药理2九3541人工合成抗菌素

二、人工合成抗菌素Artificialsyntheticantibacterialdrugs

药学院药理学教研室黄永平喹诺酮类磺胺类其他（一）、喹诺酮类Quinolones人工合成的含4－喹诺酮母核结构，对细菌DNA回旋酶（gyrase）具有选择性抑制作用的抗菌素萘啶酸（nalidixicacid）

1962年用于临床的第一个喹诺酮类药吡哌酸（pipemidicacid）

1974年上市，仅用于尿路、肠道感染1979年合成诺氟沙星（norlioxacin）后又合成一系列含氟的新药，通称为氟喹诺酮类药。抗菌机制1、抑制DNA回旋酶的作用，阻碍DNA合成而导致细菌死亡2、抑制拓补异构酶Ⅳ(topoisomease)，干扰DNA复制

喹诺酮类药物作用机制示意图共同特点

1、抗菌作用

（1）抗菌谱广：G+、G-细菌包括绿浓杆菌、耐药金葡菌、厌氧菌、衣原体、支原体、分枝杆菌（环丙、司帕等）

（2）作用机制独特与其他抗菌药无明显交叉耐药性

（3）PAE较长

2、给药途径广（口服、注射均可）

3、生物利用度较高；通透性较好、分布广，可进入骨、关节、前列腺、脑；多数经尿排泄、尿药浓度高

4、不良反应较小临床应用

敏感菌感染

1、泌尿生殖道感染：单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等—显效

2、肠道感染：细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒

3、呼吸道感染：(肺炎球菌/支原体)肺部及支气管感染

4、TB：氧氟、环丙、左氧氟、司氟（二线药）

5、绿脓：氧氟、左氧氟、环丙

6、其他：骨髓炎、关节感染、五官科感染、伤口感染、化脓性脑膜炎等

（氧氟、环丙、培氟）不良反应1、胃肠道反应

较常见，厌食、恶心、呕吐、 腹内不适（发生率3~5%）2、中枢神经系统

兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作（0.5%），可逆。可能是药物阻断了GABA的A受体所致3、过敏反应

药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄积者，如洛美沙星、司帕沙星）4、其他

可能引起骨关节病（动物实验），可致儿童关节痛，未成年者慎用。孕妇、乳母避免用耐药性：喹诺酮药间交叉耐药，有增长趋势

机理：

回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力

细胞膜通透性

（孔蛋白改变或缺失）菌体内药浓

主动排出机制常用喹诺酮类药及其化学结构见p346:表35-1（二）磺胺类(sulfonamides)是上世纪三十年代人工合成的第一类有效防治细菌感染的药物。现大部被喹诺酮类以及其他抗菌素取代，但磺胺药对某些感染性疾病（如流脑、鼠疫）等具有疗效好、使用方便、性质稳定、价格低廉等优点，故在抗感染药物中仍有一定地位。磺胺药和磺胺增效剂甲氧苄啶合用，疗效明显增强，抗菌范围扩大。

对氨苯甲酸对氨基苯磺酰胺磺胺甲噁唑磺胺嘧啶磺胺类药的基本化学结构嘌呤、嘧啶二氢喋啶L谷氨酸++二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸一碳转移酶合成蛋白质二氢叶酸合成酶叶酸还原酶外源性叶酸（人及动物）磺胺类砜类（-）PABA前体TMP乙胺嘧啶（-）磺胺类药作用原理示意对氨苯甲酸1、用于全身感染的磺胺（易吸收）

短效（t1/210h）：磺胺异噁唑（SIZ）

磺胺二甲嘧啶（SM2）

中效（t1/2:10-24h):磺胺嘧啶（SD）

磺胺甲噁唑（SMZ）

长效（t1/2>100h）：磺胺多辛（SDM）2、用于肠道感染的磺胺（难吸收）

柳氮磺吡啶（SASP）

3、外用磺胺

磺胺米隆（SML）磺胺醋酰（SA）

磺胺嘧啶银（SD-Ag）分类抗菌谱—较广（多数G+、G-菌）敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌 淋球菌、鼠疫杆菌（链霉素首选）次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎、 布鲁、流感、伤寒（SMZ）、 绿脓（SML、SD-Ag） 沙眼衣原体 疟原虫（SDM）无效：立克次体、螺旋体、支原体临床应用1、流脑首选SD、次选氯霉素、头孢菌素2、呼吸道感染选用中效如SD，SMZ+TMP3、尿路感染

