第三章基于性质的药物设计

主要内容现在是1页\一共有99页\编辑于星期一第一节概述现在是2页\一共有99页\编辑于星期一主要内容现在是3页\一共有99页\编辑于星期一1.1药物——具有治疗、诊断、预防疾病，调节人体生理机能的化学品。药物体外过程：制剂——溶解药物体内过程：ADME吸收（Absorption）；分布（Distribution）；代谢（Metabolism）；排泄（Excretion）。

现在是4页\一共有99页\编辑于星期一1.2药物的体内过程现在是5页\一共有99页\编辑于星期一药物有效的决定性因素：在作用部位达到有效浓度影响较大的因素主要是：

溶解度、脂水分配系数、解离度。2.与作用部位的受体发生作用

（基于结构的药物设计）现在是6页\一共有99页\编辑于星期一现在是7页\一共有99页\编辑于星期一药物研发失败原因•药动学性质不佳39%缺乏药效30%动物毒性11%副作用10%商业5%其他5%现在是8页\一共有99页\编辑于星期一1.3基于性质的药物设计（PBDD）:

指的是针对药物或候选药物结构进行药动学性质设计与优化，以实现药物或候选药物的良好口服吸收、定向分布、可控代谢、优化消除或降低毒副作用的目的。

现在是9页\一共有99页\编辑于星期一第二节药物理化性质与其体内过程间的关系现在是10页\一共有99页\编辑于星期一主要内容现在是11页\一共有99页\编辑于星期一生物膜:细胞外表面的质膜与各种细胞器的亚细胞膜的统称。2.1.1药物的膜转运和透膜性现在是12页\一共有99页\编辑于星期一膜转运：物质通过生物膜的现象。在药物吸收、分布、排泄中的起重要作用。

膜转运方式：1.被动转运：

药物的膜转运服从浓度梯度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度一侧的简单扩散过程，因而又称为被动扩散。2.载体媒介转运：促进扩散(易化扩散)、主动转运药物透过生物膜的过程借助生物膜上的转运载体。3.膜动转运：泡饮作用、吞噬作用

通过生物膜的主动变形将药物转运过生物膜的过程。

现在是13页\一共有99页\编辑于星期一

被动转运特点:1.顺浓度梯度转运;2.不消耗能量;3.不需要转运体参与;4.不存在转运饱和现象;5.不存在同类物竞争抑制现象。条件:1.分子量不能太大。2.具有适宜水溶性与适宜脂溶性现在是14页\一共有99页\编辑于星期一促进扩散（易化扩散）特点:1.顺浓度梯度转运;2.不消耗能量;3.需要转运体参与;4.存在转运饱和现象；5.存在同类物竞争抑制现象。条件:1.结构匹配。现在是15页\一共有99页\编辑于星期一主动转运特点:1.逆浓度梯度转运;2.消耗能量;3.需要转运体参与;4.存在转运饱和现象；5.存在竞争抑制现象。条件:1.结构匹配。现在是16页\一共有99页\编辑于星期一胞饮和吞噬作用摄取的物质为溶解物或液体称为胞饮作用(pinocytosis)。摄取的物质为大分子或颗粒状物称为吞噬作用(phagocytosis)。现在是17页\一共有99页\编辑于星期一2.1.2药物吸收药物吸收：是指药物从给药部位进入体循环的过程。吸收是药效产生的重要条件现在是18页\一共有99页\编辑于星期一药物吸收机制：

主动转运

载体媒介转运

膜动转运

细胞旁路转运：细胞间充满水的小孔（直径3~10Å）

现在是19页\一共有99页\编辑于星期一影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素现在是20页\一共有99页\编辑于星期一药物的理化性质对吸收的影响1.溶解度2.脂溶性3.解离度4.极性表面积

现在是21页\一共有99页\编辑于星期一解离度

药物多是弱的有机酸或弱的有机碱。体液中非解离解离有机酸或有机碱类药物的吸收并不取决于他们的总浓度，而和他们的解离度有关。解离度和药物pKa值及吸收部位的pH值有关。酸性药物：环境pH值减小，吸收较强。碱性药物：环境pH值增大，吸收较强。现在是22页\一共有99页\编辑于星期一例1：磺胺药的解离常数与抑菌强度有关（1）解离常数在6.5~7.2之间，抗菌活性最强。（2）抗菌活性最强具有适宜的分子、离子比。

