcGMP舒张GiannaGiannotti,UlfLandmesserHerz2007;32:568–72第27页/共51页高剂量阿托伐他汀促进内皮细胞生长Circulation2006;114;I402-I408正常饮食高胆固醇饮食高胆固醇+阿托伐他汀正常饮食高胆固醇饮食高胆固醇+阿托伐他汀内皮细胞计数/高倍视野*P=0.05vs.正常饮食*#P=0.09vs.正常饮食第28页/共51页ARMYDA-EPCs：

探索他汀获益是否与内皮损伤修复有关PosterinESC2009[P3175]安慰剂组n=31ARMYDA-RECAPTURE试验亚组分析稳定性心绞痛及NSTEACS患者n=64；择期PCI；以往服他汀阿托伐他汀组n=33术前12小时80mg/天术前2小时40mg/天PCI术后30天接受阿托伐他汀40mg/天PCI术前即时、术后8小时及24小时分别测定EPC水平主要终点：PCI围术期心肌梗死次要终点：术后24小时CK-MB及cTnl超过正常值上限第29页/共51页PosterinESC2009[P3175]EPCs计数（%）P=NSP=0.004P=0.005P=0.002用药后术前就出现统计学差异ARMYDA-EPCs：

大剂量阿托伐他汀显著增加外周血EPCs第30页/共51页他汀多效性机制1：促进内皮祖细胞（EPCs）分化增加循环EPCs修复受损内皮改善内皮功能第31页/共51页他汀多效性机制探索2：对炎症的影响?第32页/共51页00.500.751.000.25-1.00-0.50-0.25-0.75hsCRP自基线的变化（mg/L）-0.6-0.8******P<0.001,与基线相比18周26周DUAAL研究：阿托伐他汀显著降低CRP水平EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21,2010第33页/共51页斑块体积改变(mm3)Nissen,GanzNEJM2005;352:29-38进展逆转LDLCRPLDLCRPLDLCRPLDLCRP+8mm3+2mm3-1mm3-2mm3中位数LDL降低37.1%(LDL=94mg/dl)中位数CRP降低21.4%(CRP2.3mg/L)-4-20246810REVERSAL：

阿托伐他汀降CRP是稳定/逆转斑块原因第34页/共51页-37-50-10-20-30-40-50-15CRP平均变化(%)†阿托伐他汀†辛伐他汀†阿托伐他汀的抗炎作用最强

WalterMFetal.JAmCollCardiol.2004;43(supplA):529A.Abstract882-4.洛伐他汀普伐他汀-17阿托伐他汀降CRP最强是更早获益的原因第35页/共51页阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgUSPIO增强型MRI信号强度差值（△SI）USPIO(ultrasmallsuperparamagneticironoxide)增强型MRI信号强度越高，代表巨噬细胞活性越低巨噬细胞活性低高大剂量阿托伐他汀的抗炎症作用更强P=0.3039P<0.000180mg阿托伐他汀显著抑制巨噬细胞活性10mg阿托伐他汀未能抑制巨噬细胞活性JAmCollCardiol2009;53:000–00抗炎症作用具有剂量依赖性第36页/共51页他汀多效性机制2：降低血管炎症反应细胞间粘附分子1E-选择素CRP巨噬细胞活性第37页/共51页他汀多效性机制探索3：对高凝状态的影响?第38页/共51页阿托伐他汀具有一定的抗凝作用高胆固醇血症患者N=30随机给予饮食控制或阿托伐他汀(10mg/d，治疗3天)0123PlaceboAtorvastatinBeroreAfterP<0.0101020304050PlaceboAtorvastatinBeforeAfter43+1545+1246+1532+6血小板CD40L表达

(AU)2+12+12+11.4+0.4P<0.05凝血酶原片段

F1+2(nM)安慰剂阿托伐他汀安慰剂阿托伐他汀治疗前治疗后治疗前治疗后SanguigniV,etal.Circulation2005第39页/共51页大剂量阿托伐他汀的抗血小板作用更强大剂量阿托伐他汀组血小板选择素表达显著降低JAmCollCardiol2007;49:1035–42阿托伐他汀40mg阿托伐他汀10mg+依折麦布阿托伐他汀40mg阿托伐他汀10mg+依折麦布第40页/共51页他汀多效性机制3：抗血小板聚集抗凝血第41页/共51页他汀多效性抗炎抗凝抗血小板改善内皮功能ARMYDA-EPCs：EPC（服药後术前，术后8小时、12小时）↑↑凝血酶原片段

F1+2(nM)↓↓血小板选择素↓↓ARMYDA-CAMs：ICAM-1↓↓E-Selection↓↓1JAmCollCardiol2006;48:1560–6;2PosterinESC2009[P3175]

3AmJCardiol2009;104:1618-1623;4AmJCardiol20055MolCellBiochem2003;246:45-50；6LabInvest2000;80:1095-1100；7CircRes.2003;93:e98–103;8Circulation1998;97:1129-1135;2.

（24小时以内）（3小时以内）（3-24小时）（3-24小时）他汀获益机制：迅速出现的多效性第42页/共51页他汀多种多效性作用的获益，是改善内皮功能和降低炎症反应的共同结果。VascularHealthandRiskManagement2007:3(5);567-577综上所述：

他汀改善心肌缺血：抗炎症和改善内皮功能同时参与第43页/共51页2010.7月《欧洲心脏杂志》再发评论：

进一步探讨阿托伐他汀改善心肌缺血的机制动脉粥样硬化的发生发展与血管炎症、内皮功能障碍、氧化应激有密切关系，斑块的增大或破裂导致血管堵塞从而发生缺血事件。该研究结果表明，阿托伐他汀的获益可能不仅与改善冠脉狭窄有关，还与改善微循