SIZ，SMZ+TMP4、肠道感染溃疡性结肠炎—SASP 5、外用（1）创面感染（化脓、绿脓）、烧伤

SML，SD-Ag（后者强、刺激性小、兼有收敛作用） （2）眼部感染SA6、疟疾预防

SDM（防疟片2号：SDM+乙胺嘧啶）肠炎、菌痢、伤寒－SMZ+TMP

1、肾损害：在酸性尿中易形成结晶，致结晶尿、血尿、管型尿，以SD多见

2、过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等不良反应3、造血系统：粒细胞，血小板，再障，缺G-6-PD可致溶血性贫血4、消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻药疹耐药性1、基因突变或质粒介导，自身合成PABA2、改变代谢途径、直接利用外源性叶酸3、产生与磺胺亲和力低的氢蝶酸合成酶4、降低膜的通透性（三）其他合成抗菌素1、甲氧苄啶（trimethoprin：TMP）抗菌谱与磺胺类相似，单用易产生耐药性抗菌机制是抑制二氢叶酸还原酶，阻止细菌核酸合成与磺胺药合用可双重阻断叶酸代谢，增强磺胺药的抗菌活性达数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用，又称磺胺增效剂（抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒性大）⑴呋喃坦啶（furadantin）尿药浓度高，用于尿路感染⑵呋喃唑酮（furazolidone，痢特灵）难吸收（仅5%），肠炎、菌痢

⑶呋喃西林（furacillin）内服毒性大，仅外用。烧伤湿敷创面，中耳炎、鼻炎2、硝基呋喃类⑷甲硝唑（metronidazole）又名灭滴灵厌氧菌感染（口、腹腔、骨、关节）；幽门螺旋杆菌感染；阴道滴虫病；肠道阿米巴病等三、氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosideantibiotics）氨基糖苷类抗生素的基本结构是由苷元和氨基糖分子通过糖苷键（氧桥）连接而成

氨基糖

+氨基环醇（苷元）

氨基糖苷天然氨基糖苷类分类阿米卡星、奈替米星异帕卡星、阿贝卡星半合成氨基糖苷类来自链霉菌属来自小单胞菌属庆大霉素、西索米星小诺米星、福提米星根据来源：链霉素、卡那霉素新霉素、妥布霉素大观霉素（一）氨基糖苷类抗生素的共性

（1）化学结构相似

（2）体内过程相似（3）抗菌谱相似

（4）抗菌机理相似

（5）耐药性相似

（6）不良反应相似（1）化学结构相似（p382、图38-1）

氨基糖

+氨基环醇（苷元）

氨基糖苷（2）体内过程相似

1.

吸收：有机强碱，口服难吸收，仅用于肠道感染

2.

分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液；

在耳淋巴液和肾皮质中浓度高；

3.

消除：不被代谢，原形肾小球滤过排泄。（3）抗菌谱相似

1、

G-菌

对G-杆菌有强大的杀灭作用；

对G-球菌效差

耐药金葡菌：有效

链球菌：无效

3、结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星

4、肠球菌、厌氧菌：无效2、

G+球菌（4）抗菌机理相似抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止）——静止期杀菌药1.起始阶段：与30S亚基结合，抑制70S始动复合物形成，干扰合成2.延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合,mRNA错译，

无意多肽

；阻止移位，过早终止翻译

3.终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻止

70S亚基的解离，阻止蛋白释放（p383，图38-2）破坏细胞膜完整性，通透性增加（5）细菌的耐药机制相似2.细胞膜通透性下降3.修饰靶蛋白（P10蛋白）4.缺乏主动转运功能

1.产生钝化酶

如磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶如绿脓杆菌对链霉素的耐药如结核杆菌对链霉素的耐药如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药

耳毒性：损害第8对脑神经

前庭神经损害：眩晕、头昏、恶心、呕吐；

耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低、甚至永久性耳聋

（6）主要不良反应相似2.肾毒性：

蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等；

3.肌毒性：氨基苷类可阻滞运动神经-肌肉接头，肌肉麻痹

可能是氨基苷类与Ca2+结合，或在突触前膜与Ca2+竞争钙结合部位，阻止Ca2+参与乙酰胆碱的释放所致

4、变态反应：皮疹、药热、过敏性休克等（二）主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用链霉素（Streptomycin）

第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个抗结核药。1.抗菌谱：G-杆菌、对结核杆菌作用强，2.耐药性：细菌对链霉素易产生耐药性3.临床应用：（1）兔热病、鼠疫——首选

（2）结核病：+其他抗结核药

（3）细菌性心内膜炎：+青霉素

（4）布鲁菌病：+四环素4.不良反应：耳毒性最常见，其次为肌毒性

过敏性休克，亦有肾毒性，已少用。庆大霉素（Gentamycin）

临床最常用的氨基糖苷类抗生素1、对G-杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效，

结核杆菌疗效差或无效；

2、临床用于（1）一般G-杆菌感染——首选

（2）绿脓杆菌感染：+羧苄

（3）泌尿系手术前后预防感染，

口服用于肠道感染及术前准备

（4）局部用于皮肤、粘膜及五官的感染

3、耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见

阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素）

1.

抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌均有效；

2.对钝化酶稳定，不易产生耐药性3.用于对常用氨基糖苷类耐药菌株

的感染——首选小结1、一般G-杆菌感染首选：庆大霉素2、一般氨基糖苷类耐药株感染首选：阿米卡星

3、抗菌谱最广的氨基糖苷类：阿米卡星4、毒性最小的氨基糖苷类：奈替米星5、毒性最大的氨基糖苷类：新霉素6、对淋球菌敏感的氨基糖苷类：大观霉素四、四环素类及氯霉素类抗生素TetracyclinesandChloramphenicols大多数G+、G-菌四体（立克次体、衣原体、支原体、螺旋体)某些原虫（阿米巴）抗菌谱广

四环素类基本结构：1.氢化骈四苯（四个环）2.不同品种为环上5、6、7位上取代基团不同分类四环素（tetracycline）土霉素（terramycin）金霉素（aureomycin）地美环素（demeclocycline，去甲金霉素）天然多西环素（doxycycline，强力霉素）米诺环素（minocycline，二甲胺四环素）美他环素（metacycline，甲烯土霉素）半合成抗菌谱（广谱）G+

菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、破伤风、产气杆菌

G-

菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流感杆、布氏杆四体：支、衣、立克次体、螺旋体原虫：阿米巴2.抗菌活性：

米诺环素>多西环素>地美、美他>四>土3.抗菌机制（快效抑菌药）

抑制蛋白质合成：30s亚基抑制药，抑制始动复合物形成，阻止aa-tRNA进入A位。

细胞膜通透性增加4.耐药性

耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌天然四环素有完全交叉耐药性天然与半合成四环素有部分交叉（如四环素耐药株对米诺、美他仍敏感）药动学吸收：天然四环素类吸收好，但不完全。每次>0.5g，并不增加吸收，餐后服血浓度降低50%。金属离子Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+等在肠道与其络合，减少其吸收。分布：均匀，能沉积于骨、牙本质和未长出的牙釉质

脑脊液浓度低，仅为血浓度10%~25%。代谢、排泄：部分肝代谢，胆汁浓度高；部分原型肾排，尿药浓度高。四环素

临床应用

四体感染立克次体：斑疹伤寒、恙虫病衣原体：鹦鹉热，衣原体肺炎，沙眼衣原体引起的非淋菌性尿道炎、子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼支原体：支原体肺炎、盆腔炎螺旋体：回归热2.细菌性感染

G-菌：布鲁、霍乱、痢疾、百日咳、急性前列腺炎（大肠杆、衣原体）、胆道感染（混合）

G+菌：痤疮3.阿米巴（肠内）：土霉素不良反应胃肠道反应

恶心、呕吐、腹部不适等。

饭后服减轻（但减少吸收）

二重感染

敏感菌株受抑，不敏感菌大量繁殖。真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、肠炎、阴道炎、尿路感染等假膜性肠炎（难辨梭菌）：泄泻、脱水、肠壁坏死、休克、可致死对骨、牙生长的影响沉积于骨、牙,与Ca2+结合变黄发育不全畸形、龋齿发育障碍禁用于妊娠４月以上的妇女8岁以内的儿童4.其他：过敏反应如药热、皮疹；长期或大剂量可引起肝损害，加剧肾不全氯霉素

（chloramphenicol，chloromycetin）

1949发现、由链丝菌产生的抗生素；现人工合成，左旋体有效。抗菌谱（广谱，偏重于G-菌）G+菌：不及青霉素、头孢菌素G-菌：大多肠杆菌科高度敏感

伤寒、副伤寒

—首选四体：立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋体有效

抗菌机制—抑制蛋白质合成与核蛋白体50s亚基结合，抑制肽酰基转移酶，使肽链不能连接，阻止肽链延伸。

作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，可能产生竞争拮抗作用药动学吸收：口服吸收迅速、完全，维持6~8h，4次/d分布：均匀，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浓度的35%~65%，可用于细菌性脑膜炎。代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能降低时，可蓄积中毒。排泄：约10%原型肾排，尿路感染有效。临床应用伤寒、副伤寒：首选；（次选氨苄、阿莫西林、

