达比加群临床应用建议

达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议达比加群临床应用建议达比加群酯概述&RE-LY研究房颤卒中的特点和治疗现状达比加群酯的临床应用达比加群酯在特殊人群的临床应用达比加群酯临床应用常见问题的处理左颈总动脉右颈总动脉血栓堵塞大脑血流栓子血栓（血凝块）左心房）右颈内动脉影响大脑血供房颤相关卒中的病理机制1、房颤相关缺血性卒中的特点(大)栓子堵塞了较大的脑动脉→→栓塞面积更大房颤相关缺血性卒中的患者年龄更大，合并疾病更多突然栓塞→→无法形成侧枝循环致死率高致残率高复发率高1.00.80.60.40.200100200300400卒中发生后时间（天）累积的卒中复发率未控制的房颤已控制的房颤*无房颤HR=4.70(2.96–7.46)HR=2.38(1.39–4.08)HR=1.00n=1432例缺血性卒中患者组间比较：P=0.000*已控制的房颤是指国际标准化比值（INR）维持在2.0-3.0范围内。2.XuG,etal.CerebrovascDis2007;23:117–1203.7倍1.4倍南京卒中登记项目未控制的房颤卒中复发风险为无房颤患者的3.7倍房颤相关卒中的致残风险较无房颤患者增高74%McGrathER,etal.Neurology.2013;81(9):825-32.*严重残疾：mRankin评分为4–5分(n=2754)74%(n=7774)(n=2754)OR:1.7495%CI1.57–1.93P<0.0001P<0.0001(n=2,185)(n=10,501)房颤相关卒中的致死率较非房颤患者升高近1倍SaposnikG,et

al.Stroke.2013;44(1):99-104119%90%阿司匹林预防房颤相关卒中的疗效有限5、HartRGetal.AnnInternMed.2007Jun19;146(12):857-67.100%50%0-50%-100%研究，发表年相对危险度降低（95%CI）抗血小板药物较安慰剂或对照组阿司匹林相关研究(n=7)抗血小板药物安慰剂或对照组占优(RRR=19%,95%CI-1%—35%)AFASAKI,1989(2);1990(3)SPAFI,1991(5)EAFT,1993(8)ESPSII,1997(13)LASAF,1997(17)

Daily

AlternatedayUK-TIA,1999(18)

300mgdaily

1200mgdailyJAST,2006(26)误差范围

=95%置信区间;

†所有卒中（缺血性和出血性）的相对危险度下降

(RRR)华法林更优安慰剂更优RRR(%)†100–100500–50AFASAKSPAFBAATAFCAFASPINAFEAFT所有研究RRR64%

(95%CI:4974%)华法林降低房颤患者的卒中风险达64%5、HartRGetal.AnnInternMed.2007Jun19;146(12):857-67.达比加群酯概述&RE-LY研究房颤卒中的特点和治疗现状达比加群酯的临床应用达比加群酯在特殊人群的临床应用达比加群酯临床应用常见问题的处理内源性凝血途径外源性凝血途径VIIa组织因子XaIXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIa利伐沙班阿哌沙班Edoxaban达比加群酯：全新的直接凝血酶抑制剂达比加群达比加群酯为全新的直接凝血酶抑制剂（DTI）,以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶(游离型或血栓结合型)而发挥强效抗血栓作用这是继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝血药物，具有里程碑意义达比加群酯口服给药后，迅速在胃和小肠被吸收，并通过非特异性酶的蛋白水解作用变成活性产物—达比加群而发挥药理作用达比加群临床应用建议达比加群酯药物特点PD=药效学;PK=药代动力学;VTE=静脉血栓栓塞线性药代动力学，药效可预测口服2小时内起效，不依赖肝脏P450血浆药物浓度和抗凝效果密切相关药物血浆半衰期12~14小时药物间相互作用少无需进行常规抗凝监测达比加群酯达比加群临床应用建议RE-LY®研究设计1.EzekowitzMD,etal.AmHeartJ.2009;157:805–10.2.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139–51.达比加群110mgbidn=6015华法林1mg,3mg,5mg(INR2.0–3.0)n=6022达比加群150mgbidn=6076R非瓣膜性房颤患者伴有至少一项额外的危险因素*主要终点：卒中或全身性栓塞中位随访时间：2年(最短为1年，最多为3年)危险因素:1.有卒中,TIA或全身性栓塞病史2.左心室射血分数<40%3.伴有症状的心力衰竭NYHAII级或以上4.≥75岁

