【药剂学】第五章 药物制剂的稳定性

第五章药物制剂的稳定性哈医大药剂学教研室第五章药物制剂的稳定性储存过程：山西疾控中心物业科副科长卫军利告诉记者：“2006年、2007年，我看到他们将成箱的疫苗从冷库搬到还没投入使用的疾控大楼一楼，拆开包装箱，将疫苗堆的像小山一样，往疫苗盒上贴“山西疾控专用”的标签。尤其是夏天，大家穿着短裤，他们依然照常天天在闷热的大厅里贴标签。”运输过程：山西疾控中心专职司机原江对记者说：“那两年，还有一个同样严重的问题，给全省各地运送疫苗的冷藏车制冷剂一直坏着，没有维修过，尤其是夏天，都变成闷罐车了。”学习目标掌握：影响药物在制剂中降解的处方和外界因

素及稳定化方法；了解：药物稳定性的试验方法和固体药物制剂

的稳定性。第一节概述稳定性化学稳定性物理稳定性微生物学稳定性水解、氧化、光解等化学反应固体药物溶出、晶型变化，溶液的澄清度、色泽变化，乳剂分层腐败、霉变第一节药用溶剂的种类和性质稳定性的研究目的原料药制剂为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据在温度、湿度、光线等条件下第二节药物稳定性的化学动力学基础反应速率与反应级数反应速率常数反应级数当n＝0，dC/dt=k,零级反应；当n＝1，dC/dt=kC,一级反应；当n＝2，dC/dt=kC2,二级反应；第二节药物稳定性的化学动力学基础反应级数零级一级二级

n=0n=1n=2微分式积分式半衰期t1/2有效期t0.9Shelflife：药物降解10%所需的时间Halflife：药物降解一半所需的时间第三节制剂中药物的化学稳定性一、制剂中药物的化学降解途径水解反应酯类、酰胺氧化反应酚类、烯醇光降解其它反应异构化、聚合、脱羧※主要途径第三节制剂中药物的化学稳定性（一）水解酯类药物的水解

酯类药物在水溶液中很容易水解。盐酸普鲁卡因酯类水解，往往使溶液的pH下降。内酯在碱性条件下易水解开环，如硝酸毛果

芸香碱、华法林钠等。第三节制剂中药物的化学稳定性2.酰胺类药物的水解

酰胺类药物水解生成羧酸和胺。青霉素氯霉素3.其它药物的水解

苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤、硫柳汞、顺铂、阿糖胞苷等。第三节制剂中药物的化学稳定性阿糖胞苷水解苯丁酸氮芥水解第三节制剂中药物的化学稳定性（二）氧化酚类药物

酚羟基易被氧化为酮，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、阿扑吗啡、水杨酸钠等。

oxidation左旋多巴第三节制剂中药物的化学稳定性2.烯醇类药物

维生素C是烯醇（enols）类药物的代表，分子中含有烯醇键，极易氧化。第三节制剂中药物的化学稳定性3.其它类药物

芳胺类如磺胺嘧啶钠，吡唑酮类如氨基比林，噻嗪类如盐酸氯丙嗪等，都易氧化。磺胺嘧啶钠氨基比林氯丙嗪药物的氧化过程比较复杂，常生成有色物质。第三节制剂中药物的化学稳定性第三节制剂中药物的化学稳定性（三）光降解（photodegradation）

指药物受光线（辐射）作用使分子活化而产生分解的反应。

硝普钠第三节制剂中药物的化学稳定性（四）其它反应异构化光学异构化外消旋作用差向异构化左氧氟沙星四环素第三节制剂中药物的化学稳定性全反式维生素A2,6顺式维生素A几何异构化

