严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南

严重脓毒症与脓毒性休克治疗指南

山东省中医院ICU范开亮SSC严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南1/46脓毒症定义脓毒症是指由感染引发全身有害反应，造成出现严重脓毒症（继发于证实或可疑感染急性器官功效障碍）和脓毒性休克（伴有经过液体复苏都难以逆转低血压严重脓毒症）。严重脓毒症和脓毒性休克已成为影响人类健康主要问题，全球每年都有成千上万人罹患脓毒症，其中有四分之一甚至更多患者由此死亡，而且发病率依然在不停增加。与多发性创伤、急性心肌梗塞以及卒中一样，在严重脓毒症发生最初几个小时内及时采取有效治疗办法，很有可能改进预后。美国每年发生严重脓毒症人数＞750,000是ICU首要致死原因严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南2/46DefinitionSIRS(systemicinflammatoryresponsesyndrome)SepsisSeveresepsisSepticshock严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南3/46DefinitionSIRS(systemicinflammatoryresponsesyndrome)SepsisSeveresepsisSepticshockThepresenceof2ormoreofthefollowing:BT>38Cor<36CPR>90/minRR>20/minWBC>10000or<4000/orBand>10严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南4/46DefinitionSIRS(systemicinflammatoryresponsesyndrome)SepsisSeveresepsisSepticshockDefinedasthesystemichostresponsetoinfectionwithSIRSplusadocumentedinfection

严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南5/46DefinitionSIRS(systemicinflammatoryresponsesyndrome)SepsisSeveresepsisSepticshockDefinedassepsiswith1signoforganfailureCardiovascularRenalRespiratoryHepaticHematologicCNSMetabolicacidosis严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南6/46DefinitionSIRS(systemicinflammatoryresponsesyndrome)SepsisSeveresepsisSepticshock

Definedassepsiswithrefractoryhypotension,despitefluidresuscitation,andevidenceofinadequatetissueperfusion严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南7/46shock严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南8/46SSC：巴塞罗那宣言Phase1Phase2Phase3呼吁全球医务人员、卫生机构和政府乃至公众应高度认识和重视严重脓毒症和脓毒症休克,力争5年内将全身性感染患者病死率降低25%作为行动目标。制订严重脓毒症和脓毒症休克管理指南,意在提升对严重感染认识并努力改进预后。将致力于治疗指南临床应用和疗效评定,以期最终降低严重脓毒症患者病死率。在评定指南中临床疗效同时,将依据临床研究进展和新依据,每年对指南进行修订。10月在西班牙巴塞罗那召开欧洲危重病医学学术会议上,由欧洲危重病医学会(ESICM)、美国危重病医学会(SCCM)和国际感染论坛(ISF)共同签署了全球性拯救脓毒症运动倡议(SurvivingSepsisCampaign,SSC),同时发表了著名《巴塞罗那宣言》，并计划在5年内将脓毒症患者死亡率降低25%。严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南9/46SurvivingSepsisCampaign制订了严重脓毒症和脓毒症休克诊疗指南。更新依据多个研究统计表明，至，脓毒症患者死亡率从38.8%下降至31%，在38%基础上下降率到达20.1%。10月13-17日第25届欧洲危重症年会在葡萄牙首都里斯本召开，会议就SSC指南更新进行了披露。欧洲危重症医学学会(ESICM)，国际脓毒血症基金会（ISF）联合美国重症监护医学学会（SCCM）在休斯敦美国重症监护医学学会上对及《重症脓毒血症和脓毒血症休克治疗指南》进行修订严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南10/46国内指南中华医学会重症医学分会：成人严重感染与感染性休克血流动力学监测与支持指南()严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南11/46新GRADE分级系统推荐等级1（强力推荐：做或不做）2（弱度推荐：可能做或可能不做）证据A（高质量随机对照研究（RCT）或荟萃分析研究）B（中等质量RCT或高质量观察性及队列研究）C（完成良好、设对照观察性及队列研究）D（病例总结或教授意见，低质量研究）。严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南12/46肠梗阻