5.≥65岁且伴有以下附加高危因素中的一种:糖尿病,冠心病或高血压CHADS2评分235%CHADS2评分0-132%CHADS2评分3-633%平均TTR64%平均CHADS2评分2.1达比加群临床应用建议泰毕全®150mg较华法林降低卒中或全身性栓塞风险达35%bid=每日两次;NI=非劣效性;RR=相对危险度;RRR=相对危险降幅;Sup=优效性0.00.51.01.52.02.5年0.010.020.030.050.04累积危险比0.00华法林泰毕全®110mgbid泰毕全®150mgbidRR0.90(95%CI:0.74–1.10)P<0.001(NI)P=0.29(Sup)RR0.65(95%CI:0.52–0.81)P<0.001(NI)P<0.001(Sup)RRR35%1.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139–51.2.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875–6.RRR24%P=0.03(Sup)RRR74%P<0.001(Sup)卒中年发生率(%)bid=一日两次;RR=相对危险;RRR=相对危险减低;Sup=优效性华法林达比加群150mgbid与控制良好的华法林相比，泰毕全®150mg是目前唯一显著降低缺血性卒中风险的NOAC1.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139–51.2.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875–6.0.76华法林INR（2.0~3.0）0.32达比加群150mgbidP﹤0.001风险低59%0.76华法林INR（2.0~3.0）0.23达比加群110mgbidP﹤0.001风险低70%与控制良好的华法林相比，

泰毕全®150mg降低颅内出血风险达59%1.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139–1151.2.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875–1876.达比加群临床应用建议与控制良好的华法林相比

泰毕全®显著降低各种出血风险1.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139–1151.2.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875–1876.相对风险下降9%P<0.00222%P<0.00159%P<0.00170%P<0.00120%P=0.0333%P<0.0017%P=0.3120%P=0.003达比加群临床应用建议泰毕全®BID给药方案确保了稳定的抗凝作用ClemensAetal.CurrMedResOpin.2012;28(2):195-201.Mueckw,etal.ClinPharmacokinet.2011;50(10):675-86.FrostC,etal.BrJClinPharmacol.2013;76(5):776-86.SaeHeumSong,etal.ACOP2013.POSTER:M-028..ClemensAetal.PLoSOne.2014Jun9;9(6):e99276.

泰毕全®150mgBID在房颤患者中的浓度-时间曲线21利伐沙班20mgQD在房颤患者中的浓度-时间曲线22时间（小时）药物的血浆浓度（ng/mL）3002001000012243648峰谷比值：6峰谷比值：2对于NOAC，较高的峰/谷比值，24小时内血药浓度波动较大。其中，较高的峰浓度导致出血事件发生率较高；较低的谷浓度导致血栓事件发生率较高25NOAC峰谷比泰毕全®21150mgBID2阿哌沙班235mgBID2.8利伐沙班2220mgQD6依度沙班2460mgQD>10BID用药的NOAC可显著降低卒中/全身性栓塞的风险11、BoehringerIngelheim.Pradaxa:summaryofproductcharacteristics13.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139–51.14.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875–615.ConnollySJetal.NEnglJMed.2014;371(15):1464-146517、PatelMRetal.NEnglJMed2011;365(10):883–9118、GrangerCB.NEnglJMed2011;365(11):981–9.19、GiuglianoRP,etal.NEnglJMed.2013;369(22):2093-10426、Bristol-MyersSquibb.Eliquis:summaryofproductcharacteristics.27、BayerPharmaAG.Xarelto:summaryofproductcharacteristics.

