《抗病毒治疗进展》

艾滋病抗病毒治疗进展熊玉红江西省胸科医院何时开始治疗？如何开始治疗？国际各大指南推荐的一线方案对于初治成人患者的推荐方案

2015DHHS指南DHHS.GuidelinesfortheUseofAntiretroviralAgentsinHIV-1-InfectedAdultsandAdolescents.April2015.Availableat:

/guidelinesDHHS.HHSPanelonAntiretroviralGuidelinesforAdultsandAdolescentsIncludesaFixed-DoseCombinationofEVG/COBI/FTC/TAFAmongtheRecommendedRegimensforAntiretroviralTreatment–NaïveIndividualswithHIV-1Infection.November18,2015.Availableat:/news/1621/evg-c-ftc-taf-statement-from-adult-arv-guideline-panel*表中列出的所有ARV方案都评级为AI，表明强烈推荐且有来自随机对照试验的数据†针对估计肌酐清除率≥30mL/min的患者**仅针对治疗前CrCl≥70mL/min的患者‡仅针对HLA-B*5701阴性的患者γ3TC可以代替FTC，反之亦然编辑pptNRTI的前体药物，可转变为具有活性的替诺福韦比TDF更具活性，降低1.5logvs1.0logVL细胞内浓度高于血浆内浓度对肾脏和骨骼更耐受可能为共制剂剂量:10mg/天

TAF将逐渐取代TDFTenofovirAlafenamideFumarate(TAF)

一种老药的新局势DHHS.GuidelinesfortheUseofAntiretroviralAgentsinHIV-1-InfectedAdultsandAdolescents.April2015.Availableat:/contentfiles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf[accessedMay2015]推荐的成人一线抗逆转录病毒治疗(ART)方案(AI评级#)美国卫生和公众服务部（DHHS）指南DHHS.GuidelinesfortheUseofAntiretroviralAgentsinHIV-1-InfectedAdultsandAdolescents.April2015.Availableat:/contentfiles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf[accessedMay2015]备选的成人一线ART方案

评级建议：A=强;B=中度;C=可选

评级证据：I=随机对照试验数據;

II=精心设计的非随机试验或观察性队列研究数據及长期的临床结果;

III=專家觀點DHHS2015GuidelinesDHHS.GuidelinesfortheUseofAntiretroviralAgentsinHIV-1-InfectedAdultsandAdolescents.April2015.Availableat:/contentfiles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf[accessedMay2015]基于特定临床情况ART作为初始治疗的注意事项(一)DHHS2015InitialARVRegimenRecommendationsDHHS.GuidelinesfortheUseofAntiretroviralAgentsinHIV-1-InfectedAdultsandAdolescents.April2015.Availableat:/contentfiles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf[accessedMay2015]基于特定临床情况ART作为初始治疗的注意事项(二)DHHS2015InitialARVRegimenRecommendationsDHHS.GuidelinesfortheUseofAntiretroviralAgentsinHIV-1-InfectedAdultsandAdolescents.April2015.Availableat:/contentfiles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf[accessedMay2015]基于特定临床情况ART作为初始治疗的注意事项(三)DHHS2015InitialARVRegimenRecommendations根据肌酐清除率调整ARV药物剂量EACSGuidelines8.0

9%发展为CKD，43%服用TDF后出现快速eGFR下降中止服用TDF后,大多数(89%)患者的eGFR恢复到基线水平或在1.3年内达到基线值的5%11%eGFR未完全恢复的患者中*少数患者，2%的总人群的eGFR<60mL/min/1.73m2

多数患者eGFR>60mL/min/1.73m2

，其中35%的eGFR:≥90，26%的为75-90，23%的为60-75JoseS,etal.CROI2013;Atlanta,GA.#813“eGFR下降一般可通过中止TDF逆转。

老龄患者以及服用TDFeGFR不断下降的患者需要进一步监测肾功能，如果eGFR下降至60-75mL/min/1.73m2以下，应重新考虑持续暴露于TDF这一方案”未完全恢复的相关因素:TDF启动时eGFR偏高,TDF中止时eGFR偏低

，TDF暴露时间偏长，eGFR快速下降(>3mL/min/年),年龄偏大持续性观测性人群评估暴露TDF6个月后中止并随访(N=742)*Post-TDFeGFRnotwithin5%ofbaselinevalueTDF使用后eGFRUKCHIC