高胆红素血症

毛细血管再充盈量降低或斑点严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南13/46脓毒症诊疗标准

普通指标1.发烧(T>38)或低体温（中心体温<36）2.HR>90次/分或超出年纪对应正常值以上2个标准差3.心动过速4.意识改变5.显著水肿或液体过负(24h超出20ml/kg)6.无糖尿病诊疗下出现高血糖（>7.7mmol/L）炎症指标1.WBC>1，或<4000，或WBC正常，不成熟粒细胞>10%2.CRP超出正常值以上2个标准差3.PCT超出正常值以上2个标准差血液动力学低血压（SBP<90mmHg,MAP<70mmHg，或SBP降低>40mmHg,或小于两个标准差值）器官功效1.低氧血症（Pac2/Fio2<300）2.急性少尿（充分液体复苏后连续2h以上UO<0.5ml/kg/h）3.肌酐升高>0.5mg/dL或44.2umol/L4.凝血异常（INR>1.5或APTT>60s）5.肠梗阻(肠鸣音消失)6.血小板降低（PLT<10W）7.高胆红素血症（总胆红素>4mg/dL或70umol/L）组织低灌注1.高乳酸血症（>1mmol/L）2.毛细血管再充盈降低严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南14/46严重脓毒症定义脓毒症引发组织低灌注或器官功效障碍（以下任何一项均由感染引发）

：1.脓毒症诱发低血压2.乳酸水平超出测量上限3.充分液体复苏后连续2h以上UO<0.5ml/kg/h4.无肺炎情况下急性肺损伤（Pac2/Fio2<250）5.有肺炎情况下急性肺损伤（Pac2/Fio2<200）6.肌酐>176.8umol/L7.胆红素>34.2umol/L8.PLT<10W9.凝血功效障碍（INR>1.5）脓毒症诱发组织低灌注定义：感染引发低血压、乳酸盐升高或少尿。严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南15/46内容早期复苏诊疗抗生素治疗感染源控制感染预防（SOD+SDD）液体疗法血管加压类药品正性肌力药品糖皮质激素血制品使用机械通气镇静、镇痛和肌松剂血糖控制肾脏替换治疗预防深静脉血栓形成预防应激性溃疡营养第一部分严重脓毒症治疗

第二部分严重脓毒症支持治疗第三部分小儿严重脓毒症治疗严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南16/46第一部分严重脓毒症治疗严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南17/46A.初始复苏1.对脓毒症诱发组织低灌注患者（经过最初液体冲击后连续低血压或者血乳酸浓度≥4mmol/L）采取规范化定量复苏。应该在识别低灌注后第一时间进行而不是延迟到患者入住ICU后才实施。在进行初始复苏最初6小时内，脓毒症诱发低灌注复苏目标应包含以下全部作为治疗方案一部分（等级：1C）：a）中心静脉压（CVP）8–12mmHgb）平均动脉压（MAP）≥65mmHgc）尿量≥0.5mL·kg·时d）上腔静脉血氧饱和度（Scvo2）或者混合静脉氧饱和度分别是（Svo2）70%或65%。2.对于乳酸水平上升标志着组织低灌注患者，采取定向化复苏使患者乳酸恢复正常（等级：2C）。严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南18/46Earlygoal-directedtherapyinthetreatmentof

severesepsisandsepticshock

EnglJMed.Nov8;345(19):1368-77.RiversE严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南19/46EGDT流程中心静脉插管动脉插管假如CVP<8mmHg，输注晶体液，直至CVP到8—12mmHg假如MAP<65mmHg或>90mmHg，使用血管活性药品，直至MAP到达65～90mmHg假如ScvO2<70%，输注浓缩红细胞至Hct>30%，假如ScvO2仍<70%，注射正性肌力药直至ScvO2>70%上述步骤假如仍不能到达目标，重复第二步；如能到达，则继续保持稳定血流动力学。严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南20/46EGDTFrank-Starling定律严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南21/46EGDTEarly—Goal—Directed—Therapy—要求一旦组织细胞出现灌注不足或缺氧情况，即应开始主动补充液体恢复容量，确保组织灌注。对不一样性质休克，早期容量复苏共同要求是恢复缺失血管内容量。目标应到达稳定血流动力学、改进组织灌注、重建氧平衡。液体复苏起点可从收缩压≤90mmHg、血乳酸≥4.0mmol/L开始，直至血流动力学目标到达——尿量>0.5ml/kg/h、MAP>65mmHg、CVP：8～12mmHg、ScvO2或SvO2>70%。

