药物代谢动力学课件

第二章药物代谢动力学

（Pharmacokinetics)教学目的与要求掌握药物的转运特点及其体内过程；同时掌握一些概念：如药物半衰期（t1/2）、生物利用度、首过消除等；掌握药物消除动力学包括一级动力学、零级消除动力学的特点；了解房室模型；难点“一级动力学、零级消除动力学的公式推导”；疑点“t1/2与给药间隔时间混为一谈”。研究内容：药物剂量和间隔时间-用药部位、作用部位-浓度-效应1.药物体内过程：机体对药物的处置（disposition）吸收(absorption)分布(distribution)代谢(metabolism)排泄(excretion)2.体内药物浓度（血药浓度）量变规律第一节药物分子的跨膜转运一、药物在体内的跨膜转运方式：药物理化性质：分子大小、形状、溶解度、电离度和离子型和非离子型的相对脂溶度1.滤过（水溶性扩散），被动转运(passivetransport)：①水性通道-小分子-水溶性-极性或非极性；②毛细血管2.简单扩散（脂溶性扩散）,被动转运(simplediffusion)：非极性、脂溶性大，水溶性适中，弱酸或弱碱性药物转运受pKa和PH值变化影响大。3.载体转运：选择性、饱和性、竞争性和竞争性抑制载体：P-糖蛋白等①主动转运(activetransport)②异化扩散(被动转运)：高度选择性

弱酸或弱碱性药物转运受pKa和PH值变化影响大

规律：

①弱酸性药物在酸性环境中解离度小，非解离型药物多，跨膜转运容易；在碱性环境中解离度大，非解离型药物少，难以跨膜转运。弱碱性药物相反。弱酸性药物在胃液中易吸收，在小肠液难吸收;弱碱性药物在胃液中难吸收，在小肠液易吸收。弱酸性药物在酸性尿液中重吸收多，需碱化尿液促进排泄；弱碱性药物在碱性尿液中重吸收多，需酸化尿液促进排泄。②酸性药物分布在膜的碱性侧，碱性药物分布在膜的酸性侧。细胞内液PH7.0,细胞外液PH7.4影响药物通透细胞膜的因素1.Fick定律：通透量＝（C1-C2）*面积*通透系数（脂溶度）/厚度2.血流量的改变:影响膜两侧浓度差，如扩血管或缩血管药物3.药物的解离度和体液的PH值首关消除(firstpasselimination)概念：从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强或由胆汁排泄的量很大，则使进入全身血循环的有效药物量明显减少称首关消除有些药物被吸收在肠壁细胞内代谢一部分也是，亦称首关代谢、首关效应。影响：首关消除大引起药物的生物利用度降低（二）注射给药（肠道外给药）1.静脉注射(intravenousinjection,iv)血管壁对刺激相对不敏感。最快、最危险，无吸收过程，但要注意速率的调节。急救适用静脉滴注(intravenousinfusion,ivindrip)2.肌内注射：(intramuscularinjection,im)水溶液和油溶液，吸收取决于注射局部的血流量和药物的剂型3.皮下注射(subcutaneousinjection,sc)，常用于无刺激性药物，透明质酸酶促进4.动脉内注射：如肝癌；溶栓药导管冠脉注射;有经验的专人5.鞘内注射：蛛网膜下腔或脑室注射（三）吸入给药：取决于药粒的大小，一般直径为2-10µm。沙丁胺醇肺泡吸收5m左右微粒小支气管沉积10m左右微粒鼻咽部喷雾剂（四）局部给药：主要产生局部作用但也可吸收产生全身作用。皮肤、眼结膜角膜、鼻、咽喉、阴道、直肠、尿道、膀胱脂溶性促皮吸收剂：硝酸甘油、硝苯地平等（五）舌下给药：硝酸甘油，口服首过消除大1.与血浆蛋白结合D+PDP竞争置换结合型99%；游离型1%不透膜，暂时失去药理活性；透膜，具有药理活性血浆蛋白结合率：血浆中与蛋白结合的药量占总药量的百分数。酸性药物与血浆白蛋白，碱性药物与α1-酸性糖蛋白影响：结合型药物不能跨膜转运；存在竞争性置换；肝、肾功能不良时会增加药物的作用和毒性,如磺胺和非结合胆红素.2.器官血流量：选择性及药物的贮存方式。药物的再分布：药物首先向血流量大的器官分布，然后向血流量少的组织转移的现象如硫喷妥钠先脑后脂肪.3.胞内外分布及体液的PH值和药物的解离度：碱化血液和尿液解救弱酸性药物巴比妥类中毒。4.药物与组织结合，组织分布高：肝脏：抗疟药阿的平；脂肪：硫喷妥钠；骨：四环素。5.体内屏障：

1）.血脑屏障：高脂溶性、游离型和小分子才能通过组织学基础生理学意义药理学意义

2）.胎盘屏障与一般毛细血管无显著差别不能保证胎儿免遭外源性化合物的影响

3）.血眼屏障：似血脑屏障，高脂溶性和小分子才能通过三、生物转化（biotransformation）或药物代谢（drugmetabolism）定义：药物作为一种异物进入体内，机体动员各种机制使药物发生化学结构的转变，从体内消除。结果：失活或活化，毒性增加或减小步骤：Ⅰ相反应（第一步）：氧化、还原、水解，极性增加，多无活性Ⅱ相反应（第二步）：结合反应，极性进一步增加，多无活性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、甘氨酸、谷胱甘肽，如吗啡与葡萄糖醛酸结合镇痛更强。部位：肝脏的微粒体，其他：胃肠道、肺、皮肤、肾主要酶系是细胞色素P450酶系（cytochromeP450enzymaticsystem）以及水解酶