停止使用TDF后，肾功能下降可逆转基线基线的5%未完全恢复eGFR>60未完全恢复eGFR<60TDF前eGFR下降，但已恢复抗逆转录病毒暴露及骨质疏松骨折风险：HAART时期BedimoR,etal.6thIAS2011;OralMOAB0101.多变量模式1：控制CKD、年龄、种族、抽烟、糖尿病及体重指数；多变量模式2：控制模式1变量+对其他ARV的伴随暴露计算骨质减少的FRAX得分以确定是否需要药物治疗:若髋部风险Fx>3%或Fx总风险>20%，则Tx国家：美国（白种人）姓名/ID：问卷：年龄（40-90岁）或出生日期年龄：出生日期：性别体重（kg）身高（cm）之前是否有过骨折父母是否有髋部骨折目前是否吸烟是否使用糖皮质激素是否有风湿性关节炎是否有继发性骨质疏松每天酒精摄入是否多于3个单位股骨颈BMD清空计算T得分骨折的十年可能性（%）主要部位骨质疏松髋部骨折关于风险因子现有免费药品挑战-不良反应1vanLethF,etal.AIDS2005;19:463–71;2FramptonJE,etal.Drugs2006;66:1501–12

3SanneI,etal.JInfectDis2005;191:825–9;

4HaubrichR,etal.CROI2007.Abstract137

5USDHHSguidelines,2009.Availableat:6DelaugerreC,etal.JMedVirol2001;65:445–8

7AntinoriA,etal.AIDSResHumRetroviruses2002;18:835–88"ProductInformation.Viread(tenofovir)."GileadSciences,FosterCity,CA9"ProductInformation.Kaletra(lopinavir-ritonavir)"AbbottPharmaceutical,AbbottPark,IL.高临床应用发生率：中低>10%>5%<3%编辑pptDHHS.GuidelinesfortheUseofAntiretroviralAgentsinHIV-1-InfectedAdultsandAdolescents.April2015.Availableat:/contentfiles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf[accessedMay2015]基于特定临床情况ART作为初始治疗的注意事项(四)DHHS2015InitialARVRegimenRecommendationsEACSGuidelinesversion7.1.Nov2014.Availableat:/guidelines/update-71.html[accessedMay2015]EACS:推荐的初治成年人ART方案aEFVnotrecommendedtobeinitiatedinpregnantwomenorwomenwithnoreliableandconsistentcontraception;continuationispossibleifEFVisalreadystartedbeforepregnancy;notactiveagainstHIV-2andHIV-1groupOstrainsbRPVuseonlyifCD4count>200cells/μLandHIV-VL<100,000copies/mL.;PPIcontraindicated,H2antagoniststobetaken12hbeforeor4hafterRPV.c3TC/ABCcontra-indicatedifHLAB*5701positive.EvenifHLAB*5701negative,counselingonHSRriskstillmandatory.ABCshouldbeusedwithcautioninpersonswithahighCVDriskand/orpersonswithaVL>than100,000copies/mL.d

CoadministrationwithPPIiscontraindicatedfortreatment-experiencedpersons.Ifcoadministrationisjudgedunavoidable,closeclinicalmonitoringisrecommendedanddosesofPPIcomparabletoomeprazole20mgshouldnotbeexceededandmustbetakenapproximately12hourspriortotheATV+RTV.e

