药物化学抗病毒药

药物化学抗病毒药第一页，共五十页，编辑于2023年，星期一抗病毒药与病毒临床感染性疾病60-65%由病毒引起，如流行性感冒、麻疹、腮腺炎、水痘、小儿麻痹症、病毒性肝炎、脊髓灰质炎、狂犬病、流行性出血热和疱疹病毒引起的各种疾病。第二页，共五十页，编辑于2023年，星期一第三页，共五十页，编辑于2023年，星期一第四页，共五十页，编辑于2023年，星期一第五页，共五十页，编辑于2023年，星期一第六页，共五十页，编辑于2023年，星期一第七页，共五十页，编辑于2023年，星期一第八页，共五十页，编辑于2023年，星期一流感大流行特点：范围广、传播迅速、高发病率、高病死率、流行2-3年

西班牙流感1918-1919：H1N1亚型流感病毒感染超过2亿；死亡5000万-1亿（1.75-3.50亿）青壮年死亡率高免疫应答过强孕妇病死率：23%-71%

香港流感1968-1969：H3N2亚型流感病毒美国死亡约3.38万人亚洲流感1957-1958：H2N2亚型流感病毒感染约100万人；美国死亡6.98万老年人死亡率高

禽流感：H5N1亚型病毒特敏福（tamiflu,达菲）第九页，共五十页，编辑于2023年，星期一病毒没有自己的代谢系统，必须寄生在宿主活细胞内，利用宿主的核酸、蛋白质、酶等进行自身繁殖。病毒在寄生细胞内的增殖称为复制。因为病毒必须依靠缩主细胞进行复制，理想的抗病毒药应能有效地干扰病毒的复制，又不影响正常细胞的代谢。但至今还没有发现一种抗病毒药可达到此目的。

第十页，共五十页，编辑于2023年，星期一病毒的特点1.病毒的结构:结构最简单的微生物DNA病毒RNA病毒2.病毒的致病过程:吸附穿入脱壳复制合成蛋白质组装子病毒释放第十一页，共五十页，编辑于2023年，星期一病毒的感染过程病毒穿入细胞脱被膜核酸进入宿主细胞宿主酶复制病毒蛋白整合病毒颗粒释放胞外蛋白酶逆转录酶整合酶第十二页，共五十页，编辑于2023年，星期一第十三页，共五十页，编辑于2023年，星期一按药物的作用环节分类:1、阻止病毒在细胞上吸附的药物：丙种球蛋白2、阻止病毒穿入的药物：金刚烷胺3、抑制病毒核酸复制的药物：阿昔洛韦4、抑制病毒蛋白质合成的药物：沙奎那韦5、免疫调节剂：干扰素第十四页，共五十页，编辑于2023年，星期一抑制病毒复制初始时期的药物

(一)金刚烷类盐酸金刚烷胺（AmantadineHydrochloride）为一种对称的三环状胺，可以抑制病毒穿入宿主细胞，并影响病毒的脱壳，抑制其繁殖，在临床上能有效地预防和治疗各种A型流感病毒的感染。在流感流行期采用本品作预防药，保护率可达50-79%，对已发病者，如在48h内给药，能有效地治疗由于A型流感病毒引起的呼吸道症状。金刚烷胺的抗病毒谱较窄，除用于亚洲A型流感的预防外，对B型流感病毒，风疹病毒、麻疹病毒、流行性腮腺炎病毒及单纯疱疹病毒感染均无效。由于口服吸收后能通过血脑屏障，会引起中枢神经系统的毒副反应，如头痛、失眠、兴奋、震颤等。第十五页，共五十页，编辑于2023年，星期一金刚烷胺，Amantadine第十六页，共五十页，编辑于2023年，星期一金刚烷胺，Amantadine机制：阻止亚洲甲型流感病毒穿入宿主细胞，还能抑制病毒脱壳。代谢：从尿中排出，T1/2=16h第十七页，共五十页，编辑于2023年，星期一金刚烷胺，Amantadine临床用途：预防亚洲甲型流感病毒感染，使感染症状较轻；可增强脑内多巴胺作用，治疗帕金森病。副作用：中枢副作用大，失眠、兴奋。第十八页，共五十页，编辑于2023年，星期一金刚乙胺Rimantadine1964，T1/2=24-36h,吸收完全，副作用低第十九页，共五十页，编辑于2023年，星期一(二)干扰素（interferon，IFN）广谱的抗病毒及调节免疫作用IFN作用于细胞表面的IFN特异受体—产生抗病毒蛋白（AntivirusProtein，AVP）—诱导2’,5’-寡腺苷合成酶和蛋白激酶—降低病毒mRNA转录—阻断病毒蛋白的合成、翻译与装配—抑制病毒的复制与繁殖AVP—选择性的抑制宿主细胞的mRNA的传递和蛋白质的合成，干扰病毒的复制第二十页，共五十页，编辑于2023年，星期一(三)

