弥漫大B细胞淋巴瘤课件

弥漫性大B细胞淋巴瘤临床治疗进展复旦大学肿瘤医院曹军宁2007中华医学会恶性淋巴瘤CME概述•

弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse

large

Bcell

lymphoma,

DLBCL）–

成人淋巴瘤中最常见的一种类型–

欧美国家约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）30%–

亚洲国家占NHL大于40%临床特点•

可发生于任何年龄，老年人多见，中位发病年龄60-64岁•

男性稍多于女性•

典型临床表现：迅速增大的无痛性肿块•

B症状：1/3•

骨髓累及：16%•

肿瘤主要发生在淋巴结内，约1/3淋巴结外首发病灶•

结外病灶常见于：胃肠道、骨和中枢神经系统形态学特点•

具有形态学异质性的肿瘤•

WHO分类中DLBCL可包括–

中心母细胞型–

免疫母细胞型–

富于T细胞/组织细胞型–

间变细胞型–

浆母细胞型–

表达ALK全长型•

亚型对临床治疗和预后没有明确的意义，WHO分类中将其归为一类免疫组织化学•

典型的免疫组化表达：–

CD20+、CD45+、

CD79a+、Ki67+、CD3-•

分子遗传学检测抗原受体基因重排：–

bcl-2、bcl-1、c-myc国际预后指数

IPI年龄调整国际预后指数

aaIPIaaIPI－Age-AdjustedIPI－International

Prognostic

IndexInternational

Prognostic

Index所有患者：

年龄>60LDH>正常值PS

2~4≤60患者：Ⅲ或Ⅳ期LDH>

正常值PS

2~4Ⅲ或Ⅳ期结外累及>1个部位aaIPI评分:

低危低中危

1高中危

2高危0IPI评分：

低危

0-1低中危

2高中危

3高危

4-53侵袭性NHL国际预后指数（IPI）侵袭性NHL国际预后指数（IPI）•

各组化疗CR率和5年生存率分别为–

低度组：87%和73%–

低到中度组：67%和51%–

中到高度组：55%和43%–

高度组：44%和26%NCCN指南-2006局限期（I-II期）治疗原则I-II期：化疗+放疗VS

单化疗SWOG

87368CHOP

(201pts)75%DLCL随机分组I+IE（大肿块）II+IIE（非大肿块）3CHOP+RT(200pts)Miller

TP,

et

al.

N

Engl

J

Med,

1998,

339(1):

21-26.5年无进展生存率CHOP:

64%CHOP+RT:

77%Miller

TP,

et

al.

N

Engl

J

Med,

1998,

339(1):

21-26.5年生存率CHOP:

72%CHOP+RT:

82%Miller

TP,

et

al.

N

Engl

J

Med,

1998,

339(1):

21-26.Miller

TP,

et

al.

N

Engl

J

Med,

1998,

339(1):

21-26.I-II期：化疗+放疗VS

单化疗ECOG1484I（大肿块）IEII,

IIE352ptsArm1Arm2173pts179ptsHorning

S,

JCO

Vol

22(15)

,2004:

3032-3038(A)

Disease-free

survival,

(B)

failure-free

survival,

and(C)

time

to

progression

for

complete

remission

patients.总生存率无差别Horning

S,

JCO

Vol

22(15)

,2004:

3032-3038NCCN指南-2006局限期（I-II期）治疗原则NCCN指南-2006广泛期（III-IV期）治疗原则CHOP对比各种方案治疗侵袭性淋巴瘤总生存率比较患者226223死亡

3年生存预测(%)生

100存CHOP8893979354%52％50%50%m-BACODProMACE-CytaBOM

233MACOP-B

218率

8060CHOPm-BACODProMACE-CytaBOMMACOP-B402000123456年Fisher

et

al.

N

Engl

J

Med.