磺胺药物的制菌作用是离子和分子的总效应。

磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑现在是23页\一共有99页\编辑于星期一

例2：巴比妥类药物名称结构离子型分子型

巴比妥酸99.9%

（无效）三乙基苯基巴比妥100%

（无效）

现在是24页\一共有99页\编辑于星期一

苯巴比妥50%50%

（离子型）（分子型）

有效现在是25页\一共有99页\编辑于星期一

巴比妥类药物药名解离常数分子型%药效无取代类巴比妥酸4.120.052无效单取代类5-苯基巴比妥3.750.022无效

乙基巴比妥7.050.00+

苯巴比妥7.450+

+

丙烯巴比妥7.766.61

+

异戊巴比妥7.975.97+

戊巴比妥8.079.92+

己琐巴比妥8.490.00

+1，3，5-三乙基

-5-苯基巴比妥0.0100.00无效5，5-双取代类四取代类现在是26页\一共有99页\编辑于星期一极性表面积(PolarSurfaceArea,PSA)，系指分子中极性原子表面的总和；•通过计算极性原子O,N,OH和NH的范德华表面积得到的；•PSA越大，极性越大，难于过膜；•对上千个口服非CNS药物的PSA最高阈值为120Å2，超过该值难以吸收；•透血脑屏障，PSA<60-70Å2极性表面积现在是27页\一共有99页\编辑于星期一药物的理化性质对吸收的影响（小结）1.溶解度溶解度↑吸收↑2.脂溶性药物脂溶性适宜，吸收↑油/水分配系数（P）：在生物相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比.通常用PO/W表示（Octanol/Water）P值越大，则药物的脂溶性越高。3.解离度非离子型药物易通过生物膜4.极性表面积极性越大，难于过膜现在是28页\一共有99页\编辑于星期一

药物分布药物分布是指药物在血液、组织及器官间的可逆转运过程。特点：药物分布不均匀，药物分布直接影响药物活性和毒副作用。现在是29页\一共有99页\编辑于星期一

影响药物分布的因素1.药物分子因素

溶解度、脂水配系数、酸碱性、电离度、分子间力、氧化还原电位、电子等排、官能团之间的距离和立体化学。2.生物学因素组织的血液循环速度、毛细血管的通透性、

药物分子与细胞间及细胞内体液及生物聚合物等相互作用，这种相互作用决定了药物的吸收、分布和消除的特征，决定了药物的生物利用度。现在是30页\一共有99页\编辑于星期一药物脂水分配系数溶解性生物膜扩散转运进入细胞内血液或体液药物因素——溶解度和脂水分配系数现在是31页\一共有99页\编辑于星期一

例如：抗疟药血液循环需脂溶性红细胞膜、疟原虫膜

疟原虫DNA

生长、繁殖

抗疟药效进入穿过作用干扰产生需水溶性现在是32页\一共有99页\编辑于星期一化合物结构与脂水分配系数芳香取代基、饱和或不饱和脂肪取代基、卤素是非极性基团，使化合物具有疏水性；氨基、羧基、硝基和氰基等极性基团，使化合物具有亲水性。

现在是33页\一共有99页\编辑于星期一

分子的取代基对脂水分配系数P影响：

基团P值

引入：羟基5~150倍

脂氨基2~100倍

卤素原子4~20倍

甲基2~4倍羧基成甲酯2~4倍

现在是34页\一共有99页\编辑于星期一

分子的取代基对脂水分配系数P影响：

基团P

值

引入：羟基5~150倍

脂氨基2~100倍

卤素原子4~20倍

甲基2~4倍羧基成甲酯2~4倍

现在是35页\一共有99页\编辑于星期一例：抗精神失常药

药名

R

脂溶性药效

异丙嗪H镇静氯丙嗪Cl抗精神失常三氟丙嗪CF3强效抗精神失常

改变其脂溶性（易透过血脑屏障达有效浓度），从而改变了药物的作用或影响了药效的强弱。

RR（副作用）现在是36页\一共有99页\编辑于星期一药物因素——酸碱性现在是37页\一共有99页\编辑于星期一通常碱性更强的化合物组织分布更为广泛，这是因为在生理pH下，碱性化合物可以与细胞膜磷脂表面的酸性基团形成离子对而结合，从而增加其与组织细胞的亲和力。引入了碱性基团表观分布容积（Vd）显著增加，并且消除（Cl）减慢。现在是38页\一共有99页\编辑于星期一生物因素——组织器官特点生物膜：血脑屏障、胎盘屏障、血管

壁血液循环：速度、流量现在是39页\一共有99页\编辑于星期一生物因素——药物的蛋白结合

可逆：氢键、范德华力、疏水键、离子键

不可逆：共价键

蛋白结合药物没有药理活性，因此药物药理作用强弱取决于游离药物浓度。

药物和蛋白结合还会影响药物作用的持续时间。如果一个药物有很强且可逆的蛋白结合，由于药物储存于药物——蛋白复合物中可能有较长的作用持续时间。现在是40页\一共有99页\编辑于星期一2.1.4药物代谢