SMZ+TMP、氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星）G-耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、脑脓肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱类杆菌所致腹、盆腔感染立克次体感染（Q热、恙虫病）及衣原体沙眼眼内炎及全眼球炎（穿透力强）

不良反应

（本品毒性大，严格控制使用）1.抑制骨髓造血机能1）可逆性血细胞减少（粒细胞、血小板、网织红

C），与剂量和疗程有关2）再障—与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。前者可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体70s亚基有关后者可能患者有遗传性代谢缺陷，对氯霉素结构中“硝基苯”基团特别敏感，可能为变态反应。死亡率可达50%

2.灰婴综合征新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善氯霉素蓄积呼吸、循环衰竭，BP，苍白。出现症状后约40%患者在2-3天内死亡。新生儿、早产儿禁用。

3.过敏反应：皮疹、血管性水肿、结膜水肿（Anti-tuberculosis）第一线药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺第二线药：卡那霉素、阿米卡星、PAS、环丙沙星、氧氟沙星、氨硫脲、环丝氨酸、卷曲霉素、乙硫异烟胺五、抗结核病药

异烟肼

（isoniazid,rimifon,雷米封）1952年合成异烟酸的酰肼化合物，

是抗TB作用最强的首选药优点1、给药途径广：po、im、v、腔内2、穿透力强，体内分布均匀（1）可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TB菌（2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织（3）脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿3、耐药性可产生，但无交叉耐药（1）耐药菌对人体毒力，治疗仍有效（2）耐药不持久（3）与其他药无交叉耐药（4）合并用药，显著其耐药性4、疗效好，毒性低作用作用强：MIC0.025g/ml

低浓度抑菌，高浓度杀菌(10g/ml）对繁殖期作用更强（浸润性、急粟）机理：可能为（1）抑制膜磷脂合成，致膜通透性（2）抑制胞壁分支菌酸合成，使细胞丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡临床应用治疗各型结核的首选药，联合用药1、急粟、结脑：大剂量（10~20mg/kg/d）口服或静滴2、普通结核：1次/d

晨起空腹顿服（0.2~0.3/d）不良反应（1）C.N.S一般剂量偶有失眠、头昏、轻度精神兴奋，可逐渐消失（2）周围神经炎四肢麻木、肌震颤、肌萎缩等

原因：VitB6缺乏所致宜补充VitB6

异烟肼B6肾排泄异烟肼与B6形成稳定的腙类

化合物，B6利用1、神经系统2、肝毒性GTP升高、黄疸、肝小叶坏死（16元环）六、大环内酯类抗生素是一类具有14~16元大环内酯基本化学结构的抗生素第一代大环内酯类：红霉素

乙酰螺旋霉素

麦迪霉素

吉他霉素

交沙霉素（14元环）第二代大环内酯类：克拉霉素

罗红霉素

阿奇霉素

罗他霉素（14元环）（15元环）（16元环）

（MacrolidesAntibiotics）

第一代大环内酯类

红霉素（Erythromycin）（一）体内过程1.

吸收：碱性不耐酸，口服用肠溶片或硬脂酸盐，

静脉滴注用乳糖酸红霉素；2.

分布：较广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障，

胆汁中浓度最高3.

消除：主要经肝脏代谢，

胆汁排泄（二）抗菌作用1.抗菌谱：与青霉素相似而略广

G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等

G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等

G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等

螺旋体

放线菌

某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等

军团菌首选

支原体、衣原体、立克次体

厌氧菌

相似：略广：2.抗菌机理与50S亚基结合抑制

肽酰基转移酶（-）转肽作用

mRNA

位移

（-）蛋白合成（三）临床应用1.

耐青霉素的轻、中度金葡菌感染；

2.

军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、

白喉带菌者——首选

3.

也可用于其他革兰阳性菌所致感染以及放线

菌病、梅毒等的治疗对青霉素过敏的患者第二代大环内酯类克拉霉素罗红霉素阿奇霉素罗他霉素特点：（与第一代大环内酯类相比）

1.对胃酸稳定，生物利用度提高；

2.血药浓度及组织浓度高；

3.半衰期延长；

4.抗菌谱更广，抗菌活性增强；

5.有良好的抗生素后效应和免疫调节功能；

6.主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染

7.不良反应较少七、林可霉素类抗生素林可霉素（ycin）克林霉素（clindamycin）1.

抗菌谱：较窄

作用强：G+球菌、厌氧菌

敏感：

G+杆菌、

无效：

G-杆菌、肠球菌、艰难梭菌

2.

抗菌机理：

（与红霉素相同）

与核糖