急性淋巴细胞白血病的诊治

急性淋巴细胞白血病诊治吉林大学第一医院肿瘤中心急性淋巴细胞白血病的诊治第1页急性淋巴细胞白血病是一组生物学行为和预后不一样异质性疾病，各种亚型细胞形态学特征、免疫学表型、异常基因表示，以及临床对化疗反应和预后有较大差异.概述急性淋巴细胞白血病的诊治第2页

ALL免疫学分类（GMALL）

B系主要标志物

CD19和/或CD79a和/或CD22最少表示2种抗原，HLA-DR+

前前B（pro-B）TdT+，CD34+，无B系深入分化标志普通型（commonB）同上，CD34－，CD10+

前B细胞（Pre-B）同上，CD34－，cIgM+(CD10+)B细胞（MatureB）TdT-，CD34－，sIgM+

T系cyCD3+

早期T（Pro/immature-T）TdT+,CD2±，CD5±，CD7±，

胸腺T（cortical）TdT+,CD2+，CD5+，CD7+，CD1a+，CD4和CD8＋/-成熟T（mature）TdT±,CD2+，CD5+，CD7+，sCD3+，CD1a－，CD4或CD8＋急性淋巴细胞白血病的诊治第3页染色体结构异常

融合基因染色体异常出现频率（%）

B系 BCR/ABL t（9；22）25-40%MLL-AF4 t（4；11）5 TEL-AML1 t（12；21）<2 E2A-PBX1 t（1；19）2-3

MYC-IgH t（8；14）4-5T系 RHOM2-TCRgamma t（11；14）20-30SIL-TAL11p32deletion10-30 HOX11-TCRalpha t（10；14）1-3急性淋巴细胞白血病的诊治第4页成人ALL危险分层

标危原因高危原因

宿主原因年纪<35岁>50岁诊疗时白细胞数<30×109/L(B系)>30×109/L(B系)免疫分型胸腺T早期T、成熟T，pro-B细胞遗传学del(12p)，t(12p)，t(10;14)t(9;22)(q34;q11)，t(4;11)(q21;q23)

t(14q11-q13),超二倍体t(1;19)(q23;q13)，－7，＋8，亚二倍体取得CR时间<4周>4周诱导移植后检测MRD阴性阳性移植时机>CR1CR1移植后GVHD有无移植后检测MRD阴性阳性

急性淋巴细胞白血病的诊治第5页【治疗标准】依据分型、年纪、危险原因、bcr/abl+、CD20+、MRD调整改疗策略

1、分三个阶段：诱导、巩固和强化、维持治疗。2、中枢神经系统白血病预防应在诱导期间开始进行。3、诱导阶段惯用诱导方案为VDLP或VDCLP，或hyper-CVAD。高白ALL给予VP预处理,防止发生肿瘤溶解综合征。诱导期间加入G-CSF可减轻骨髓抑制，使中性粒细胞快速恢复，降低治疗相关死亡率提升CR率。4、巩固阶段包含修改诱导方案、周期性巩固方案及造血干细胞移植。当前强调依据不一样亚型，采取风险调整治疗策略。标危组：常规剂量巩固化疗。中高危组：应采取大剂量阿糖胞苷（1－3g/m2，4-12次）、大剂量MTX（3g/m2）或大剂量环磷酰胺。高危组实施异基因造血干细胞移植。急性淋巴细胞白血病的诊治第6页【治疗标准】5、巩固治疗8－9个疗程后进入维持阶段。维持治疗连续2－3年。6、bcr/abl阳性者考虑格列卫与化疗同时应用，全部化疗结束若不移植，格列卫维持治疗。7、依据MRD结果早期发觉高危病例，及时转向造血干细胞移植高强度治疗，对于连续阴性病例可适时停顿化疗，防止无须要化疗损伤。8、ALL（除外成熟B-ALL）均推荐CR1进行异基因造血干细胞移植，CR2也推荐进行异基因造血干细胞移植，包含同胞供者及无关供者，获CR即进行HLA配型，包含父母、弟兄姐妹，配型HLA-A、B、DRB1共6个位点。低危病人在CR1进行同胞供者移植取得长久生存益处。自体移植不论在低危（46％vs56％）和高危（31％vs37％）病人都没有生存益处。自体移植与化疗效果相同。急性淋巴细胞白血病的诊治第7页儿童ALL完全缓解（CR）率达90%—95%，长久生存率80%成人ALL含有不一样生物学特点和治疗效果CR70%—90%5年总生存率(OS)低60岁以下35%—45%，60岁以上小于10%国内疗效更差成人ALL治疗主要难点是怎样延长DFS治疗现实状况与挑战急性淋巴细胞白血病的诊治第8页【初诊患者检验】（1）普通状态评分（2）身高（cm）、体重（kg）、体表面积（m2）（3）ABO血型（4）血液、尿、大便常规（5）骨髓：细胞形态＋细胞化学染色（FAB分型）、骨髓活检 染色体（细胞遗传学分型） bcr/abl基因免疫学分型（怀疑白血病者流式细胞仪检测方案）初筛：B-ALL CD19、cCD79aT-ALL CD7、cCD3AML CD13、CD33、MPO（6）生化（7）凝血象（8）DIC指标（9）乙肝病毒检验（二对半）、HCV-Ab、HIV（10）ECG、胸片、彩超检验等急性淋巴细胞白血病的诊治第9页诱导缓解阶段