维生素A的活性形式是全反式，在制剂中可能会发生2,6为顺式异构化，使活性降低。第三节制剂中药物的化学稳定性2.聚合（polymerization）

两个或多个分子结合在一起形成复杂分子的过程。氨苄西林二聚物氨苄西林三聚物第三节制剂中药物的化学稳定性3.脱羧（decarboxylation）

含羧基的化合物在光、热、酸、碱等条件下，失去羧基放出CO2的反应。+CO2对氨基水杨酸间氨基酚第三节制剂中药物的化学稳定性4.脱水（dehydration）

有水分子产出的反应。葡萄糖、乳糖、红霉素、前列腺素E1、前列腺素E2都可发生脱水反应。

脱水5.与其它药物或辅料作用

第三节制剂中药物的化学稳定性二、影响制剂中药物降解的因素及增加稳定性的方法※影响因素处方因素环境影响广义酸碱溶剂离子表活药物制剂的稳定性pH值辅料光线空气（氧）金属离子湿度水分温度包装材料第三节制剂中药物的化学稳定性（一）处方因素对制剂中药物稳定性的影响及增加稳定性的方法1.pH值的影响许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解。溶液剂受pH值的影响>半固体、固体制剂。第三节制剂中药物的化学稳定性2.广义酸碱催化的影响

广义酸：能给出质子的物质；

广义碱：能接受质子的物质。常用广义酸碱：HAc、NaAc、NaH2PO4、枸橼酸盐、硼酸盐等。举例：醋酸盐、枸橼酸盐能催化氯霉素的水解。

第三节制剂中药物的化学稳定性3.溶剂的影响一般，对于易水解的药物，采用介电常数较低的非水溶剂（如乙醇、丙二醇等）而使其稳定。

k-反应速率常数；ε-介电常数；k∞-纯水中反应速率常数；ZA、ZB-A和B物质所带的电荷；K’-给定系统，固定温度下的一个常数。

第三节制剂中药物的化学稳定性4.离子强度的影响溶液中加入电解质，如等渗调节剂、抗氧剂、缓冲剂等可使溶液的离子强度增大，导致介质极性增加。

第三节制剂中药物的化学稳定性5.表面活性剂的影响

一般，表面活性剂在溶液中形成胶束，药物被包裹于胶束中，阻碍H+和OH-等离子的进攻，提高药物的稳定性。

注意：表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温80可使维生素D3稳定性下降。

第三节制剂中药物的化学稳定性6.处方中基质或赋形剂的影响聚乙二醇能促进软膏中的氢化可的松的分解，有效期只有6个月。基质聚乙二醇也可使栓剂中的乙酰水杨酸分解,产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。硬脂酸钙和硬脂酸镁与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙和乙酰水杨酸镁，提高系统的pH,使乙酰水杨酸分解加快。

第三节制剂中药物的化学稳定性（二）外界因素对制剂中药物稳定性的影响及增加稳定性的方法1.温度的影响一般来书，温度升高，绝大多数化学反应速率加快。药物制剂在溶解、干燥、灭菌等生产过程中都需要受热，此时应考虑温度对药物稳定性的影响。第三节制剂中药物的化学稳定性2.光线的影响有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解(photodegradation)，其速度与系统的温度无关。光敏感药物在制备、贮存甚至使用过程中应注意避光，特殊包装。第三节制剂中药物的化学稳定性3.空气（氧）的影响固体药物可采取真空包装，溶液中或容器中通惰性气体（如CO2、N2）及加抗氧剂等延缓降解。第三节制剂中药物的化学稳定性抗氧剂分子式（结构式）常用浓度/%亚硫酸钠Na2SO30.1-0.2亚硫酸氢钠NaHSO30.1-0.2焦亚硫酸钠Na2S2O50.1-0.2硫代硫酸钠Na2S2O30.1维生素C0.2常用水溶性抗氧剂第三节制剂中药物的化学稳定性抗氧剂分子式（结构式）常用浓度/%叔丁基对羟基茴香醚（BHA）0.005-0.02二丁基甲苯酚（BHT）0.005-0.02生育酚（VE）0.05-0.5常用油溶性抗氧剂第三节制剂中药物的化学稳定性4.金属离子的影响金属离子对氧化、水解等可能有催化作用。解决办法：选用纯度较高的原辅料；操作过程中不要使用金属器具；加入螯合剂。如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等。第三节制剂中药物的化学稳定性5.湿度和水分的影响

湿度和水分对固体药物制剂的稳定性影响较大。临界相对湿度(criticalrelativehumidity):

水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，当相对湿度增大到一定值时，吸湿量急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度。

