病理生理学学时缺血再灌注损伤

病理生理学学时缺血再灌注损伤1第1页，共41页，2023年，2月20日，星期一加重缺血-再灌注损伤减轻恢复血液灌流缺血性损伤缺血-再灌注损伤：两面性2第2页，共41页，2023年，2月20日，星期一缺血-再灌注损伤：

（ischemia-reperfusioninjury，IRI）概念:

血液再灌注使缺血性损伤进一步加重的现象称为缺血-再灌注损伤，又称再灌注损伤。缺血性损伤进一步加重3第3页，共41页，2023年，2月20日，星期一研究缺血-再灌注损伤1955年Sewell曾报道了缺血-再灌注损伤的现象；1960年Jennings第一次提出心肌缺血-再灌注损伤的概念，证实再灌注会引起心肌超微结构不可逆性坏死；此后陆续有脑、肝、肾、肺、胃肠道缺血-再灌注损伤的报道，说明再灌注损伤几乎可在每一种组织或器官发生。

4第4页，共41页，2023年，2月20日，星期一缺血-再灌注损伤一、原因及条件二、发生机制三、机体的功能及代谢变化四、防治的病理生理基础5第5页，共41页，2023年，2月20日，星期一

第一节IRI原因及条件组织器官缺血后恢复血液供应

一些新的医疗技术的应用

原因体外循环下心脏手术

心脏骤停后心、肺、脑复苏其他：如器官移植及断肢再植术后6第6页，共41页，2023年，2月20日，星期一条件缺血时间侧支循环需氧程度再灌注条件缺血时间长不易形成者需氧程度高高压、高温、高PH、高钠、高钙液灌流7第7页，共41页，2023年，2月20日，星期一缺血-再灌注损伤一、原因及条件二、发生机制三、机体的功能及代谢变化四、防治的病理生理基础8第8页，共41页，2023年，2月20日，星期一第二节IRI发生机制一、自由基的作用二、钙超载三、白细胞的作用9第9页，共41页，2023年，2月20日，星期一一、自由基的作用自由基的概念与类型自由基的代谢缺血再灌注时氧自由基生成增多的机制自由基的损伤作用

10第10页，共41页，2023年，2月20日，星期一（一）自由基的概念与分类

自由基概念：外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。

11第11页，共41页，2023年，2月20日，星期一自由基分类1.氧自由基：由氧诱发的自由基，如O2·

、OH·

。

活性氧包括氧自由基和非自由基的物质（1O2、H2O2）

2.脂性自由基：氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物，如L·、LO·、LOO·

3.其他：Cl·、CH3·和NO·-12第12页，共41页，2023年，2月20日，星期一-.O2H2O2OH·

H2OO2e-e-+2H+e-+H+e-+H+

H2O（二）自由基的代谢1%~2%分子氧还原成水的过程中生成超氧阴离子血红蛋白、肌红蛋白、儿茶酚胺及黄嘌呤氧化酶等氧化过程中也可超氧阴离子生理情况下由抗氧化产物及时清除线粒体细胞色素氧化酶系统13第13页，共41页，2023年，2月20日，星期一(三)自由基生成增多的机制黄嘌呤氧化酶形成增多中性粒细胞聚集及激活线粒体功能受损儿茶酚胺增加和氧化14第14页，共41页，2023年，2月20日，星期一黄嘌呤氧化酶（XO）形成增多(三)自由基生成增多的机制15第15页，共41页，2023年，2月20日，星期一XO形成增多ATP次黄嘌呤黄嘌呤O2XO尿酸XDXOCa++++

H2O2-.O2++

H2O2-.O2OH

·缺血期再灌注期16第16页，共41页，2023年，2月20日，星期一(三)自由基生成增多的机制黄嘌呤氧化酶途径中性粒细胞聚集及激活：呼吸爆发17第17页，共41页，2023年，2月20日，星期一呼吸爆发/氧爆发NADPH（NADP）+2O22O2·+NADP+（NAD+）+H+

NADPH（NADP）氧化酶-缺血时:产生趋化物质如白三烯、C3片段等，吸引激活中性粒细胞再灌注时:中性粒细胞耗氧增多,产生大量自由基18第18页，共41页，2023年，2月20日，星期一(三)自由基生成增多的机制黄嘌呤氧化酶途径中性粒细胞聚集及激活：呼吸爆发组织缺血时（可激活补体系统，或经细胞膜分解产生多种具有趋化活性的物质，如C3片段、白三烯等）吸引和激活中性粒细胞。再灌注期组织重新获得O2供应，激活的中性粒细胞耗氧量显著增加，产生大量氧自由基，造成细胞损伤。线粒体功能受损19第19页，共41页，2023年，2月20日，星期一缺血：ATP↓，Ca2+进入线粒体↑，损伤线粒体

细胞色素氧化酶系统功能失调-.O2H2O2OH·

H2OO2e-e-+2H+e-+H+e-+H+

H2O正常生理：98%的氧分子通过细胞色素氧化酶还原成水仅1%-2%经单电子还原成O2.-20第20页，共41页，2023年，2月20日，星期一再灌注：形成的氧自由基增多缺血：ATP↓，Ca2+进入线粒体↑，损伤线粒体