1993;328:1002.CD20DLBCLCHOP利妥昔单抗:

初治侵袭性淋巴瘤(GELA研究)随机CHOP

x

8

周期(每3

周)l侵袭性NHL

(85%为DLBCL)l

II–IV期l

60-80

岁l

未接受过治疗R

+

CHOP

x

8周期(在CHOP疗程的第一天使用)2美罗华375mg/m

i.v.

day

12环磷酰胺750mg/m

i.v.

day

12长春新碱1

.4mg/m

i.v.

day

1阿霉素

50mg/m2i.v.

day

12Coiffier

et

al.

N

Engl

J

Med.

2002;346:235Feugier

et

al.

JCO

2005

Vol.23;1-10强的松40mg/m

p.o.

days

1–5CHOP利妥昔单抗(GELA研究)CHOPR+CHOP199患者数年龄20269平均III-IV>16980%17%67%32%28%分期79%22%65%30%28%体力状况LDH升高巨大肿块骨髓受累Coffier

et

al.

N

Eng

J

Med2002;346:235CHOP利妥昔单抗(GELA研究)(%)CR

+

CRu

=

76%ORR

83%CR

+

CRu

=

63%ORR

69%806040200CRCRuPRSDp=0.005PDDeathNE美罗华-CHOPCHOP(n=202)(n=197)Coiffier

et

al.

N

Engl

J

Med.

2002;346:235Feugier

et

al.

JCO

2005

Vol.23;1-10CHOP利妥昔单抗(GELA研究)5年随访(%)10080生存83%68%率70%57%62%51%59%47%58%

R-CHOP604045%CHOP200012345年Coiffier

et

al.

N

Engl

J

Med.

2002;346:235Feugier

et

al.

JCO

2005

Vol.23;1-10CHOP利妥昔单抗(GELA研究)3/4度不良反应R+CHOP(%)

CHOP(%)发热感染心脏神经肺21285208598115肝3Coffier

et

al.

N

Eng

J

Med2002;346:235Coiffier

et

al.

N

Engl

J

Med.

2002;346:235Feugier

et

al.

JCO

2005

Vol.23;1-10类CHOP方案利妥昔单抗治疗初治DLBCL(MInT研究)6

x

类CHOP(CHEMO)初治DLBCL18-60

岁IPI

0,1+

30-40

Gy

(Bulk,

E)随机II-IV期I期大包块6

x

类CHOP

(CHEMO)+

R+

30-40

Gy

(Bulk,

E)Pfreundschuh

M,

et

al.

Blood

2004;104:40a

(Abstract

157)类CHOP方案利妥昔单抗(MInT研究)Chemon=410R-Chemon=413平均年龄4747组织分型

(%)DLBCL其他大包块(%)87138614482635502433B症状(%)结外病灶(%)Pfreundschuh

M,

et

al.

Blood

2004;104:40a

(Abstract

157)类CHOP方案利妥昔单抗(MInT研究)ChemoR-Chemo(n=413)(n=410)CHOEP-21CHOP-21MACOP-BPMitCEBO44

%48

%4

%44

%48

%4

%4

%4

%Pfreundschuh

M,

et

al.

Blood

2004;104:40a

(Abstract

157)类CHOP方案利妥昔单抗(MInT研究)Chemo(n=346)*(%)R-Chemo(n=350)*(%)CR/CRuPR68%15%5%86%**5%NC3%4%***1%PD治疗期间死亡11%1%*可评估患者**

p<0.000

00005***p=0.001Pfreundschuh

M,

et

al.

Blood

2004;104:40a

(Abstract

157)类CHOP方案利妥昔单抗(MInT研究)3年总生存(%)93%

R-CHEMO84%

CHEMO生

100908070605040存率3020p=0.000110005101520253035404550月Pfreundschuh

M,

et

al.

Lancet

Oncol

2006;7:379-91类CHOP方案利妥昔单抗(MInT研究)3年无事件生存(%)无

1009080事件生存率79%

R-CHEMO59%

CHEMO706050403020100p

0.000105101520253540455030月Pfreundschuh

M,

et

al.