28、DaiichiSankyo.SAVAYSA:summaryofproductcharacteristics.

每日2次用药每日1次用药研究名称RE-LY®泰毕全®ARISTOTLE阿哌沙班ROCKET-AF利伐沙班ENGAGE-AF依度沙班半衰期12-14小时12小时5-13小时10-14小时卒中/全身性栓塞RR=0.65(95%CI:0.52–0.81)RR=0.79(95%CI:0.66–0.95)RR=0.88(95%CI:0.75–1.03)RR=0.87(95%CI:0.73–1.04)*非头对头研究，数据来源：RE-LY研究，达比加群150mgBID；ROCKET-AF研究；ARISTOTLE研究，；ENGAGE-AF研究中国观察性研究证明了

泰毕全®在亚洲患者中的疗效和安全性4一项基于住院房颤登记数据的观察性研究，入选了香港玛丽皇后医院的8754例CHA2DS2-VASc评分>1分的中国房颤患者，其中16.3%华法林治疗，

41.1%阿司匹林治疗，4.5%达比加群治疗，以及38.1%无治疗,平均随访3.0年，在真实世界中比较不同TTR华法林治疗与达比加群治疗的缺血性卒中和颅内出血风险。HoCW,etal.Stroke.2015Jan;46(1):23-30.在真实世界实践中，达比加群的缺血性卒中和颅内出血年发生率均最低华法林TTR出血性卒中卒中/全身性栓塞缺血性卒中胃肠道出血大出血RE-LY®22ROCKET-AF23泰毕全®150mgBID利伐沙班20mgQD↓55%HR=0.45(95%CI0.28-0.72)新型口服抗凝药物是否在亚洲房颤患者中都具有显著的疗效和安全性？N/A：数据未获得或未发表22、HoriM,etal.Stroke.2013Jul;44(7):1891-6.23.WongKS,etal.Stroke.2014Jun;45(6):1739-47.泰毕全®在亚洲房颤患者中具有显著的疗效和安全性↓45%HR=0.55(95%CI0.32-0.95)↓78%HR=0.22(95%CI0.06-0.77)↓43%HR=0.57（95%CI0.38-0.84）↓31%HR=0.69,(95%CI0.37-1.27)未增加↓22%P=0.666N/A↓60%HR=0.40(95%CI0.13-1.27)N/AN/A真实世界数据全面印证了RE-LY®研究结果

证实了达比加群在房颤卒中预防中的有效和安全性GrahamDJ,etal.Circulation.2015Jan13;131(2):157-64.FDA：通过最大的真实世界数据分析证实了泰毕全®是安全和有效的

超过134,000新用药房颤患者(年龄≥65岁)超过37,000房颤患者-年的随访

平均随访时间超过2年>3

年上市>100个国家地区上市>3百万房颤患者-年临床经验经FDA证实，与华法林相比，达比加群：缺血性卒中20%（HR=0.80，95%CI:0.67-0.96）颅内出血66%（HR=0.34，95%CI:0.26-0.46）死亡14%（HR=0.86，95%CI:0.77-0.96）急性心肌梗死风险未增加（HR=0.92，95%CI:0.78-1.08）多个国际权威指南推荐泰毕全®(达比加群)

作为预防房颤相关卒中的重要手段JanuaryCT,etal.JAmCollCardiol.2014Dec2;64(21):e1-76.CammAJ,etal.EurHeartJ.2012Nov;33(21):2719-47.YouJY,etal.Chest.2012;141:e531S–e575SACCF:美国心脏病学会基金会、AHA:美国心脏学会、HRS:美国心律协会；SC:欧洲心脏病学会；ACCP:美国胸内科医师学会