细胞色素氧化酶系统功能失调21第21页，共41页，2023年，2月20日，星期一(三)自由基生成增多的机制黄嘌呤氧化酶途径中性粒细胞呼吸爆发（氧爆发）组织缺血时（可激活补体系统，或经细胞膜分解产生多种具有趋化活性的物质，如C3片段、白三烯等）吸引和激活中性粒细胞。再灌注期组织重新获得O2供应，激活的中性粒细胞耗氧量显著增加，产生大量氧自由基，造成细胞损伤。线粒体功能受损儿茶酚胺增加和氧化缺氧应激下，CA大量分泌，生成过多的氧化产物即氧自由基。22第22页，共41页，2023年，2月20日，星期一膜脂质过氧化增强蛋白质功能抑制核酸及染色体破坏改变细胞功能（四）自由基引起IRI的机制23第23页，共41页，2023年，2月20日，星期一第二节IRI发生机制一、自由基的作用二、钙超载三、白细胞的作用24第24页，共41页，2023年，2月20日，星期一二、钙超载概念：各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象称为钙超载。25第25页，共41页，2023年，2月20日，星期一Na+-Ca2+载体Ca2+BPr线粒体肌浆网Ca2+

Ca2+

Ca2+泵Ca2+Ca2+[Ca2+]e：10-3M[Ca2+]i：10-7MVOCROC细胞内Ca2+的稳态调节第26页，共41页，2023年，2月20日，星期一细胞内钙超载的机制1.Na+/Ca2+交换异常：

生理条件下，Na+/Ca2+交换蛋白以正向转运的方式使细胞外Na+进入细胞，胞浆Ca2+运出细胞，（交换比例为3个Na+交换1个Ca2+）。缺血-再灌注损伤和钙反常时，Na+/Ca2+交换蛋白激活后反向转运增强，加速Na+向细胞外转运，大量Ca2+进入细胞。

缺血-再灌注时如何引起

Na+/Ca2+交换蛋白的激活？27第27页，共41页，2023年，2月20日，星期一缺血时Na+泵活性低，细胞内高Na+再灌注时激活Na+/Ca2+交换蛋白反向转运Na+/Ca2+交换蛋白反向转运增强的机制直接间接28第28页，共41页，2023年，2月20日，星期一正常Ca2+Na+钠泵缺血钠泵失活Na+↑再灌注钠泵激活Na+↑Na+Ca2+Na+29第29页，共41页，2023年，2月20日，星期一缺血时Na+泵活性低，细胞内高Na+再灌注时激活Na+/Ca2+交换蛋白反向转运缺血时细胞内代谢生成酸，高H+再灌注时激活Na+/H+交换蛋白，细胞内高Na+Na+/Ca2+交换蛋白反向转运增强的机制直接间接30第30页，共41页，2023年，2月20日，星期一正常Ca2+Na+钠泵缺血酸中毒H+↑再灌注Na+↑H+Na+Ca2+Na+Na+31第31页，共41页，2023年，2月20日，星期一缺血时Na+泵活性低，细胞内高Na+再灌注时激活Na+/Ca2+交换蛋白反向转运缺血时细胞内代谢生成酸，高H+缺血再灌注时内源性儿茶酚胺调动α1肾上腺素能受体，活化PKC再灌注时激活Na+/H+交换蛋白，细胞内高Na+Na+/Ca2+交换蛋白反向转运增强的机制直接间接32第32页，共41页，2023年，2月20日，星期一缺血-再灌注损伤CA释放↑，α1肾上腺素能受体调节功能↑激活G蛋白-磷脂酶C（PLC）介导的细胞信号转道通路磷脂酰肌醇分解三磷酸肌醇（IP3）促进细胞内钙离子释放甘油二脂（DG）促进Na+/H+交换激活PKC33第33页，共41页，2023年，2月20日，星期一α1去甲肾上腺素GqPLCPIP2IP3Ca2+Ca2+肌浆网DGPKCH+Na+Ca2+肌丝PKC对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活34第34页，共41页，2023年，2月20日，星期一缺血时Na+泵活性低，细胞内高Na+再灌注时激活Na+/Ca2+交换蛋白反向转运缺血时细胞内代谢生成酸，高H+缺血再灌注时内源性儿茶酚胺调动α1肾上腺素能受体，活化PKC再灌注时激活Na+/H+交换蛋白，细胞内高Na+Na+/Ca2+交换蛋白反向转运增强的机制直接间接35第35页，共41页，2023年，2月20日，星期一2.生物膜损伤细胞膜损伤，对Ca2+通透性增高肌浆网膜损伤，钙泵摄钙减少线粒体膜损伤，ATP生成减少，细胞膜和肌浆网膜钙泵供能障碍细胞内钙超载的机制1.Na+/Ca2+交换异常36第36页，共41页，2023年，2月20日，星期一钙超载引起再灌注损伤的机制促进氧自由基生成增加（激活Ca2+依赖性蛋白水解酶XO形成增多）加重酸中毒（激活ATP酶）破坏细胞（器）膜（激活磷脂酶）线粒体功能障碍（不溶性磷酸钙沉积）激活其它蛋白酶、核酶等再灌注性心律失常心肌肌原纤维过度收缩（收缩带）37第37页，共41页，2023年，2月20日，星期一第二节发生机制一、自由基的作用二、钙超载三、白细胞的作用38第38页，共41页，2023年，2月20日，星期一缺血-再灌注损伤一、原因及条件二、发生机制三、机体的功能及代谢变化四、防治的病理