在血流动力学监测下指导液体复苏血流动力学监测伎俩包含压力监测、容量监测及组织灌注监测。

包含输注不一样液体（晶体、胶体），使用血管活性药品或正性肌力药品，以及提升血液携氧能力办法。液体复苏时应注意晶体液恢复生理需要量，微循环障碍患者输注人工胶体有望改进微循环灌注和预后，应防止盲目使用白蛋白。

严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南22/46B.ScreeningforSepsisandPerformanceImprovement

C.

Diagnosis筛查及改进1.潜在感染危重患者进行严重脓毒症筛查有利于早治疗(1C)2.严重脓毒症治疗需以医院为基础改进(UG)诊疗1.如无显著延误使用抗生素(>45min)，需在抗生素使用前进行培养（1C）。最少从导管血（留置时间>48h）和外周血取得两套血培养结果（需氧和厌氧）（1C）除非该导管最近才植入（<48小时）2.可进行G试验（2B）和甘露聚糖试验（2C）；需在感染源中进行侵袭性念珠菌判别诊疗。3.需马上取得影像学证据确认可能感染源（UG）严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南23/46D.AntimicrobialTherapy1.脓毒症休克（1B）和严重脓毒症没有出现休克（1C）确诊1h内马上静脉给予有效抗生素作为治疗目标。2a.早期经验抗感染治疗(应包含一个或各种药品），需杀死全部可能病原菌（细菌和/或真菌或病毒），而且对可疑感染源有足够组织浓度（1B）2b.需每日重新评定抗生素药品方便降阶（1B）3.脓毒症感染证据消失后，临床医师可使用PCT水平低或类似生化指标辅助决议停用抗生素（2C）4a.对于中性白细胞降低严重脓毒症（2B）和难治性多重耐药菌（如鲍曼不动和绿脓）（2B）可使用经验性联合抗生素治疗。严重感染出现呼吸衰竭和脓毒症休克患者，可疑为绿脓感染时可使用广谱碳青霉烯+氨基糖苷类/喹诺酮类（2B）。链球菌肺炎合并脓毒症休克患者可使用碳青霉烯+大环内酯类抗感染(2B)。严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南24/46D.AntimicrobialTherapy4b.经验性抗生素联合治疗不应超出3~5天。一旦取得药敏结果马上降阶为最适当单种抗生素（2B）5.普通抗生素疗程为7-10天。临床反应差、感染源引流不畅、金葡感染、一些真菌和病毒感染或免疫缺点患者包含粒缺患者，抗生素疗程可适当延长（2C）6.严重脓毒症或脓毒症休克为病毒源性尽早进行抗病毒治疗（2C）7.非感染源性严重炎症状态不应给予抗生素（UG）严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南25/46E.SourceControl；F.InfectionPrevention控制感染源1.需今早寻找和诊疗或排除可能感染源，一旦确诊12h内必须进行干预（1C）2.感染性胰周坏死需坏死组织分界后再行明确干预（2B）3.严重脓毒症需行感染源控制时，应采取创伤最小有效干预（UG）4.严重脓毒症或脓毒症休克可疑导管源性感染，在建立其它血管通路后应马上拔出(UG)感染预防1a.可选择SOD和SDD降低VAP发生率（2B）1b.可选择洗必泰作为口咽去污方法，降低ICU严重脓毒症患者VAP风险（2B）SOD(选择性口咽去污)：SelectiveOropharyngealDecontamination.仅口咽部应用相同抗菌素。SDD（选择性消化道去污）:SelectiveDigestiveDecontamination.头孢噻肟静滴4天+口咽/胃局部应用妥布霉素、多粘菌素、两性霉素B。严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南26/46SSC推荐脓毒症集束化治疗意见