临床意义：

1.肝药酶诱导剂：巴比妥类（苯巴比妥为最）、卡马西平、乙醇（嗜酒慢性中毒者）、氨鲁米特、灰黄霉素、氨甲丙酯、苯妥英、格鲁米特、利福平、利福布丁、磺吡酮（某些情况下起酶抑作用）、糖皮质激素等

自身诱导引起耐受性：苯巴比妥、格鲁米特、苯妥英、保泰松

2.肝药酶抑制剂：别嘌醇、乙胺碘呋酮、氯霉素、氯丙嗪、西咪替丁、环丙沙星、右丙氧芬、地尔硫卓、乙醇（急性中毒时）、红霉素、克拉霉素、丙米嗪、异烟肼、酮康唑、伊曲康唑、美托洛尔、甲硝唑、咪康唑、去甲替林、口服避孕药（炔诺酮，炔雌醇）、羟保泰松、奋乃静、保泰松、伯氨喹、普萘洛尔、奎尼丁、丙戊酸钠、磺吡酮、磺胺药、硫利达嗪、甲氧苄啶、维拉帕米、地尔硫卓、尼卡地平、胺碘酮等。

四、排泄(excretion)：是药物的原形或代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程。1.肾脏：最主要肾小球滤过：未结合肾小管分泌：竞争性抑制：如丙璜舒与青霉素肾小管重吸收：弱酸性或弱碱性水分重吸收、主动分泌通道、尿液pH：水杨酸中毒，碱化尿液，2.消化道、胆汁排泄、肝肠循环影响3.其他：如汗液、唾液、泪液、乳汁偏酸、头发、皮肤、肺等

第四节药物消除动力学一级消除动力学（线形动力学）：体内药物在单位时间内消除的百分率不变，即单位时间内消除的药物量与血浆药物浓度成正比；低浓度、低剂量、消除能力未饱和；清除率恒定，大多药物如此。零级消除动力学（非线性动力学）：药物在体内以恒定的速率消除，即不论血浆药物浓度高低，单位时间内消除的药物量不变；高浓度、高剂量、消除能力饱和；清除率、分布容积、半衰期随浓度变化而变化混合消除动力学如水杨酸(1g)、苯妥英、乙醇等一级消除动力学方程式：dC/dt=-keC…………(1)由（1）式得Ct=C0e-ket…………(2)由（2）式得lgCt=-ket/2.303+lgC0药物半衰期=0.693/ke;特点：⑴C-t图为指数衰减曲线，lgC-t图为直线，故一级动力学过程又称线性动力学过程；⑵血浆半衰期（t1/2)与剂量无关，是恒定值;⑶在体内药量较大时,消除速率较快,增加药物剂量不能相应延长药物作用的维持时间。零级消除动力学计算公式：dC/dt=-K0经积分得Ct=-k0t+C0

特点：⑴某些药物剂量过大，机体对其消除能力有限，体内药物以最大的消除速率衰减，即恒量衰减，C-t图为直线，lgC-t图为曲线，又称非线性动力学过程。⑵药物（t1/2=C0/2K）随C0下降而缩短，不是固定数值;⑶增加药物剂量能相应延长药物作用时间及易蓄积.混合消除动力学：dC/dt=-Vmax·C/(Km+C)①当Km＞＞C时，dC/dt=-KeC,即一级动力学;②当C＞＞Km时，dC/dt=-Vmax,即零级动力学.第五节时量关系=时量曲线

峰值(Cmax)达峰时间(Tpeak)血浆半衰期(t1/2)曲线下面积(AUC)一.一次给药的药-时曲线下面积二.多次给药的稳态血药浓度①达稳态时间仅决定于药物的半衰期，与剂量、给药间隔时间以及给药途径无关；②稳态浓度的高低与给药剂量和给药间隔时间有关；③稳态时血药浓度的波动度与给药间隔和半衰期有关。第六节药物代谢动力学参数药物消除半衰期（halflife,t1/2)：是血药浓度下降一半所需的时间；反映体内药物消除速度意义：一级消除动力学：1.t1/2=0.693/ke是一个常数，不受药物初始浓度和给药剂量的影响，仅与ke有关；2.确定给药间隔时间，约1个半衰期3.预测药物基本消除时间，经4-5个半衰期，药物基本消除；预测达到稳态血药浓度的时间，若固定剂量、固定间隔时间或恒速静滴，经4-5个半衰期基本达到稳态血药浓度4.药物分类的依据零级消除动力学：1.药物消除半衰期与血浆药物初始浓度成正比，t1/2=C0/2K2.消除大于4-5个半衰期血浆清除率CL：是机体消除器官在单位时间清除药物的血浆容积L•Kg-1•h-1CL=A/AUC0→∞表观分布容积Vd:当血浆和组织内药物分布达到平衡，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积

Vd=A/C0生物利用度经任何给药途径给与一定剂量的药物后达到全身血循环药物的百分率称生物利用度（bioavailability)生物利用度=A/D*%A:体内药物总量；D:用药剂量评价各种药物制剂的生物等效性；