ShouldnotbeinitiatedinpersonswitheGFR<70mL/min.ItisrecommendedthatEVG/COBI/TDF/FTCnotbeinitiatedinpersonswitheGFR<90mL/minunlessthisisthepreferredtreatment.EACSGuidelinesversion7.1.Nov2014.Availableat:/guidelines/update-71.html[accessedMay2015]EACS:备选的初治成年人ART方案aNVP:UsewithextremecautioninwomenwithCD4counts>250cells/uLandmenwithCD4counts>400cells/uLandonlyifbenefitsoutweightherisk;notactiveagainstHIV-2andHIV-1groupOstrains;bACTG5142studyshowedlowervirologicalefficacyofLPV/rvs.EFV.NoPImutationsemergedwithLPV/rplus2NRTIfailures.PImutationswereseenwithLPV/r+EFVfailures.LPVtobeusedincaseswhereoralabsorptionistheonlyalternative,especiallyinintensivecare;cNotlicensedinEuropefornaivepersons.ConsolidatedguidelinesontheuseofantiretroviraldrugsfortreatingandpreventingHIVinfection.WorldHealthOrganization(WHO),30thJune,2013.Availableat:/iris/bitstream/10665/85321/1/9789241505727_eng.pdf/AccessedOctober2014.XTC=3TC或FTC全球停用d4TWHO:一线治疗药物“建议使用简化的，毒性较小，更便捷的方案作为固定剂量组合为一线ARTATV(阿扎那韦)200/RTV(利托那韦)100mgvs.ATV300mg/RTV100mgENCORE1Study.LancetInfectDis2015;15:793–802/老药物为减小毒副作用而降低剂量的研究ENCORE1研究(EFV依非伟伦)400mgvs.EFV600mg)目前研究结果及剂量优势：EFV400mg非劣效于EFV600mg；但EFV400mg组患者的报道不良反应事件显著低于EFV600mg组（p=0.03）Source:UNAIDS,gapreportART时代EraofARTART时代之前ErabeforeART抗HIV治疗方法：不断在进步编辑pptAbacavir+3TC(Epizcom)OnceDaily1996-20012001Tenofovir+Emtriva(Truvda)200620112PillsonePill编辑pptHIV/AIDS抗病毒治疗的历史与现状

19962012Stribild编辑ppt抗病毒每日1次合剂方案

商品名药物组合上市时间

编辑pptGS934研究:

TDF+FTC+EFV,3种服药方式的依从性分析DeJesusE,etal.ICAAC2009.Poster#H-1572240周依从性数据分析表明：药片负担更小的用药方案，患者依从性显著更好*依从率通过最大全方案服药天数之和/应服药天数之和得到编辑pptLifeLink数据库中的患者依从性*每日一片的方案相比2片和3片的方案有更大概率达到95%依从性SaxP,etal.PLoSONE2012;7(2):e31591患者比例,%每日服用ART药物的药片数量依从性≥95%的比例回顾性分析LifeLink数据库中HIV感染者的依从性(N=7,073)

*通过数药片的方式计算依从性28编辑pptCohenC,etal.HIV-112012;Glasgow,UK.P1Medicaid

数据库

抗病毒药物的部分依从回顾性分析美国Medicaid医保数据库(n=6,938)接受2种NRTIs药物加一种NNRTI或PI或INSTI的抗病毒治疗(2009–2011)%治疗时间的比例合剂方案(n=1,878)2NRTI+NNRTI(n=775)2NRTI+PI+r(n=3,556)2NRTI+RAL(n=729)P<0.0001P<0.0001P<0.0001完全不依从的比例在各方案中比较接近，但部分依从在合剂方案中不存在。

服用合剂方案的患者相比其他方案拥有更高的完全依从率部分依从（部分服药）完全不依从（未服药）26%23%14%21%*依从率根据领药记录数据计算编辑ppt部分依从加完全不依从相比完全不依从显著增加住院风险(43-54%)住院率%患者

Medicaid

数据库依从性与住院率的关联CohenC,etal.HIV-112012;Glasgow,UK.P1.KeithDavis.Personalcommunication.April29,2012.合剂方案(n=1,878)2NRTI+NNRTI(n=773)2NRTI+PI+RTV

(n=3,567)2NRTI+RAL(n=729)OR:1.51P<0.0001OR:1.50P<0.0001OR:1.59P<0.0001N/A完全不依从+部分依从*完全不依从**指不依从天数大于5%编辑ppt长效抗病毒药物31编辑ppt

利匹韦林LANNRTI纳米混悬液每月肌注一次GSK744LAP整合酶抑制剂的纳米混悬液每月或每3个月肌内/皮下注射

试验剂量200-1200mgGSK744oral研究

10,20,30,60mg+TDF/FTC

疗效>90%

剂量之间无区别Margolisetal.CROI2014;Boston,MA.Abstract91LB.长效药物：治疗和预防的重要时机编辑pptLATTE-2目的：为HIV成人群体提供一种一年只需注射6次或12次的治疗选择，帮助维持其病毒学抑制。D.Margolis报道了长效药cabotegravir（GSK744-LA）和利匹韦林混合注射剂LATTEII期试验进展。该注射剂安全性和耐受性良好，95%的8周注射一次受试者病毒载量在32周小于95%。该试验将评估96周结果，并进入III期。4/8/2023编辑pptLATTE-2rilpivirine（RPV，利匹韦林，一种长效非核苷逆转录酶抑制剂）cabotegravir（CAB，一种长效HIV-1整合酶链转移抑制剂）LATTE-2：CAB+RPV组成的一种2药长效肌注（IM）治疗方案4/8/2023编辑pptLATTE-2