2014年AHA/ACC/HRS房颤指南30口服抗凝要适用时，基于大多数非瓣膜性房颤患者的临床净获益，推荐给予新型口服抗凝药物（如达比加群）（推荐级别：I；证据水平：A）2012年ESC房颤管理指南312012年ACCP-9抗栓治疗指南32缺血性卒中的抗栓和溶栓治疗口服抗凝药适用时，推荐达比加群（150mgBID）优于维生素K拮抗剂（推荐级别：2B）CFDA批准NOAC用于房颤卒中预防的用法用量13.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139–51.14.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875–615.ConnollySJetal.NEnglJMed.2014;371(15):1464-146517.PatelMRetal.NEnglJMed2011;365(10):883–91泰毕全®13-15利伐沙班16用法用量150mgBID110mgBID20mgQD15mgQD10mgQD研究名称RE-LY®RE-LY®ROCKET-AFROCKET-AF患者数量6076人6015人5637人1474人CFDA批准CFDA：中国国家食品药品监督管理局达比加群酯概述&RE-LY研究房颤卒中的特点和治疗现状达比加群酯的临床应用达比加群酯在特殊人群的临床应用达比加群酯临床应用常见问题的处理达比加群酯适应症用于CHADS2评分≥1的非瓣膜病房颤患者（以下危险因素至少一项者）心力衰竭，NYHA心功能≥II级高血压年龄≥75岁糖尿病先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞达比加群临床应用建议27达比加群酯禁忌症重度肾功能不全（CrCl不足30ml/min)临床活动性出血或合并大出血风险的疾病合并禁忌药物者（具体见后）人工瓣膜达比加群临床应用建议达比加群酯剂量选择*包括强效P-糖蛋白抑制剂如胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血风险的药物如阿司匹林、氯吡格雷、非甾体抗炎药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂等。达比加群酯150mg适用于大部分人群达比加群酯110mg年龄≥75岁中度肾功能不全（CrCL30-50ml/min）合并使用具有相互作用的药物*HAS-BLED评分3分以上者CHADS2≥1分以上的非瓣膜病房颤患者达比加群临床应用建议药物相互作用29达比加群不通过细胞色素P450代谢联用强效P-gp抑制剂、诱导剂时会出现相互作用增加血药浓度全身性酮康唑决奈达隆依曲康唑、环孢菌素血药浓度增加胺碘酮，奎尼丁，维拉帕米和克拉霉素血药浓度下降利福平、卡马西平或苯妥英增加出血风险非甾体消炎药禁忌合用需要注意无显著影响地高辛质子泵抑制剂H2受体抑制剂达比加群临床应用建议应用达比加群酯不需常规监测个别情况下（器官的严重出血、怀疑服药过量、需要急诊手术）时，以下检测指标，可以评估服用达比加群后的抗凝强弱：校准稀释凝血酶时间（dTT）蝰蛇毒凝血时间（ECT）aPTT提示出血风险升高谷浓度*>200ng/ml谷浓度*高于正常上限3倍谷浓度*高于正常上限2倍*谷浓度：在临近服用下次药物前测定的浓度INR不适合于监测达比加群酯的抗凝活性达比加群临床应用建议31停用华法林，待INR≤2.0，立即起始达比加群CrCl≥50ml/min时，达比加群停药前3天开始给予华法林30ml/min≤CrCl＜50ml/min时，达比加群停药2天前给予华法林二者合用时，INR>2时，停用达比加群转换后的最初一个月，严密监测INRVKAs达比加群达比加群VKAs达比加群末次给药12小时后开始下一次治疗时间前2小时内服用达比加群酯（持续静脉肝素）停药时服用达比加群酯达比加群肠外抗凝肠外抗凝达比加群