Lancet

Oncol

2006;7:379-91类CHOP方案利妥昔单抗(MInT研究)不良反应(%)Pfreundschuh

M,

et

al.

Blood

2004;104:40a

(Abstract

157)剂量密度研究NHL-B26

x

CHOP-21+36Gy(Bulk,E)61-75岁初治

I-IV期侵袭性NHL随机2

x

2

析因设计6

x

CHOP-14+G-CSF+36Gy(Bulk,E)6

x

CHOEP-21+36Gy(Bulk,E)6

x

CHOEP-14+G-CSF+36Gy(Bulk,E)剂量密度研究NHL-B2CHOP-21107(60.1)5(2.8)CHOP-14131(71.6)11(6.4)1(0.6)CHOEP-21

CHOEP-14CR

n(%)PR119(70.0)10(5.9)2(1.2)121(71.6)11(6.5)1(0.6)SD2(1.1)PD52(29.2)20(11.6)5(2.9)25(14.7)9(5.3)16(9.5)13(7.7)治疗相关死

6(3.4)亡Pfreundschuh,

M.

et

al.

Blood

2004;104:634-641剂量密度研究NHL-B2CHOP-21

CHOP-14

CHOEP-21

CHOEP-14P3年EFS(%)5年EFS(%)3年OS(%)5年OS(%)41.332.548.840.654.243.868.553.345.541.157.745.846.040.256.449.80.003<0.001Pfreundschuh,

M.

et

al.

Blood

2004;104:634-641Figure

1.

Event-free

survival

in

the

NHL-B2

trialPfreundschuh,

M.

et

al.

Blood

2004;104:634-641Copyright

©2004

American

Society

of

Hematology.

Copyright

restrictions

may

apply.Figure

2.

Overall

survival

in

the

NHL-B2

trialPfreundschuh,

M.

et

al.

Blood

2004;104:634-641Copyright

©2004

American

Society

of

Hematology.

Copyright

restrictions

may

apply.WHO

grade

3

and

grade

4

events

observed

in

patients

treated

withCHOP-21,

CHOP-14,

CHOEP-21,

and

CHOEP-14PCHOP-21

CHOP-14CHOEP-21

CHOEP-14LeukocytopeniaThrombocytopeniaAnemia72.14.712.58.00.04.08.028.428.713.24.992.450.85.0<

.001<

.001<

.001<

.001<

.001.871InfectionMucositisCardiac

toxicityNeurologic

toxicityRenal

toxicityLung

toxicity170.0564.73.06.2.560Nausea

or

vomiting13.59.715.4.126Pfreundschuh,

M.

et

al.

Blood

2004;104:634-641剂量密度研究NHL-B16

x

CHOP-21+36Gy(Bulk,E)18-60岁侵袭性NHLLDH正常随机2

x

2

析因设计6

x

CHOP-14+G-CSF+36Gy(Bulk,E)6

x

CHOEP-21+36Gy(Bulk,E)6

x

CHOEP-14+G-CSF+36Gy(Bulk,E)Pfreundschuh,

M.

et

al.

Blood

2004;104:626-633Overall

survival

of

710

patients

treated

according

to

the

NHL-B1

protocolPfreundschuh,

M.

et

al.

Blood

2004;104:626-633Copyright

©2004

American

Society

of

Hematology.

Copyright

restrictions

may

apply.Rituximab-CHOP

versus

CHOP

alone

or

with

maintenance

rituximab

inolder

patients

with

diffuse

large

B-cell

lymphomaCHOPR维持随机随机老年DLBCL有效患者观察R-CHOPHabermann，

J

Clin

Oncol.

2006

Jul

1;24(19):3121-7.R维持

vs

观察•

3年FFS

:–

R-CHOP

53%–

CHOP

46%

p=0.04•

2次随机后的2年FFS–

R维持

76%–

观察

61%

p=0.009Habermann，

J

Clin

Oncol.

2006

Jul

1;24(19):3121-7FFS

was

prolonged

with

MR

after

CHOP

(P

=

.0004)

butnot