药物代谢是药物在吸收过程或进入体循环后，在体内酶系统、体液pH或肠道菌丛作用下发生结构转变的过程，此过程也被称为生物转化。意义：对外源性的物质进行化学处理对药效的影响：代谢药效代谢药效，毒副作用

现在是41页\一共有99页\编辑于星期一药物代谢的影响因素与药物本身的化学结构密切相关

苄基、烯丙基、富电苯环易羟基化代谢。

现在是42页\一共有99页\编辑于星期一2.种属差异性例如：抗凝血药双香豆素乙酯人体代谢生成羟基化代谢物，兔代谢生成游离酸。现在是43页\一共有99页\编辑于星期一3.个体差异遗传因素影响了酶的水平4.年龄差异幼年酶系统发育不全，代谢能力低于成年人老年酶活性降低，药物代谢速率减慢5.代谢性药物的相互作用两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药时在代谢环节上产生作用的干扰—使疗效增强导致产生毒副作用—使疗效减弱甚至治疗失败现在是44页\一共有99页\编辑于星期一首过效应首过效应：经胃肠道吸收的药物在消化道消化液、肠道菌群、黏膜中酶与肝药酶作用而损失的现象被称为首过效应（firstpasseffect）。肝首过效应：其中透过胃肠道生物膜吸收的药物经肝门静脉入肝后，在肝药酶作用下发生生物转化而产生的药物降解或失活称为肝首过效应（liverfirstpasseffect）。现在是45页\一共有99页\编辑于星期一药物代谢反应类型Ⅰ相代谢：反应包括氧化、还原和水解等反应，通常是脂溶性药物通过反应引入极性基团。Ⅱ相代谢反应为：结合反应，通常是药物或Ⅰ相代谢产物结构中的极性基团与机体内源性物质反应生成结合物。现在是46页\一共有99页\编辑于星期一2.1.5药物的排泄

吸收入体内的药物以原形或代谢产物形式排出体外的过程。排泄药效排泄药效，毒副作用现在是47页\一共有99页\编辑于星期一药物排泄方式和途径

肾（主要）胆汁消化道呼吸道唾液、乳汁、汗液、泪液现在是48页\一共有99页\编辑于星期一1.药物的肾排泄

肾排泄包括：肾小球滤过、肾小管重吸收、分泌三个过程。肾小球滤过:游离药物被滤过，结合药物不被滤过。肾小管重吸收:被滤过的药物中，亲脂性药物可在肾小管重吸收，而极性大的和离子型药物则随尿排出体外。弱酸和弱碱的重吸收取决于肾小管液体的pH值。肾小管的分泌:主动转运。可被竞争抑制。现在是49页\一共有99页\编辑于星期一现在是50页\一共有99页\编辑于星期一肾小球的滤过作用特点：1.肾小球毛细血管通透性高，滤过面积大，速度快;日滤过量180L.2.只能滤过血浆中游离药物，不能滤过与血浆蛋白结合的或高分子药物;3.滤过方式:单纯扩散。滤过效率：滤过率（GFR)表示。正常成年男子约为125ml/min，妇女大约低10%。现在是51页\一共有99页\编辑于星期一肾小管的重吸收

它是一种抵制排泄的要因，是由于肾的近曲小管细胞的重吸收所至。重吸收方式：①主动吸收：②被动吸收：现在是52页\一共有99页\编辑于星期一影响肾小管的重吸收的因素（1）药物的脂溶性:脂溶性大，重吸收好。（2）尿液pH：弱酸性药物在碱性尿液中易解离，使重吸收减少，排泄加快；而在酸性尿液中，药物分子型比例加大，重吸收增多，排泄减慢。弱碱性药物则相反。（3）尿量：尿量增加，尿药浓度下降，重吸收减少；反之，增加.现在是53页\一共有99页\编辑于星期一肾小管的主动分泌青霉素（一）弱酸性药物阴离子转运系统分泌，（二）弱碱性药物阳离子转运系统分泌。互不干扰，互不影响载体，消耗能量，逆浓度，竞争性，饱和性现在是54页\一共有99页\编辑于星期一2药物的胆汁排泄

药物在肝内代谢后，可生成极性大、水溶性高的代谢物（如与葡萄糖醛酸结合），从胆道随胆汁排至十二指肠，然后随粪便排出体外。现在是55页\一共有99页\编辑于星期一肝肠循环:

