药品生产和过程控制专家讲座

药品生产与过程控制质量部现场QA培训材料药品生产和过程控制专家讲座第1页生产与过程控制—介绍生产和过程控制建立在工艺设计基础上，包含要掌握原辅料性质，并符合质量标准，生产过程取样，监控，物料传送，隔离及密闭技术，过程单元操作。剂型不一样，所包括生产和过程控制要求不一样。但总生产和过程控制标准是一致，通常经过充分设计和评定。药品生产和过程控制专家讲座第2页过程控制概念生产出符合质量标准产品取决于各项质量确保要素。确保顺利生产取决于各个步骤要满足GMP要求及质量标准，也就是说在符合各项标准要求下进行生产，从而进行重复性生产成为可能。新版GMP提出了质量风险管理基本要求，质量风险管理贯通药品质量和生产管理各个方面。药品生产和过程控制专家讲座第3页过程控制概念—背景介绍传统质量控制是经过中间产品或者最终产品检测来到达控制质量目标，伴随近几年技术发展，在线实时监测成为可能，人为原因造成影响变得越来越小。先进技术能够确保每批加工过程控制及对加工过程中材料适当样品进行检验或检验，以确保药品一致性和完整性。药品生产和过程控制专家讲座第4页过程控制概念—技术要求依据工艺需要每一步制订适当控制标准，这些标准应该有一个可操作范围，这些范围应该在研发阶段中进行研究确认其可行性，并在以后GMP生产时加以统计和控制。依据研发确定过程控制参数进行详细量化控制，制订对应操作和取样检测SOP，并以书面统计形式进行详细统计和控制。药品生产和过程控制专家讲座第5页过程控制考虑主要原因首先设备要满足能够生产出符合质量标准产品人员卫生及生产卫生防尘，防漏，防止污染和交叉污染设备便于操作、清洁及维护建立清洁卫生制度环境监测标识贴签偏差保持生产连续性，尽可能降低生产中止时间药品生产和过程控制专家讲座第6页整个生产过程分解—过程图（1）

—（以口服固体糖衣片为例）配料终混沸螣床干燥器包衣压片包装

整粒混合过筛

过筛Air空气Scale药品生产和过程控制专家讲座第7页整个生产过程分解—过程图（2）

—（以口服固体糖衣片为例）整个生产过程分类分解固体制剂单元操作分为配料，粉碎，过筛，混合，制粒，干燥，压片，包衣，胶囊灌装等。配料单元湿法制粒单元混合单元压片单元包衣单元内包装单元外包装单元药品生产和过程控制专家讲座第8页过程控制对象机器物料人员环境方法其它产品质量整个生产流程（即各个过程或单元）药品生产和过程控制专家讲座第9页生产与过程控制指导方法过程参数控制操作过程标准制订、执行、监控趋势分析及应用变更控制偏差管理质量风险管理药品生产和过程控制专家讲座第10页指导方法—过程参数控制梳理、确定生产过程中需取样检测项目梳理、熟悉原辅料、半成品、成品等质量标准应结合趋势分析及风险管理对检测结果进行风险评定药品生产和过程控制专家讲座第11页指导方法—过程现场监控按品种确定生产过程监控点或重点监控点科学安排时间，尤其是多产品同时生产时结合趋势分析与风险管理知识合理评定监控要素严厉执行，确保执行效果，及时统计、反馈药品生产和过程控制专家讲座第12页指导方法—趋势分析（1）起始材料中间材料药品活性成分成品稳定性数据对全部工艺和分析参数100%汇编

产品质量方面总结药品生产和过程控制专家讲座第13页指导方法—趋势分析（2）应用概念产品质量存在潜在的问题的早期的提示信号监测关键的控制点.允许检测人员审核QMS(质量管理体系）体系检查建立在质量风险管理的基础上趋势分析药品生产和过程控制专家讲座第14页指导方法—趋势分析（3）趋势分析图表平均值纠偏限纠偏限警戒限警戒限+2σ-2σ+3σ-3σ数值范围标准标准不用采取行动调查并确定出根本原因带有问题嫌疑产品

不合格产品药品生产和过程控制专家讲座第15页指导方法—趋势分析（4）趋势分析程度警戒限行动限可接受限法规要求限度药品生产和过程控制专家讲座第16页指导方法—变更控制（1）变更原因变更改进内部引发法律要求目标成本有效性可利用性陈旧过时CAPA(纠正与预防办法)药品生产和过程控制专家讲座第17页指导方法—变更管理（2）变更最终同意。变更许可。执行计划活动事项确定执行提议变更所应采取办法。评定活动事项是否实际执行，执行后结果及其风险是否可接收。同意开始进行变更定时回顾全部变更正式系统/书面规程(SOP)描述预审系统、变更提案、为何变更组建跨职能团体对变更潜在效果进行审核。问问题：可能发生哪些潜在可能影响患者安全或监管注册问题？同意变更请求

确认每个潜在问题严重性、可能性和可测性，并确认总体风险。药品生产和过程控制专家讲座第18页指导方法—变更控制（3）在检验变更处理时应关注方面影响评定(验证、稳定性)评定变更可能产生风险降低风险所采取办法，负责审批