急性淋巴细胞白血病的诊治第10页VDCLP方案DNRiv 40mg/m2 d1、8、15、22VCRiv 2mg d1、8、15、22CTX ivd750mg/m2 d1、15DXMivdrop10mg/m2d1-5,d11-14L-aspivdrop6000U/m2d5、8、11、14、17、20有条件者DNR可用去甲氧柔红霉素替换，但整体疗效未见显著提升。急性淋巴细胞白血病的诊治第11页(1)地塞米松逐步替换强松。(2)第14天骨穿，如骨髓原始细胞＞5%，第15、16天加柔红霉素，第23、26天加左旋门冬酰胺酶。(3)我科应用大肠杆菌起源L-asp，半衰期1.2d，隔两日给药。（4）L-asp副作用主要有过敏，纤维蛋白原降低，血糖早期升高，后期降低，对策包含使用L-asp前静脉给地塞米松2.5-5mg，葡萄糖酸钙10ml入壶，非那根25mg口服，早期皮下应用胰岛素，三餐前30分各给予4单位胰岛素，监测纤维蛋白原，小于1.5g/L输新鲜冰冻血浆。（5）环磷酰胺单次用量大于1.2克，应用美司钠解救，单次剂量为环磷酰胺剂量20%，最少400mg/次，应用环磷酰胺后0，4，8小时静脉给药。（6）第28天缓解是否均进入下一步治疗。急性淋巴细胞白血病的诊治第12页2、HyperCVAD

方案A(疗程1，3，5，7)

CTX ivdq12h 300mg/m23hd1-3

同剂量Mesena解救连续静脉滴注至CTX结束后6小时VCRiv2mg d4，11EPI iv75mg/m2 d4

Dexivd40mg d1-4，11-14急性淋巴细胞白血病的诊治第13页HyperCVAD

方案B(疗程2，4，6，8)

MTXiv（2h） 200mg/m2 d1 iv（22h） 800mg/m2

MTX结束后10-12h，CF15mg×8次，q6hAra-C iv（q12h） 1-2g/m2d2、3甲强龙ivdropqd40mgd1-3CNS预防（低危组6次，高危16次，不明确8次）VMMP方案维持2年急性淋巴细胞白血病的诊治第14页（二）巩固强化阶段：

1、标危者选择CAM(L)

CTXiv 1000mg/m2 d1、8Mesena常规解救Ara-c iv100mg/m2 d1-4、8-116-MP po60mg/m2d1-14L-Aspih6000IU/m2d3、7、10、13血像恢复后进行三联鞘内注射。急性淋巴细胞白血病的诊治第15页2、大剂量MTX+L-Asp