从胆汁排泄进入小肠的药物中，某些具有脂溶性的药物可被重吸收，葡糖苷酸结合物则可被肠道微生物的β-葡萄糖苷酶水解并释放出原形药物，然后被重吸收。现在是56页\一共有99页\编辑于星期一综上所述，药物在体内的ADME过程为统一的整体，基于药动学性质的药物设计不能仅针对ADME过程中的某一个环节，而应当综合考虑所设计药物的完整ADME过程，并且充分地估计可能存在的或潜在的药物相互作用。小结现在是57页\一共有99页\编辑于星期一二、药动学药动学（pharmacokinetics）

是应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在体内动态变化规律的科学。

药物的ADME（吸收、分布、代谢、排泄）会对药物在受体部位的浓度产生直接影响，而药代动力学性质是由药物的理化性质决定的。现在是58页\一共有99页\编辑于星期一（一）血药浓度-时间曲线Cmaxtmax血药浓度-时间曲线血药浓度-时间曲线：描写血液中药物浓度随时间变化过程的曲线，又称药时曲线（concentration-timecurve）峰浓度：Cmax达峰时间：Tmax吸收相吸收后相消除相现在是59页\一共有99页\编辑于星期一不同给药途径的药时曲线现在是60页\一共有99页\编辑于星期一（二）药物转运的速率过程由于药物的体内过程有酶和转运体的参与，当药物在高浓度时药物的代谢酶或参与药物透膜过程的转运体被饱和，因此，非线性速度过程的产生大都与给药剂量有关。1.一级速率过程（firstorderprocesses）：药物在体内某部位的转运速率与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比。2.零级速率过程（zeroorderprocesses）：药物的转运速率在任何时间都是恒定的，与药物量或浓度无关。3.Michaelis‐Menten型速率过程：非线性速率过程。现在是61页\一共有99页\编辑于星期一（三）药动学参数1.药峰浓度(Cmax)给药后出现的血药浓度最高值。该参数是反映药物在体内吸收程度的重要指标。

2.达峰时间(Tmax)给药后达到药峰浓度所需的时间。该参数反映药物吸收速度，吸收速度快则达峰时间短。

3.速率常数(k)描述速度过程的动力学参数。如：吸收速率常数(Ka)、消除速率常数(Kc)等。

4.生物半衰期(t1/2)药物在体内的量或血药浓度下降一半所需的时间。该参数直观反映了药物从体内的消除速度。

5.药时曲线下面积(AUC)血药浓度曲线对时间轴所包围的面积。该参数是评价药物吸收程度的重要指标。现在是62页\一共有99页\编辑于星期一6.表观分布容积(V)

药物在体内达到动态平衡时体内药量与血药浓度的比例常数，单位一般为L。该参数反映了药物在体内分布广窄的程度。V=3~5L：说明药物主要分布于血浆，且与血浆蛋白结合率大于90%；V=10~20L：说明药物在血浆、细胞外液均有分布；V=40L：说明药物在血浆、细胞外液、细胞内液均有分布；V=100~200L：说明药物在特定组织有分布，且浓度非常高。现在是63页\一共有99页\编辑于星期一7.清除率(Cl)单位时间内从体内清除的药物表观分布容积数，单位一般为L/h。该参数是反映机体对药物清除的速率或效率特性的重要参数，与生理因素有密切关系。

现在是64页\一共有99页\编辑于星期一8.生物利用度(F)

药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，是评价药物吸收程度的重要指标。绝对生物利用度(Fabs)：比较两种给药途径的吸收差异。相对生物利用度(Frel)：评价两种制剂的吸收差异。现在是65页\一共有99页\编辑于星期一第三节类药性及其测量方法现在是66页\一共有99页\编辑于星期一现在是67页\一共有99页\编辑于星期一3.1类药性（druglikeness）类药性：指化合物与已知药物的相似性。理想化药物的特点：理化性质、结构特征（宏观性质）药动学性质安全性现在是68页\一共有99页\编辑于星期一理化性质分子量：影响先导物的质量和化合物类药性的重要因素；水溶解性：对体外筛选和体内活性评价都非常重要，影响制剂的选择和质量；脂溶性：影响药物分子在剂型中的溶出度、分散度、制剂的稳定性、药代动力学和药效学；极性表面积：适度的极性表面积现在是69页\一共有99页\编辑于星期一分子量分子量大的化合物，功能基团多，增加了与受体结合的机会和强度。•分子量大不利于药物的透膜与吸收（当化合物的分子量接近磷脂分子量时，穿越细胞膜的磷脂双脂层在能量上是不利的，以至降低了吸收性和过膜型）。•分子量大的化合物可能含有易被代谢的基团和毒性结构，不适宜作为先导物。现在是70页\一共有99页\编辑于星期一现在是71页\一共有99页\编辑于星期一脂溶性适宜的脂溶性有多层次的贡献•药效：亲脂性基团或片断参与同靶标的结合；•药物动力学：整体药物的亲脂性可影响透膜(穿透细胞膜磷脂层)；与血浆蛋白结合；组织分布(脂肪组织蓄积)；穿越血脑屏障的能力，代谢稳定性；•生物药剂学：•logP和logD现在是72页\一共有99页\编辑于星期一现在是73页\一共有99页\编辑于星期一3.2类药性的测量方法1.理化性质高通量测量与计算方法

