考试题型打包天然药物化学生物碱

生物碱

alkaloids天然药物化学教研室杨国勋

生物碱(alkaloids)是一类重要的天然有机化合物，通常为具有显著生理活性的碱性有机物，也有人称其为“有机碱”、“植物碱”。

生物碱是科学家研究最早的一类天然有机化合物，迄今已经从自然界中分离得到约万余种，其中有60余种作为药物使用至今，是天然有机化学的重要研究领域。第一节概述有关历史：在我国，早在17世纪初《白猿经》中就记述了从乌头中提炼出砂糖样毒物作箭毒，后来分析可能是乌头碱。苏格拉底之死。在欧洲，1806年德国药师Serturner第一次从鸦片中分得吗啡。1810年西班牙医生Gomez从金鸡纳树皮中分得结晶cinchonine，后来证明主要是奎宁(quinine)和辛可宁（cinchonine)的混合物。1819年W.Weissner把植物中的碱性化合物统称为类碱(alkali-like)或生物碱(alkaloids)。一直沿用至今。幻灯片3生物碱的定义：

随着研究的不断扩展和深入，以及分离、鉴定技术的快速发展，生物碱的结构陆续阐明，基核相继增加，生物碱的范围和概念也随之扩大，其定义也在不断的发展变化，产生种种新的限制。具有生理活性复杂的氮杂环广泛分布于植物界的碱性物质化合物的植物碱N-乙酰化合物，酰胺，内酰胺以及氮氧化物等有生理活性，属于生物碱，但碱性很弱，甚至呈中性。eg:秋水仙碱。生理活性受到很多因素的影响，如：剂量，旋光等。eg:同属生物碱的dl去甲乌药碱,只有l型有强心作用。有很多例外，如：麻黄碱为链烃，非氮杂环。近年来，从海洋生物，微生物菌类以及昆虫的代谢产物中发现了一些属于生物碱的含氮化合物。如：从苔藓虫中发现了毒扁豆碱。定义：

生物碱是含负氧化态氮原子的存在于生物有机体中的环状化合物。排除了：低分子胺类，如：甲胺，乙胺等非环甜菜因类（betaines)、氨基酸、氨基糖、肽类（除肽类生物碱）、蛋白质、核苷酸、维生素、啉(porphyrines)类生物碱的分布

生物碱是天然有机化合物中最大的一类化合物，主要分布于植物界，近些年在动物界中也有所发现。生物碱在植物界分布：双子叶植物中（较多），主要集中分布于防己科、罂粟科、茄科、毛茛科、豆科、夹竹桃科、马钱科。如：在夹竹桃科中已发现了1000多种生物碱。单子叶植物中（较少），主要存在于禾本科、莎草科、香蒲科、棕榈科、百部科、百合科、石蒜科、薯蓣科及兰科。其它：地衣类和苔藓类植物中尚未发现生物碱。至于菌类，已发现有少数植物有生物碱存在。生物碱在植物体内的分布

古柯 叶 金鸡纳 树皮 防己、延胡索 根 番木鳖 种子 罂粟 果实 贝母、石蒜 球茎 麻黄 茎 生物碱在植物中的含量高低不一，如：金鸡纳树皮中含生物碱达1.5%以上，而长春花中长春新碱的含量仅为百万分之一，美登木中美登素的含量更低，仅千万分之二。一般，含量在千分之一以上就算比较高了。

同一植物中的生物碱往往来源于同一前体，他们的化学结构往往类似。同科同属中的生物碱也往往属同一结构类型。 因而研究生物碱结构时，首先应鉴定植物品种，并对同属植物中的生物碱情况有所了解，掌握有关他们生源知识，将有助于我们鉴别和推导化合物的结构。生物碱在植物体内的存在形式：盐类：绝大多数生物碱以盐的形式存在。游离碱：极少数以游离态的形式存在于植物中，如：那碎因，那可丁等。酰胺类：如：秋水仙碱，喜树碱等。苷类：如-Carboline类生物碱。N－氧化物：在成熟果实的种子中，含量最高。还有少数生物碱以氮杂缩醛，亚胺，烯胺，甚至N-CN、=N-O-R的形式存在。第二节生物碱的分类生物碱的分类主要有三种方法：(1)来源分类，根据分离到生物碱的植物的属名或种名进行分类，如金鸡纳生物碱、喜树碱等；同一植物来源的生物碱通常是具有相似的化学结构的一系列生物碱，而不同化合物之间也仅仅是结构中某些取代基的不同，如珙桐科喜树(Camptothecaacuminata)分离到的抗癌活性成分喜树碱、10-羟基喜树碱、11-羟基喜树碱和11-甲氧基喜树碱。来源分类是构成生物碱分类的基础。