MTX ivdrop(24h)3g/m2 d1四氢叶酸钙常规解救L-Asp ivdrop 10000u d3，4应用MTX前2天开始碱化、水化尿液，至停用MTX后3天，使尿PH值大于7.0，每日补充液体量大于3000ml，并强迫利尿。静点MTX同时另开一条通路，补液，每500ml液体中加入碳酸氢钠40ml，连续静点。CF解救时间为停用MTX后10小时，CF50mg/m2，q6hivd共4次，以后30mg/m2iv（im），共8-12次。急性淋巴细胞白血病的诊治第16页3、MA方案

Ara-c q12hiv 0.75g/m2 d1-7MIT iv 8mg/m2 d1-3急性淋巴细胞白血病的诊治第17页4、COATD

CTXivd 750mg/m2d1Mesena常规解救VCRiv2mg d1Ara-Civ 100mg/m2 d1-7VM-26（威猛）iv 100mg/m2d1-4DXM iv 6mg/m2/d d1-7急性淋巴细胞白血病的诊治第18页5、VM-26+Ara-CVM-26iv 100mg/m2 d1-4 Ara-C iv 100mg/m2 d1-7急性淋巴细胞白血病的诊治第19页(三)维持治疗VMMP

每个月1疗程，直至缓解后2年。

MTX po 20mg/m2每七天第1天

6-MP po 60mg/m2每日

VCR iv 2mg 每个月第1天Pred po 1mg/Kg 每个月第1至5天急性淋巴细胞白血病的诊治第20页中枢神经系统白血病预防

（一）中枢复发高危险原因：

1、血清LDH≥600U/L（正常<225U/L）2、高增殖指数：S+G2M期细胞≥14％3、成熟B-ALL4、高白细胞数：B细胞型WBC＞30000/ul，T细胞型＞100，000/ul不具备任何一条为低危组，具备任何一条即为高危组。急性淋巴细胞白血病的诊治第21页中枢神经系统白血病预防鞘内注药联合大剂量全身化疗（Ara-C/MTX）可有效预防CNSL诱导阶段：低危组鞘内注药（IT）2次；高危组IT4次巩固阶段：每个疗程1-2次鞘内注射总次数：低危组IT6次；高危组IT16次鞘内注药（IT）：甲氨蝶呤/阿糖胞苷/地塞米松15mg/40mg/4mg单用阿糖胞苷40mg/m2鞘内注射时间：1、诱导化疗后血象恢复WBC＞1×109/L，PLT＞70×109/L时2、缓解后每七天期化疗第一天急性淋巴细胞白血病的诊治第22页Ph染色体阳性ALL治疗急性淋巴细胞白血病的诊治第23页Ph染色体阳性ALL治疗靶向治疗（酪氨酸激酶抑制剂)单用格列卫CHR20%中位生存4.9mon

格列卫联合Hyper-CVADCR90-97%2年OS87%二代酪氨酸激酶抑制剂NilotinibDasatinibDasatinib用于格列卫不敏感及耐药病例58%CCR

急性淋巴细胞白血病的诊治第24页Ph染色体阳性ALL治疗

1、全程应用伊马替尼600mg/d。2、伊马替尼治疗同时，按常规化疗程序化疗。3、VDLCP或HyperCVAD为首选诱导化疗方案。4、取得CR后尽早进行异基因移植。5、移植后继续应用伊马替尼降低复发率。6、无供者，HyperCVAD全部化疗结束后伊马替尼联合VP维持2年，如出现耐药加量至800mg/d。7、不用格列卫维持者：α－IFN5MU/m2qdIH Ara-C10mgqdIH急性淋巴细胞白血病的诊治第25页临床上常见胃、腹部、骨骼等脏器受累80%含有t(8;14)(q24;q32)染色体易位20%含有t(2;8)(p12;q24)和t(8;22)(q24;q11)易位成熟B-ALL白血病细胞含有高增殖性、倍增时间短（倍增时间25h）CNS易受累，易早期复发，常规ALL化疗方法疗效差短程、强烈化疗尽可能缩短治疗间歇期

HyperCVAD首选成熟B-ALL（ALL-L3）治疗急性淋巴细胞白血病的诊治第26页难治复发ALL治疗

联合化疗

(1)HD/IDAraC+蒽环类或AMSA、VM26(2)Hyper-CVAD(3)HD/IDMTX+L-asp

以上方案普通再CR率30%-83%中位CR期2-12月(通常≤6月