神经氨酸苷酶抑制剂第二十一页，共五十页，编辑于2023年，星期一特敏福（磷酸奥塞米韦，达菲）神经氨酸苷酶抑制剂第二十二页，共五十页，编辑于2023年，星期一2009年上半年达菲（Tamiflu）销售额跃升203％至10.1亿瑞士法郎。因猪流感在世界范围内迅速蔓延，来自日本的订单大幅增长，同比增长超过1500％，而来自欧洲及世界其他地区的订单也猛增约870％，但美国销售额仅增长11％。罗氏计划从2010年开始，将达菲产量扩大至每年4亿包。达菲合成

/synth/syndata.aspx?ID=241104第二十三页，共五十页，编辑于2023年，星期一干扰病毒核酸复制的药物正常细胞被感染后，成为病毒繁殖的场所，病毒的基因和蛋白在宿主细胞内大量合成，导致全身性疾病。因此，干扰病毒的核酸复制就可以抑制病毒的繁殖，该类药物主要是通过选择性地抑制病毒的转录酶或其他重要酶，如激酶、聚合酶，从而阻断病毒特有的DNA和RNA的合成干扰病毒核酸复制的药物，在病毒的基因和蛋白合成过程竞争性的和DNA聚合酶或RNA聚合酶相结合，从而抑制酶的活性，达到干扰病毒核酸的合成，产生抗病毒作用第二十四页，共五十页，编辑于2023年，星期一（一）核苷类

嘧啶核苷类核苷类抗病毒药物是基于代谢拮抗原理设计的药物，在抗病毒药物中占有相当重要的地位。碘苷（Idoxuridine，疱疹净）是第一个临床应用的核苷类抗病毒药物，由于其毒副作用（骨髓抑制，胃肠道反应）较大，仅局部用于治疗单纯疱疹性病毒所致的角膜炎，现在临床上少用。第二十五页，共五十页，编辑于2023年，星期一碘苷胸腺嘧啶第二十六页，共五十页，编辑于2023年，星期一碘苷的作用机理：碘苷的化学结构和胸腺嘧啶脱氧核苷相似，在尿嘧啶的5位上以碘(r=2.15A)代替胸腺嘧啶核苷5位上的甲基(r=2.00A)，因此碘苷和胸腺嘧啶脱氧核苷竞争性地抑制DNA聚合酶，阻碍病毒DNA的合成碘苷本身无活性，在体内被细胞和病毒胸腺嘧啶核苷激酶磷酸化，生成三磷酸酯的活化形式第二十七页，共五十页，编辑于2023年，星期一三氟胸苷（Trifluridine）的水溶性较大，可配成1%滴眼剂，用于眼部疱疹病毒的感染，对碘苷无效的病例有较好的疗效阿糖胞苷（Cytarabine）治疗眼带状疱疹和单疱疹病毒角膜炎的效果较好，此外，还用作抗肿瘤药物第二十八页，共五十页，编辑于2023年，星期一嘌呤核苷类阿糖腺苷(Vidarabine)是天然存在的化合物，由链霉菌的培养液中提取得到，也可以合成得到，在体内通过转化为三磷酸酯衍生物而干扰DNA合成的早期阶段，第一个全身用于治疗致死性疱疹脑炎和免疫缺陷病人感染带状疱疹的药物。第二十九页，共五十页，编辑于2023年，星期一（二）开环核苷类：是一类新型结构的非糖甙核苷类似物。阿昔洛韦(Aciclovir，无环鸟苷)是第一个用于临床的开环核苷类抗病毒药物，为广谱抗病毒药，主要用于疱疹性角膜炎、生殖器疱疹、全身性带状疱疹和胞疹性脑炎的治疗，为抗疱疹病毒的首选药物。对疱疹病毒有高度选择性：主要抑制病毒编码的胸苷激酶和DNA聚合酶，从而显著抑制感染细胞中DNA的合成，不影响非感染细胞中DNA的合成，只在感染细胞中被病毒的胸苷激酶酸化成单磷酸或二磷酸酯，而后在细胞酶系中转化为三磷酸形式发挥作用。Page56第三十页，共五十页，编辑于2023年，星期一衍生物：更昔洛韦（Ganciclovir，丙氧鸟苷）、泛昔洛韦(Famciclovir)、喷昔洛韦(Penciclovir)、西多福韦（cidofovir）和阿德福韦（adefovir）等。阿德福韦酯，有晶型问题第三十一页，共五十页，编辑于2023年，星期一58第三十二页，共五十页，编辑于2023年，星期一西多福韦阿德福韦第三十三页，共五十页，编辑于2023年，星期一（三）非核苷类