LATTE-2（31LB）是一项多中心、平行组、开放标签IIb期研究招募的患者均为抗逆转录病毒疗法（ART）初治HIV成人感染者患者接受每日一次口服CAB30mg+ABC/3TC方案治疗。在为期20周的诱导期（IP）实现血浆HIV-1RNA＜50拷贝/毫升的患者在维持期（MP）以2:2:1随机分配至IMCABLA+RPVLA（每4周肌注一次）、IMCABLA+RPVLA（每8周肌注一次）、继续口服CAB30mg+ABC/3TC（PO）治疗主要终点是评估在维持期32周的抗病毒疗效（定义为病毒学失败）和安全性4/8/2023编辑ppt4/8/2023编辑ppt治疗作为预防编辑ppt38抗病毒治疗覆盖率在30-40%地区与小于10%的地区比较，HIV新感染减少38%

在其他因素相同情况下，抗病毒治疗覆盖率增加，艾滋病新发感染显著下降。在抗病毒治疗覆盖率达到30-40%地区，与小于10%的地区比较，HIV新感染减少38%。编辑ppt通过早期抗病毒治疗来预防HIV传播编辑ppt在ART后稳定抑制病毒后，未发现伴侣间HIV传播HPTN052:早期和延期ART

伴侣感染情况8例阳性配偶开始ART后被诊断4例可能在发生在ART启动前或ART后不久，4例感染发生在阳性配偶治疗失败之后研究组和对照组中与阳性配偶无关的HIV感染率两组相同CohenMS,etal.IAS2015.AbstractMOAC0101LB.40编辑pptPrEPpre-exposureprophylaxis

暴露前预防41编辑pptPrEP继续获得广泛支持2015年8月:加州公共卫生部艾滋病办公室发布了“亲爱的同事”信件，支持对HIV暴露高危个体使用PrEP作为关键的一线干预措施2014年5月:DHHS发布了首个联邦PrEP指南，现在推荐有显著风险的个体接受TVD进行PrEP2014年7月:WHO发布指南，列出了国家减少新发HIV感染的步骤措施…并强烈推荐MSM考虑进行PrEP且使用安全套IAS-USA发布了关于临床治疗情况中HIV预防的指南，强调了联合行为和生物医学方法以预防HIV的需求2014年12月:旧金山宣布了“向零艾滋迈进”计划，提倡扩大PrEP使用华盛顿宣布了“阻止华盛顿艾滋病”项目，其中一项是扩大PrEP使用权限2015年7月:发布了更新全国艾滋病战略——PrEP被描述为一个非常需要的HIV/艾滋病预防工具2012年7月16日:FDA批准TRUVADA用于PrEP2015年3月:CDC公告:“最有效HIV预防策略（包括PrEP）的扩大使用”2015年9月:WHO指南强烈推荐：对于根据个体评估（而非风险组）有HIV感染显著风险（患病率>3%）的人群，应该提供口服PrEP（包含TDF）2015年5-6月:纽约州宣布了一个综合规划，旨在结束艾滋病流行，包括促进PrEP使用范围42编辑ppt43药物外用抗体TAF/FTC马拉韦罗(maraviroc)注射型长效利匹韦林+CAB肛门TDF凝胶阴道药环：TMC120，替诺福韦，达芦那韦阴道药膜：TMC120.单克隆抗体：VRC01PrEP编辑ppt抗艾滋阴道环

降低30%的病毒感染率ASPIRE和Ring研究

片状的或凝胶型的替诺福韦在非洲女性中并未见到效果，相反一种预防性药片特鲁瓦达在同性恋男性中效果很好。

编辑ppt性暴露前预防研究针对男男同性恋人群性暴露前进行预防性用药的研究编辑ppt性暴露前预防研究HIV传播降低44%如果在入组前6月报告URAI，则HIV传播降低58%累积感染机率随机后时间(周)编辑pptHPTN067/ADAPT:曼谷队列

对PrEP策略依从性需用药量和服用药量每日(85%)