药物的CRH越大，越不易吸湿。第三节制剂中药物的化学稳定性易水解的药物处理方法：处方中避免使用吸湿性强的辅料；生产中尽量不使用水；生产环境的相对湿度小于物料的CRH;选用铝塑包装等密封性好的包装材料。第三节制剂中药物的化学稳定性6.包装材料的影响玻璃优点：理化性能稳定，不易与药物发生相互作用、气体透过性差；缺点：可能释放碱性物质，脱落不溶性玻璃碎片。含硼（抗酸碱）；含钡（耐强碱）；含锆（耐腐蚀）；氧化铁（棕色，避光）；钴或铜（蓝色）等。第三节制剂中药物的化学稳定性塑料包括聚氯乙烯（PVC）、聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）等高分子聚合物。优点：成型性好、价廉、耐冲击性能强。缺点：①透气性；②可吸附某些药物；③添加剂

易迁移。第三节制剂中药物的化学稳定性橡胶广泛用于瓶塞、垫圈等的制备；缺点：易老化、透气、吸附药物及添加剂迁移；硫化剂或防老剂（影响药物稳定性）；丁基橡胶（注射剂用）：热、化学稳定性好；通透性仅为天然橡胶的1/7。第三节制剂中药物的化学稳定性金属锡—化学惰性，但价格较贵。应用在一些软膏剂的包装中。铝—延展性好，与氧气作用形成坚硬、透明的氧化铝薄膜。厚度在20μm以上铝箔才具有较好的密封性。第三节制剂中药物的化学稳定性（三）增加制剂中药物稳定性的其它方法改变药物的结构（1）制成难溶性的盐（2）制成复合物（3）制成前体药物2.制成固体制剂3.采用粉末直接压片或包衣工艺4.制成微囊、微球、包合物第四节药物及制剂的物理稳定性药物的物理稳定性药物的无定型晶型转变蒸发药物制剂的物理稳定性溶液剂和糖浆剂混悬剂乳剂片剂栓剂第四节药物及制剂的物理稳定性一、药物的物理稳定性（一）药物的无定形

一般来说，药物的无定形较结晶型溶解度高，因此许多难溶性的药物在处方设计时制备成无定形。碳的一些同素异形体结构：a-钻石b-石墨c-蓝丝黛尔石d-C60e-C540f-C70g-无定形碳h-碳纳米管第四节药物及制剂的物理稳定性（二）晶型转变多晶型（polycrystallineform）是指药物具有两种或两种以上的晶型结构。

多晶型具有不同的理化性质，如溶解度、熔点、密度等。

第四节药物及制剂的物理稳定性晶型熔点（℃）溶性速率比晶癖A147~1521片状B152~1540.68针状C81~831.29棱状D146~1470.76方晶西咪替丁不同晶型的理化性质第四节药物及制剂的物理稳定性（三）蒸发

某些药物和辅料在室温下具有较高的蒸汽压，容易导致药物蒸发损失。

硝酸甘油容易蒸发，通过加入PEG、PVP、MCC、β-环糊精等，降低硝酸甘油的蒸发。

第四节药物及制剂的物理稳定性二、药物制剂的物理稳定性溶液剂和糖浆剂沉淀、pH值变化、颜色等混悬剂沉降、微粒长大乳剂分层、絮凝、转相、合并与破裂、酸败片剂形状和表面性质、硬度、脆碎度、崩解时限栓剂硬化、软化第五节药物与药物制剂稳定性的试验方法稳定性试验包括以下内容：①原料药的稳定性试验；②药物制剂处方与工艺研究中的稳定性试验；③包装材料稳定性与选择；④药物制剂的加速试验与长期试验；⑤药物制剂产品上市后的稳定性考察；⑥药物制剂处方或生产工艺、包装材料改变后的稳

定性研究。第五节药物与药物制剂稳定性的试验方法稳定性试验研究内容包括:影响因素试验加速试验长期试验高温试验高湿度试验强光照射试验第五节药物与药物制剂稳定性的试验方法（一）影响因素实验（stresstesting）

原料药要求进行此项试验,采用一批样品进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提供科学依据。第五节药物与药物制剂稳定性的试验方法1.高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60℃下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。

若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。第五节药物与药物制剂稳定性的试验方法2.高湿度实验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25C分别于相对湿度（905）%条件下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度