达比加群酯与其他抗凝药物之间的转换

达比加群临床应用建议使用达比加群酯患者的随访专业医护人员应定期对服用达比加群酯的患者进行随访用药依从性密切观察和注意提示全身性、脑部和肺部栓塞的任何征象任何不良事件尤其是出血事件合并用药情况，包括处方药和非处方药定期复查血红蛋白、肝功能和肾功能达比加群临床应用建议达比加群酯概述&RE-LY研究房颤卒中的特点和治疗现状达比加群酯的临床应用达比加群酯在特殊人群的临床应用达比加群酯临床应用常见问题的处理推荐推荐级别证据水平抗栓治疗应基于医患共同决策、全面衡量卒中和出血风险以及患者偏好IC根据血栓栓塞风险选择抗栓治疗IB采用CHA2DS2-VASc评分评估卒中风险IB有卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）病史或CHA2DS2-VASc≥2患者应服用口服抗凝药，药物选择：华法林IA

达比加群、利伐沙班、阿哌沙班IB启动华法林抗凝治疗时至少每周监测INR值，稳定后每月监测一次IA无法维持INR目标值时，推荐直接凝血酶抑制剂或Xa抑制剂IC需要定期评估是否需要抗凝治疗IC启动直接凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂治疗之前需要评估肾功能，治疗后至少一年重新评估一次IB2014ACC/AHA/HRS房颤指南抗栓治疗推荐JanuaryCT,etal.JAmCollCardiol.2014Dec2;64(21):e1-76.ESC房颤指南

关于肾功能不全房颤患者NOAC的用药建议在开始所有新型口服抗凝药治疗前，应为患者计算肌酐清除率(CrCl)(Cockcroft-Gault公式)以评估其肾功能正常或轻度肾功能不全患者应每年评估肾功能，而中度肾功能不全患者，应每年进行2-3次肾功能评估CammAJ,etal.EurHeartJ.2012Nov;33(21):2719-47.ESC房颤指南：NOAC均不推荐用于重度肾功能不全患者(CrCl<30ml/min)‘NOACs’includedabigatran,rivaroxaban,andapixaban;edoxabanwasnotapprovedinEuropeatthetimeofpublicationCammetal.EurHeartJ2012NOACs*arenotrecommendedinpatientswithsevererenalimpairment(CrCl<30mL/min)Fordabigatranorrivaroxaban,

dosereductionisrecommendedinpatientswithmoderaterenalimpairment(CrCl

30–49mL/min)2014达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议中华心血管病杂志编辑委员会血栓栓塞防治循证工作组.中华心血管病杂志.2014;42(3):188-193.临床特征推荐剂量年龄≥75岁110mg，2次/d中度肾功能不全（CrCl30~50ml/min）110mg，2次/d重度肾功能不全（CrCl<30ml/min）禁忌对于中度肾功能不全患者，应每年至少进行1次肾功能评估外科围手术期的用药建议任何抗凝治疗均会增加手术操作的出血风险。应根据患者的肾功能、手术出血风险暂时停用达比加群酯。肾功能（CrCl，ml/min）择期手术前停用达比加群酯出血风险高或大手术一般出血风险

≥802天前24小时前>50~<802-3天前1-2天前>30~≤504天前2-3天前（>48小时）达比加群临床应用建议CCS2014：围手术期抗凝管理高危神经手术心脏手术大血管手术主要泌尿道手术主要下肢骨科手术肺切除术肠吻合术择期检查（肾脏活检等）中危其他腹腔内手术其他胸腔内手术其他骨科手术其他血管手术低危腹腔镜胆囊切除术腹腔镜腹股沟疝修补牙科手术皮肤手术眼科手术冠脉造影术胃镜和结肠镜检查择期手术（骨髓抽吸及活检等）心脏植入装置手术极低危拔牙（1或2颗牙）或洁牙皮肤活检或皮肤癌切除术白内障切除术达比加群临床应用建议推荐：由于侵入性治疗而决定中断AF/AFL患者时，应权衡血栓性事件风险（更高CHADS2评分、人工心脏瓣膜、风湿性心脏病）和出血性事件风险（更高HASBLED评分、有高出血风险的手术）（强烈推荐，低质量证据）一般无需中断抗凝治疗（酌情推荐）需中断抗凝治疗（强烈推荐，低质量证据）抗血小板药华法林阿哌沙班/利伐沙班达比加群*LMWH过渡UFH过渡术前停药时间5-7d7-10d极高危5d1-2d低危2-3d中危/高危1-2d低危2-3d中危/高危24h4-6h术后开始时间24-48h低危48-72h中危/高危48h低危72h中危/高危24h低危48-72h中危/高危（低质量证据）（高质量证据）