黄金3h测量乳酸浓度抗生素治疗前进行血培养给予广谱抗生素低血压或乳酸≥4mmol/L给予30ml/kg晶体液进行目标复苏白金6h低血压对目标复苏效果差马上给予升压药脓毒症休克或乳酸≥4mmol/L容量复苏后仍连续低血压：需马上测量CVP和Scvo2初始乳酸高于正常患者需重复测量乳酸水平严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南27/46G.FluidTherapyofSevereSepsis严重脓毒症液体治疗1.晶体液是严重脓毒症和脓毒症休克液体复苏一线液体选择（1B）2.严重脓毒症和脓毒症休克不能使用羟乙基淀粉进行液体复苏（1B）3.需要大量晶体液复苏严重脓毒症和脓毒症休克患者可使用白蛋白进行液体复苏（2C）4.脓毒症引发组织低灌注，可疑有低血容量时可行容量负荷试验抵达最少30ml/kg晶体液复苏量（一部分可使用等量白蛋白）。一些病人可能需要更加快速更大量液体容量（1C）5.液体复苏时只要出现血液动力学改进（动态参数如脉压、每搏量变异度或静态参数如动脉压、心率等）能够使用容量负荷试验（UG）1.Crystalloidsastheinitialfluidofchoiceintheresuscitationofseveresepsisandsepticshock(grade1B).2.Againsttheuseofhydroxyethylstarchesforfluidresuscitationofseveresepsisandsepticshock(grade1B).3.Albumininthefluidresuscitationofseveresepsisandsepticshockwhenpatientsrequiresubstantialamountsofcrystalloids(grade2C).4.Initialfluidchallengeinpatientswithsepsis-inducedtissuehypoperfusionwithsuspicionofhypovolemiatoachieveaminimumof30mL/kgofcrystalloids(aportionofthismaybealbuminequivalent).Morerapidadministrationandgreateramountsoffluidmaybeneededinsomepatients(grade1C).5.Fluidchallengetechniquebeappliedwhereinfluidadministrationiscontinuedaslongasthereishemodynamicimprovementeitherbasedondynamic(eg,changeinpulsepressure,strokevolumevariation)orstatic(eg,arterialpressure,heartrate)variables(UG).严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南28/46H.Vasopressors1.升压药治疗初始目标位MAP抵达65mmHg(1C)2.去甲肾上腺素是一线升压药（1B）3.需要连续维持血压时，可选择肾上腺素联合使用（2B）4.可联合加压素（0.03U/min）来增加MAP或降低去甲剂量（UG）5.治疗脓毒症引发低血压时，不推荐单一使用小剂量加压素，抢救治疗（使用其它药品不能抵达MAP目标）时可使用0.03~0.04U/min加压素（UG）6.仅在一些高度选择性病人如心动过速和绝对或相对心动过缓低风险患者才可使用多巴胺替换去甲肾上腺素（2C）。7.脓毒症休克患者不推荐使用去氧肾上腺素，除非：去甲可引发严重心律失常；CO高，BP连续低；联合正性肌力药/升压药后使用小剂量加压素仍不能抵达目标MAP值抢救治疗时（1C）。8.小剂量多巴胺无肾保护功效（1A）9.全部需要升压药患者需尽早留置动脉导管。严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南29/46对比去甲肾上腺素和多巴胺治疗严重脓毒症证据总结

风险比较说明sa（95%CI）预后假定风险对应风险相对效应（95%CI）证据质量（GRADE）参加人数研究注释多巴胺去甲肾上腺素短期死亡率530/1000研究人群482/1000（440-524）RR0.91（0.83to0.99）2043（6项研究）ÅÅ中等b，c严重不良事件−室上型心律失常229/1000研究人群82/1000（34-195）RR0.47（0.38to0.58）1931（2项研究）ÅÅÅ中等b，c严重不良事件−室性心律失常39/1000研究人群15/1000（8-27）RR0.35（0.19to0.66）1931（2项研究）ÅÅ中等b，ca