三氮唑核苷(Ribavirin，病毒唑，利巴韦林)：为广谱抗病毒药，体内和体外实验表明对RNA病毒和DNA病毒都有活性，可用于治疗麻疹、水痘、腮腺炎及流感病毒A和B引起的流行性感冒等，还可抑制免疫缺陷病毒(HIV)感染者出现的艾滋病前期症状。作用机理：被细胞内的嘌呤核苷酶一磷酸化，继之三磷酸化第三十四页，共五十页，编辑于2023年，星期一生物合成：从化学结构看，本品可视为磷酸腺苷（AMP）和磷酸鸟苷（GMP）生物合成前体氨基酸咪唑酰胺核苷（AICAR）的类似物X-射线衍射晶体学研究：本品与鸟苷的的空间结构很相似，若把本品的酰胺基团旋转后和腺苷的空间结构有很大的相似性，易被细胞内的嘌呤核苷激酶一磷酸化，继之三磷酸化第三十五页，共五十页，编辑于2023年，星期一AICAR鸟苷腺苷Page59第三十六页，共五十页，编辑于2023年，星期一磷甲酸（PFA）和磷甲酸钠：可看作是焦磷酸的类似物，直接作用于病毒DNA聚合酶上的焦磷酸结合位点上，抑制病毒DNA聚合酶，抑制疱疹病毒的复制，还可以抑制HIV逆转录酶，用于治疗艾滋病的综合症。磷乙酸（PAA）：同上第三十七页，共五十页，编辑于2023年，星期一抗艾滋病药12月1日1982,首个病例在美国发现1985，我国发现艾滋病例2001，报告感染者20,000多例，艾滋病人，死亡600多例;2008，卫生部称中国现存艾滋病病毒感染者和病人约70万；第三十八页，共五十页，编辑于2023年，星期一艾滋病2000年183万非洲人，9.9万美洲人死于该病毒。在非洲，约1/4的人患艾滋病。2001,患者为6200万，死亡2200万；联合国艾滋病规划署和世界卫生组织２４日联合发布的２００９年全球艾滋病流行趋势报告显示，目前全球有大约３３４０万艾滋病感染者，其中去年新增感染者２７０万人，２００万人死于与艾滋病相关的疾病。第三十九页，共五十页，编辑于2023年，星期一第四十页，共五十页，编辑于2023年，星期一ThenumberofHIV-infectedpeopleworldwide第四十一页，共五十页，编辑于2023年，星期一第四十二页，共五十页，编辑于2023年，星期一AIDS:AcquiredImmuneDeficiencySyndrome

获得性免疫缺陷综合症第四十三页，共五十页，编辑于2023年，星期一疾病机理

一但受到感染，该病毒便攻击CD4白细胞，而白细胞是构成人体免疫系统的一部分。病毒感染这些细胞并利用它们复制自己。一但免疫系统遭到破坏，它便不能再击退相关的疾病。如：肺炎、流感等。第四十四页，共五十页，编辑于2023年，星期一药物的研制吸附逆转录酶(RT)：RNADNAHIV蛋白酶:裂解成熟蛋白病毒整合酶第四十五页，共五十页，编辑于2023年，星期一逆转录酶抑制剂/齐多夫定AZT脱氧胸腺嘧啶核苷第四十六页，共五十页，编辑于2023年，星期一AZT的临床用途

在共用针头或性接触后防止HIV感染

感染HIV的妊娠妇女在妊娠后的14-34周单用齐多夫定能使病毒传递给后代的几率从26%降至8%