纯度、溶解度、亲脂性、极性表面积、理化稳定性、pKa值2.体外药动学性质高通量测量法

透膜性、血浆蛋白结合、代谢稳定性、主要代谢产物、转运体底物和调节剂3.体内药动学性质高通量测量法现在是74页\一共有99页\编辑于星期一3.3类药性的预测方法1.结构特征分析法

分子中是否有药物分子常有的结构片段，是否有常见的毒性骨架结构。

如果一个分子具有某些在筛选过程中会导致问题的官能团，或则在代谢过程中不稳定或产生毒性，那么在药物设计中它就应当被定义为不具有类药性并且应从库中剔除。。现在是75页\一共有99页\编辑于星期一常见的毒性骨架结构和毒性部位或类型现在是76页\一共有99页\编辑于星期一

药物中最常见骨架及出现概率

现在是77页\一共有99页\编辑于星期一2.五倍律筛选此规则中所采用的参数为5或者是5的倍数，所以称为“5倍律”1.药物分子量MW≤5002.计算脂水分配系数ClogP≤53.氢键受体（N’S+O’S）≤104.氢键供体（NH’S+OH’S）≤5Lipinski的扩充规则:5.分子内可旋转键数目RB≤8或者分子中环的数目rings≤46.化合物极性分子表面积(polarsurfacearea)PSA≤120Å2判断：当一个化合物不具备上述六项条件三项或者三项以上，就可以认为这个化合物不具有类药性的特点.现在是78页\一共有99页\编辑于星期一第四节药动学优化现在是79页\一共有99页\编辑于星期一

就药物分子而言

化学结构理化性质药物动力学行为（吸收、分布、代谢、排泄）药物化学结构可能与药物动力学的某些环节存在构效关系。现在是80页\一共有99页\编辑于星期一现在是81页\一共有99页\编辑于星期一4.1通过结构修饰改善化合物的药动学性质1.1.1降低清除率

A.对易氧化的苄基、烯丙基及富电子苯环的结构改造。现在是82页\一共有99页\编辑于星期一B.引入稳定性基团在先导物结构中引入稳定性基团，发挥空间位阻作用，降低与代谢酶有效结合。现在是83页\一共有99页\编辑于星期一C.增加易代谢基团的电子稳定性提高空间位阻及官能团的电子稳定性以阻止细胞色素P450的氧化攻击。通过的N去甲基化途径迅速代谢。去甲基再环化成吡咯烷基现在是84页\一共有99页\编辑于星期一D.生物电子等排体交换

一些电子结构相似的原子、游离基和分子具有相似的理化性质称为电子等排体。它们具有相同的生理过程和作用于同一受体。Grimm的氢取代概念：C、N和O等原子每结合一个氢原子，即与下一列原子或基团形成电子等排组。CNOFNe

CHNHNH2OH2

CH2CH3NH3

CH4现在是85页\一共有99页\编辑于星期一通常用生物电子等排体（例如NH）取代酚羟基，避免与葡糖醛酸基转移酶的结合而造成代谢失活。

７-羟基-２-取代氨基四氢萘吡咯环取代酚羟基，现在是86页\一共有99页\编辑于星期一4.1.2调节化合物与转运体的亲和力利用转运体在药物体内ADME过程的特殊作用，通过结构修饰调节化合物与特定转运体的亲和力。使化合物产生与某些主动吸收转运体的亲和力，而使其具有主动转运的吸收机制；使其被某些肝特异性转运体识别而具有肝胆靶向性；避免被肝摄型取转运体识别而降低肝清除率；4.避免化合物被多药耐药相关蛋白(MRPs)等外排型转运体识别而增加其生物利用度等。现在是87页\一共有99页\编辑于星期一4.1.3改善血浆蛋白结合

通常，游离状态药物与药物效应的产生直接相关，药物血浆蛋白结合率对药物设计或