化学分类在目前占主导地位，它将具有同样骨架的生物碱归纳在一起，有利于结构的分析与研究。(2)化学分类，根据生物碱具有的化学结构母核分类，如喹啉类生物碱、托品烷类生物碱等；(3)生源结合化学分类，从生源上讲，生物碱都来自于有限的几种氨基酸和萜类，根据这一学说，将生物碱分为来自于不同氨基酸或萜类前体的几大类。生物碱来源于异戊烯来源于氨基酸来源于鸟氨酸来源于赖氨酸来源于邻氨基苯甲酸来源于苯丙氨酸/酪氨酸来源于色氨酸来源于萜类来源于甾体1.吡咯类2.吡咯里西丁类3托品烷类4哌啶类5吲哚里西丁类6喹诺里西丁类7喹啉类8吖叮酮类9简单苯丙氨类10四氢异喹啉类11苄基四氢异喹啉类12苯乙基四氢异喹啉类13苄基苯乙氨类14吐根碱类15简单吲哚类16简单-卡波林类17半萜吲哚类18单萜吲哚类19单萜生物碱20倍半萜生物碱21二萜生物碱22三萜生物碱23孕甾烷生物碱24环孕甾烷生物碱25胆甾烷生物碱1.苯丙胺类

这类生物碱结构比较简单，通常氮原子不在环上，但它们同样具有很强的生理功能，重要的类型有麻黄碱、秋水仙碱等。2.异喹啉类生物碱

异喹啉生物碱的生源前体是苯丙氨酸或酪氨酸。异喹啉是最大的一类生物碱，以异喹啉或四氢异喹啉为基核，根据连结基团的不同，又可分为以下九类。(1).简单异喹啉生物碱

异喹啉核上只有简单取代基的化合物，如鹿尾草(Salsolarichteri)中的鹿尾草碱(salsoline)。(2).苄基异喹啉(benzylisoqunoline)生物碱

异喹啉核1-C接有一苄基的生物碱，这类成分的代表化合物有阿片中具有解痉作用的罂粟碱(papaverine)。(3).双苄基异喹啉(bisbenzylisoquinoline)生物碱

由二个苄基异喹啉在酚羟基位置以醚键方式相连。有单醚、双醚、三醚等，若将异喹啉为头，苄基为尾，则有尾-尾相连、头-头相连等多种形式的生物碱。这类化合物有厚果唐松草碱(thalicarpine)和汉防己甲素(tetrandrine)等。(4).阿朴菲(aporphine)生物碱

具有菲类或二氢菲骨架的生物碱，如千金藤碱(stephanine)。(5).小檗碱(berberine)和原小檗碱 (protoberberine)类生物碱

这类生物碱是由二个异喹啉环的稠合构成，如黄莲(Coptischinensis)与三棵针(Berberispoiretii)等植物所含的抗菌成分小檗碱（黄莲素berberine）。小檗碱中7,8,13,14-位的还原构成了原小檗碱。

异喹啉类生物碱广泛分布于防己科、罂粟科、豆科、小檗科和番荔枝科的植物。3.喹啉(quinoline)类生物碱喹啉类生物碱生源上来自邻氨基苯甲酸。金鸡纳生物碱(cinchonaalkaloids)

金鸡纳是茜草科金鸡纳属(cinchon)木本植物的总称。最初发现这种南美洲植物可以治疗疟疾，以后知道其中有效成分是奎宁(quinine)。后来Remijia与Cuprea对金鸡纳属植物进行了系统研究，从中先后分得30多个生物碱，大多为奎宁类衍生物。奎宁类衍生物的结构基本一致，只是6’-位的取代情况不同；另外，8-位，9-位手性中心构型的差别构成了一系列奎宁类光学立体异构体。4.吡咯烷(pyrrolidine)类生物碱

吡咯烷类生物碱生源上来自鸟氨酸或赖氨酸。(1).简单的吡咯烷生物碱

这类成分是含有一个吡咯烷骨架的生物碱，如古豆碱(hygrine)是从古柯科植物古柯(Erythroxyloncoca)叶中分出的液体生物碱。(2).吡咯里西丁类(pyrrolizidine)类生物碱

这类生物碱如大叶千里光碱(macrophylline)，普遍存在于千里光属(Senecio)植物，主要存在于野百合属(Crotalaria)，天芥菜属(Heliotro-pium)、毛束草属(Trichodesma)等多种植物中。(3).莨菪烷(tropane)生物碱