假定风险是各项研究中对照组风险。对应风险（及其95%CI）建立在对照组假定风险和干预相对效应（及其95%CI）基础之上。CI=置信区间

严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南30/46I.InotropicTherapyJ.Corticosteroids正性肌力药1.可试用多巴酚丁胺>20mg/kg/min或联合升压药试用，可提升心肌功效障碍者心充盈压和CO；对进行性低灌注者抵达目标容量和MAP值（1C）2.不推荐增加CI至超常水平（1B）激素1.若充分液体复苏和升压药可恢复血液动力学稳定，不推荐脓毒症休克成人患者试用静脉氢化可松。假如不能恢复血液动力学稳定，提议单用氢化可松200mg/d（2C）2.不推荐使用ACTH刺激试验区分脓毒症休克患者需要接收氢化可松治疗（2D）3.假如不需要使用升压药，氢化可松应减量（2D）4.脓毒症无休克表现不应给予激素（1D）5.若需给予激素，应使用连续剂量（2D）5.Whenhydrocortisoneisgiven,usecontinuousflow(grade2D).严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南31/465.Whenlow-dosehydrocortisoneisgiven,wesuggestusingcontinuousinfusionratherthanrepetitivebolusinjections(grade2D).给予氢化可松时，我们提议连续输注，而不采取重复静推注射（等级：2D）。原理阐述。几项相关在脓毒性休克患者中使用低剂量氢化可松随机试验显示，其含有显著增加高血糖症和高钠血症副作用。一项小规模前瞻性研究表明，重复静推氢化可松将显著增加血糖，而连续输注期间检测不到此峰值效应。另外，在应用弹丸式氢化可松后血糖峰值中能够看到个体间存在显著变异性。即使患者预后测量中没有显示与高血糖症和高钠血症联络，不过良好做法是采取防止和/或觉察副作用方法。严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南32/46第二部分严重脓毒症支持治疗

SUPPORTIVETHERAPYOFSEVERESEPSIS严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南33/46K.BloodProductAdministration输血1.一旦纠正组织低灌注，没有出现以下情况如心肌缺血、严重贫血、急性出血或缺血性心脏病，推荐仅Hb<7g/dL时输注红细胞，成人输血目标为Hb7~9g/dL(1B)2.严重脓毒症贫血不推荐使用促红细胞生成素（1B）3.无出血或有创操作时不推荐输注新鲜冰冻血浆纠正凝血功效障碍（2D）4.严重脓毒症和脓毒症休克患者不推荐使用抗凝血酶（1B）5.严重脓毒症患者无显著出血PLT<10W时,可预防性输注PLT。提议病人有高危出血风险PLT<2W提议预防性输注PLT。活动性出血、手术或有创操作时PLT需>5W（2D）Inpatientswithseveresepsis,administerplateletsprophylacticallywhencountsare<10,000/mm3(10x109/L)intheabsenceofapparentbleeding.严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南34/46L.Immunoglobulins

M.Selenium

N.rhAPC免疫球蛋白严重脓毒症或脓毒症休克患者不推荐静脉使用免疫球蛋白（2B）硒严重脓毒症患者不推荐静脉使用硒（2C）rhAPC提供SSC对rhAPC推荐意见发展。AhistoryoftheevolutionofSSCrecommendationsastorhAPC(nolongeravailable)isprovided.