(QA)变更执行日期以及变更同意日期变更对一直以来工艺性能造成何影响（年度产品回顾分析、OOS、偏差、调查、CAPA）向药监部门递交补充申请药品生产和过程控制专家讲座第19页指导方法—偏差处理怎样调查关键偏差关键偏差应该被调查而且调查过程和结论应以文件形式统计下来关键偏差应该被调查和处理关键偏差应该被调查而且结论应被统计;关键偏差或或非一致性事件和相关调查;关键偏差应该被调查而且应该扩大调查批次范围对那些可能已经与特定失败或偏差相关批次进行调查药品生产和过程控制专家讲座第20页生产与过程控制—配料【关键点分析】配料称量所使用天平应满足精度及准确度要求，而且要定时校验；配料前要检验房间温湿度及压差，满足要求；配料前应按配料指令单查对物料标签信息，包含物料名称、物料编号，批号和使用期等；物料称量及投料必须由他人复核，操作者和复核者均应在统计上署名；配好物料装在清洁容器里，容器内包装和外包装都应贴好标签，写明物料名称，批号，重量，日期和操作者姓名等；配料间及配料设备、工具应按要求程序清洁。药品生产和过程控制专家讲座第21页生产与过程控制—粉碎【关键点分析】假如需要，粉碎后粒度大小是能够经过筛分试验来测定。而所要求粒径范围能够依据实际需要来预先制订。粉碎开始前和结束后应检验筛网完整性，并有统计，确保筛网破损能直接发觉，防止破损筛网落到产品中。另外，粉碎物料经常伴随温度上升，在粉碎热敏性物料时应引发注意，如可采取对应办法降低温度。药品生产和过程控制专家讲座第22页生产与过程控制—制粒【关键点分析】物料粒度大小，大小分布，形态，表面积，在粘合液中溶解度，制粒过程中表面被粘合剂润湿程度都可能影响制粒工艺和颗粒质量，进而影响产品质量。适当颗粒粒径大小，粒径分布，颗粒致密度，可压性，流动性，水分含量是制粒成功关键参数。制粒过程中如发生如过程时间延长，卸料或产品转移困难，产率低，颗粒流动性差，干燥不均匀等问题需要进行调查。药品生产和过程控制专家讲座第23页生产与过程控制—干燥【关键点分析】颗粒含水量可能影响片压片过程，进而影响产品质量。通常在干燥结束时测定含水量。含水量测定方法和接收程度需要有明确定义。另外，交叉污染也是颗粒干燥过程中应该注意事项。在使用厢式干燥器时，假如使用循环风干燥，因为管道和过滤器是公用，有可能产生交叉污染。对于流化床干燥器，袋滤器有可能带来交叉污染；为了防止这类问题发生，不一样产品应使用不一样袋滤器。另外假如设计合理清洁程序，并进行清洁验证，也能够证实是否有交叉污染现象存在。药品生产和过程控制专家讲座第24页生产与过程控制—混合【关键点分析】对于混合工艺来说最关键一点是怎样能够到达其混合均一度，不论是对与制粒前混合或者制粒后混合，不均一混合可能会造成一些产品剂量不能到达要求。尤其是对于搅拌槽式混合机来说。混合取样应该含有代表性，且针对最可能发生死角位置，利用适当工具进行取样分析，以考查其混合效果，普通来说，应该联络最终含量均一度指标，混合均一度应该控制在85~115%或更严格工艺指标，相对标准偏差不应高于7.8，而对普通固体制剂，最少应在上中下三个水平位置进行多点取样，每个点取样量应该相对适中。颗粒分布测试能够用来考查和控制粉料对于压片或其它下游工艺影响，以预防下游工艺中分层或和连续批生产带来不稳定性。药品生产和过程控制专家讲座第25页生产与过程控制—压片（1）【关键点分析】A.设备和现场方面GMP要求：压片区域应该有合理清场办法或者规程预防混片，以及与其它工艺，或各压片设备之间形成交叉污染；生产开始前和结束后对金属监测仪进行测试，以确保压片过程中金属碎屑被剔除；对压片（以及从属设施）设备产品接触部件，如填料部分，冲头，下料等设施需要有原厂表面抛光和材质证实，以预防污染或者交叉污染发生；使用冲头润滑油需要符合食用油或相同标准和原厂文件证实。药品生产和过程控制专家讲座第26页生产与过程控制—压片（2）【关键点分析】B.正常操作中GMP要求：在有包衣工艺，或者特殊包装方式情况下，在压片过程中需要有硬度要求；规程描述批次开始之前对外观进行检验，以发觉粘冲或者其它经典设备问题；使有必要监控办法（如冲头压力单值）发觉非正常填料，经过踢废装置进行剔除,而且在每次设备组装后进行功效确认测试。药品生产和过程控制专家讲座第27页生产与过程控制—胶囊制备（1）【关键点分析】胶囊剂储存条件胶囊剂易受温度和湿度影响，高湿度（>60℃相对湿度，室温）易使包装不良胶囊剂变软，发粘，膨胀并有利于微生物滋长。若超出室温，相对湿度大于45%时，会产生更加快更显著影响，直至发生溶化。因水分会使胶囊壳本身原有结构改变，若长久贮藏于高湿度中，崩解时间显著延长，溶出速度也有较大改变。药品生产和过程控制专家讲座第28页生产与过程控制—胶囊制备（2）【关键点分析】工艺过程质量控制关键点囊重差异是胶囊剂生产过程中质量关键控制点，能够进行离线检测，也可选择在线监控设备。囊重差异试验需要有同意试验方法，而且取样时需要考虑到样本能够代表每个工位填充情