在房颤复律治疗中的用药建议达比加群酯可作为华法林的替代抗凝药物。在复律前至少3周和之后4周使用。根据患者的卒中/出血风险评分，选择150mg或110mg。达比加群临床应用建议基于出血和血栓风险的抗栓用药建议41房颤患者+PCI支架*中高危卒中风险（CHADS2≥1）共识建议三联抗血栓治疗抗凝药物（如：达比加群110mg）联用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂以减少

消化道不适或出血

低到中危HAS-BLED=0~3出血高危HAS-BLED>3BMS1个月:三联抗栓2-12月:OAC+一种抗血小板药DES6个月:三联抗栓7-12个月:OAC+一种抗血小板药BMS1个月:三联抗栓2-12个月:

-OACOAC+一种抗血小板药（支架血栓高危）DES3个月:三联抗栓4-12月:•OAC•OAC+一种抗血小板药（支架血栓高危）*房颤患者需PCI治疗时，应尽可能选择金属裸支架，以减少对三联抗血栓的需求BMS：金属裸支架；DES：药物洗脱支架目前缺乏足够的研究数据支持达比加群临床应用建议稳定型CAD并发AF如何处理单纯抗凝治疗适用于多数AF合并稳定型CAD患者AF合并稳定型CAD患者，NOAC可作为VKA的替代药物，安全有效选择NOAC时无特殊推荐如需起始达比加群治疗，低剂量(110mgbid)达比加群联合低剂量的阿司匹林是合理的选择HeidbuchelH,etal.Europace(2013)15,625–651达比加群临床应用建议房颤射频消融围手术期的应用建议达比加群酯可作为导管消融围手术期的备选抗凝药物术前术中术后12~24小时停用达比加群酯（术前停服1-2次）根据ACT值给予肝素拔鞘管后次日早晨恢复使用，部分高危患者当晚恢复消融后应使用达比加群酯至少2个月达比加群临床应用建议达比加群酯射频消融围手术期的血栓栓塞和大出血风险与华法林相当对14项射频消融围手术期的对照试验的荟萃分析结果，共包括4782例阵发性和持续性房颤患者，其中1823例接受达比加群治疗，2959例接受华法林治疗。ProvidenciaR,etal.Heart.2013Jul22.[Epubaheadofprint]卒中或血栓栓塞大出血0.010.11101000.260.86P值达比加群酯更优达比加群酯（n=1823）华法林（n=2959)0.55%0.17%1.48%1.35%华法林更优达比加群临床应用建议达比加群酯概述&RE-LY研究房颤卒中的特点和治疗现状达比加群酯的临床应用达比加群酯在特殊人群的临床应用达比加群酯临床应用常见问题的处理

达比加群酯遗漏服药的处理患者不慎遗漏服药：若距下次用药时间大于6小时，仍能服用本品漏服的剂量如果距下次用药不足6小时，直接服用下一次剂量达比加群临床应用建议使用达比加群酯过量及出血时的应对47服达比加群酯时出血轻微出血中度出血危及生命的出血延迟或者暂时停药重新评估合并用药对症治疗物理压迫止血外科治疗补液和血管活性药物血液制品输注口服活性炭（距离服用达比加群2小时内）血液透析考虑rFⅦa或PCC活性炭滤过PCC=凝血酶原复合体浓缩物

(非激活或激活);rFVIIa=重组活化

VII因子达比加群临床应用建议消化道不良反应的处理研究发现达比加群酯治疗组消化不良事件高于华法林组，通常为暂时性，