公布PROWESSSHOCK试验（1，696例患者）结果显示，rhAPC对脓毒性休克患者没有任何好处

大多数IVIG研究均是小规模研究，有些有方法上缺点，唯一大规模研究（n=624）显示免疫球蛋白没有作用（210）。硒补充不会显著影响新感染发生（OR，0.81；95%CI，0.57−1.15），也不会影响6个月死亡率（OR，0.89；95%CI，0.62−1.29）。另外，硒也不会显著影响住院时长、抗生素使用天数以及改良“序贯器官衰竭预计”分值（227）。本推荐意见不排除使用低剂量硒作为标准矿物质一部分严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南35/46O.MechanicalVentilationofSepsis-InducedAcuteRespiratoryDistressSyndrome(ARDS)1.脓毒症引发ARDS目标潮气量为6ml/kg（1Avs12ml/kg）2.ARDS患者需监测平台压，被动复张肺早期平台压目标上限≤30cmH2O(1B)3．创伤肺不张需用PEEP防止呼吸末肺泡塌陷（1B）4.脓毒症引发中度或重度ARDS需给予较高PEEP（2C）5.脓毒症严重顽固性低血氧需行肺复张（2C）6.脓毒症引发ARDS且Pao2/Fio2≤100mmHg需保持头高位(2B)严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南36/467.脓毒症机械通气患者需维持头高位30~45°，降低误吸风险，预防VAP（1B）8.仅少数脓毒症引发ARDS患者可使用NIV（无创面罩），需慎重评定利弊（2B）9.严重脓毒症机械通气患者需定时行自主呼吸试验评定是否脱机风险。脱机标准：可唤醒；血液动力学稳定；无新发潜在严重疾病；低呼吸机条件，低呼吸末压支持；面罩或鼻导管低流量给氧氧合可维持。自主呼吸试验成功后可考虑拔管（1A）10.脓毒症引发ARDS不推荐常规使用肺动脉导管（1A）11.确诊脓毒症引发ARDS无显著组织低灌注表现，提议行限液策略（1C）12.脓毒症引发ARDS无特殊适应症，如支气管痉挛等，不推荐使用β-2激动剂（1B）严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南37/46P.Sedation,Analgesia,andNeuromuscularBlockadeinSepsis镇静、镇痛和肌松药1.机械通气脓毒症患者，抵达详细滴定终点，尽可能少用连续或间断镇静（1B）2.脓毒症无ARDS应尽可能防止使用肌松药。需使用肌松药时可考虑必要时间断给予或连续泵入4小时监测阻断深度（1C）3.脓毒症ARDS早期Pao2/Fio2<150mmHg，可短期使用肌松药（<48h）严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南38/46Q.GlucoseControl血糖控制1.严重脓毒症患者出现2次连续血糖>180mg/dL，需进行标准指导下血糖控制，目标血糖上限值为≤180mg/Dl10mmol/l，而不是≤110mg/dL（1A）6.1mmol/l2.每1~2h需监测血糖，直到血糖和胰岛素输注剂量稳定后可改为每4h监测一次（1C）3.毛细血管血糖值可能不能准确反应动脉血糖值（UG）严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南39/46R.RenalReplacementTherapy

S.BicarbonateTherapy肾替换1.严重脓毒症急性肾衰患者CRRT和间断血透作用等同（2B）2.血液动力学不稳定脓毒症患者可使用CRRT管理容量平衡（2D）碳酸氢钠1.低灌注造成乳酸酸中毒PH≥7.15，不推荐使用碳酸氢钠改进血液动力学或降低升压药剂量（2B）严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南40/46T.DeepVeinThrombosisProphylaxisDVT预防1.严重脓毒症患者应接收每日药品预防VTE发生（1B）。可经过每日皮下注射低分子肝素（1B，vs每日2次UFH；2C，vs每日3次UFH）。若肌酐去除率<30ml/min，可使用达替肝素（1A）或其它对肾代谢影响小低分子肝素（2C）或UFH(1A)2.严重脓毒症患者可使用药品预防或间断气压装置预防（2C）3.脓毒症患者有肝素使用禁忌症（如血小板降低、严重凝血功效障碍、活动性出血、新近颅内出血等）不应接收药品预防（1B），能够接收机械预防，如弹力加压袜或间断加压装置（2C）。风险降低后开始药品预防（2C）。Patientswithseveresepsisreceivedailypharmacoprophylaxisagainstvenousthromboembolism(VTE)(grade1B).Thissho