许多重要的中草药是以这类生物碱为主要成分的，如颠茄的根和叶中含有多种生物碱，其中以莨菪碱为主要成分。这类化合物能平喘，解痉止痛。5.二萜生物碱

二萜生物碱分为两类：去甲二萜碱(C19)和二萜碱(C20)。C19类生物碱类大多为剧毒的酯，代表性化合物如乌头碱(aconitine);C20骨架生物碱类通常没有多少氧代基团，毒性相对较小，如阿替新(atisine)。乌头碱类化合物主要分布于毛茛科乌头属(Aconitum)和翠雀属(Delphimium)植物中。7.甾体生物碱

各类天然甾体的含氮衍生物构成了甾体生物碱，如环孕甾烷(cyclopregnane)(C21)生物碱环氧黄杨木己素(cycloxobuxidine-F)和胆甾烷(cholestane)生物碱茄定碱(solasodine)等。第三节生物碱的一般性质性状：大多数生物碱由C、H、N和O组成，少数含CI,S等；呈结晶状，有确定的熔点。极个别的具有双熔点，如：防己诺林碱。少数生物碱由C、H、N组成，室温时呈油状，无熔点，如：烟碱，毒芹碱。有些生物碱由虽C、H、N和O组成，但含O官能团为低极性的醚、酮、醛、酯，所以也往往呈油状。如：槟榔碱。多具苦味。如：奎宁碱最苦，1x10-5克分子浓度即具有明显的苦味。颜色：

大多数生物碱无色结晶，当分子不饱和度增高、有发色基团(共轭不饱和系统)和助色基团(－OR、－NR2)时，常在紫外光或可见光下呈色。小檗红碱berberubine尼泊尔碱neprotine碱为红色，盐为黄色或橙色溶解度：

生物碱及生物碱盐的溶解度与其分子中的氮原子的存在形式，极性基团的有无、数目及溶剂等有密切关系。

绝大多数仲胺、叔胺生物碱均属于亲脂性生物碱，易溶于有机溶剂甲醇、乙醇、丙酮、苯、乙醚以及氯仿、三氯乙烯等。尤其是未全卤代的烃类。因为氮原子的未共用电子对易与卤代烃中的氢形成氢键，产生溶剂化效应。亲脂性生物碱：亲脂性生物碱酚性生物碱非酚性生物碱

酚性生物碱是分子中具有酚羟基或烯醇基，具有酸碱两性，可溶于碱或酸溶液中。如：具酚羟基的吗啡碱，四氢药根碱,可溶于稀酸和苛性碱液。隐性酚基

有的生物碱的酚羟基，因邻位取代基的空间位阻，或形成氢键，使酚羟基酸性下降，不被一般的苛性钠溶液溶解，成为隐性酚羟基。亲水性生物碱季铵碱具羧酸的生物碱易溶于水,不溶或难溶于非极性有机溶剂.

具有羧基的生物碱,呈两性化合物的性质,可形成内盐,而增大水溶性降低脂溶性,易溶于稀酸、弱碱及水溶液中。

生物碱N-氧化物介于亲脂性和亲水性生物碱之间，一般不溶于非极性溶剂，特别是乙醚，但可溶于氯仿和乙酸乙酯，也较易溶于水。旋光性:

大多数生物碱具有手性碳原子或本身为手性分子，有光学活性。生物碱的旋光性易受pH值、溶剂等因素的影响。如：麻黄碱在氯仿溶液中呈左旋光(-6.3o)，而在水中，则为右旋光(+11.2o)。生物碱的光学异构体与生物碱活性的关系通常情况下，l型的生物活性>d型的生物活性少数情况下,l型的生物活性<d型的生物活性如:l-莨菪碱的散瞳效果>d-莨菪碱100倍

l-东莨菪碱的生理活性>d-东莨菪碱16~18倍碱度：

酸碱质子理论认为,广义的碱是指能接受质子并与之结合的物质.H++BBH+

因为生物碱分子中氮原子上的孤对电子易于接受质子，所以大多数生物碱都具有碱性。碱性的强弱，统一用酸式离解常数即pKa表示。pKa=-lgKa=-lgH+B/BH+

碱性基团的pKa值大小顺序一般为：胍基[-NH(C=NH)NH2]

季胺碱

脂肪胺~脂氮杂环芳胺~芳氮杂环酰胺基

氮原子的杂化度电子效应：诱导效应诱导场效应共轭效应立体效应(空间效应)分子内氢键缔合效应影响生物碱碱度的因素氮原子的杂化度：生物碱的碱性随原子杂化度的增加而增大，即sp3>sp2>sp。脂肪胺类的pKa>芳氮杂环pKa电子效应

无论是诱导效应还是共轭效应，究其实质是各因素最终影响了氮原子的电子云密度，从而影响了其接受质子并与之结合的能力，影响了其碱性。诱导效应

诱导效应是影响生物碱碱性强度的重要因素。

供电子取代基，如：烷基等，使氮原子上的电荷密度增大，从而使碱性增强；