药物流行病学

药物流行病学第一页，共六十四页，编辑于2023年，星期一药物流行病学Pharmacoepidemiology第二页，共六十四页，编辑于2023年，星期一第三页，共六十四页，编辑于2023年，星期一

药物流行病学是近些年来由临床药理学与流行病学两个学科相互渗透、延伸而发展起来的新的医学研究领域，也是流行病学的一个新分支。它是应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用科学

前言第四页，共六十四页，编辑于2023年，星期一

药物流行病学最初主要关注药物不良反应，但近些年来研究领域不断扩大，如从不良反应监测扩大到不良事件监测，从强调药物利用扩大到研究有益的药物效应，以及药物疗效的卫生经济学评价、生命质量评价和meta分析等，药物流行病学研究设计除了可以提高上市前临床试验的质量，更多的是用于上市后研究，如补充上市前研究中未获得的信息，获得上市前研究不可能得到的新信息第五页，共六十四页，编辑于2023年，星期一

药物流行病学可以根据研究目的使用流行病学的各种研究方法，如常用的描述性研究、分析性研究和实验性研究。尤其在上市后监测和重大药害事件的调查中，可以灵活运用多种流行病学研究方法确定药物与不良结局的关系。评价时应当遵循药物不良反应因果关系评价的准则，同时要充分注意药物流行病学研究的特殊性第六页，共六十四页，编辑于2023年，星期一第一节概述一ADR的危害性二定义三用途第七页，共六十四页，编辑于2023年，星期一一ADR的危害性（一）药物不良反应（adversedrugreaction,ADR）定义

合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应分类A类反应

与剂量有关，可预测B类反应

与常规的药理作用和剂量无关，可能涉及遗传易感性和变态反应等机制，难以预测

第八页，共六十四页，编辑于2023年，星期一一ADR的危害性（二）

ADR危害上世纪国外曾发生16起重大药害事件，累计死亡2万余人，伤残万余人美国近期meta分析表明，住院患者中6.7%发生严重ADR，0.32%为致死性ADR，由此推算全美国每年有220万住院病人发生严重ADR，10.6万人因此死亡，居住院病人死因的4～6位。我国约有5000万～8000万残疾人，1/3为听力残疾，其致聋原因60％～80％与使用过氨基甙类抗生素有关第九页，共六十四页，编辑于2023年，星期一第十页，共六十四页，编辑于2023年，星期一反应停海豹样畸形第十一页，共六十四页，编辑于2023年，星期一二硝基酚白内障第十二页，共六十四页，编辑于2023年，星期一乙烯雌酚阴道腺癌第十三页，共六十四页，编辑于2023年，星期一过氨基甙类抗生素

耳聋第十四页，共六十四页，编辑于2023年，星期一药品不良反应的危害美国1966-1996年的39项前瞻性研究的meta分析表明，住院病人严重药物不良反应ADR占6.7%，致死ADR为0.32%；全美国每年有220万住院病人发生严重药物不良反应，10.6万人因此死亡。药源性死亡高居美国人口死亡的第4-6位，仅次于心脏病、癌症、中风和肺部疾病。第十五页，共六十四页，编辑于2023年，星期一药品不良反应的危害我国有5000~8000万残疾人1/3为听力残疾致聋原因的60%~80%与使用氨基苷类抗生素有关乌鲁木齐常驻人口311万第十六页，共六十四页，编辑于2023年，星期一二药物流行病学的定义应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的效应(疗效和不良反应)及其利用(Porta&Hartzema，1987)研究人群中与药物有关的事件的分布及其决定因素，以进行有效的药物治疗(Last1988)应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用科学（中国，1995）第十七页，共六十四页，编辑于2023年，星期一三药物流行病学用途（1）提高上市前临床试验的质量主要用于上市后研究

1.补充上市前研究中未获得的信息

2.获得上市前研究不可能得到的新信息

第十八页，共六十四页，编辑于2023年，星期一1.补充上市前研究中未获得的信息

(1)确定ADR发生率或是有效效益的频率 (2)了解药物对特殊的人群组的作用 (3)研究并发疾病和合并用药的影响 (4)比较并评价新药是否更优于其它常用药物2.获得上市前研究不可能得到的新信息

（1）发现不良反应，并用流行病学的方法加以验证 (2)了解人群中药物利用的情况 (3)卫生经济学评价三药物流行病学用途（2）第十九页，共六十四页，编辑于2023年，星期一第二节药物流行学的研究方法一描述性研究二分析性研究三实验性研究第二十页，共六十四页，编辑于2023年，星期一分类病例报告生态学研究纵向研究（ADR监测）横断面研究一描述性研究第二十一页，共六十四页，编辑于2023年，星期一

病例报告

药物上市后引起罕见的不良反应初次报道多来自医生的病例报告

特点病例报告没有对照组，不能进行因果关系的确定一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的过度报告，导致偏性结论对药物与ADR或DID（药源性疾病）的联系，在个体水平很难探测→病例报告的作用较小第二十二页，共六十四页，编辑于2023年，星期一

生态学研究原理描述某种疾病和具有某些特征者（例如服用某种药物者）在不同人群、时间和地区中所占的比例，并从这两类群体数据分析某种疾病是否与服用某种药物有关，为进一步确定不良反应的原因提供研究线索

举例图1，可见反应停从上市，销售量达到高峰，直到从市场上撤除，两年中的销售曲线与短肢畸形发病及其消长情况相一致，并且二者刚好相隔一个孕期，因此提示反应停可能是导致短肢畸形的原因

第二十三页，共六十四页，编辑于2023年，星期一图1反应停与短肢畸形的生态趋势研究

第二十四页，共六十四页，编辑于2023年，星期一ADR监测常用方法自愿报告制度（spontaneousreportingsystem;SRS）义务性监测（mandatoryorcompulsorymonitoring）重点医院监测（intensivehospitalmonitoring）重点药物监测（intensivemedicinesmonitoring）速报制度（expeditedreporting）药物流行病学研究方法（pharmacoepidemiology)第二十五页，共六十四页，编辑于2023年，星期一ADR监测《药品不良反应/事件报告表》在线上报

适用对象：境内药品生产、经营企业、医疗卫生机构、各级专业机构。上报要求：一般（一个季度）－－监测期内

一个季度

新的、严重（15日）或

死亡（及时）

进口药品境外新的、严重（一个月）基层单位省级中心3日国家中心群体事件典型病例（及时）第二十六页，共六十四页，编辑于2023年，星期一第二十七页，共六十四页，编辑于2023年，星期一第二十八页，共六十四页，编辑于2023年，星期一第二十九页，共六十四页，编辑于2023年，星期一第三十页，共六十四页，编辑于2023年，星期一第三十一页，共六十四页，编辑于2023年，星期一横断面研究研究在特定时间与特定范围人群中的药物与相关事件的关系研究人群暴露于药物后发生不良反应的分布状态，如老年人群镇静催眠类药物滥用情况调查药物利用研究中的应用：了解某人群药物使用的特点，如二周用药调查；研究医生处方习惯的药物利用回顾研究等第三十二页，共六十四页，编辑于2023年，星期一第三十三页，共六十四页，编辑于2023年，星期一二分析性研究分类病例对照研究队列研究第三十四页，共六十四页，编辑于2023年，星期一

病例对照研究(1)

原理研究ADR时，将研究对象按ADR的有无分成病例和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，以判断药物暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小

范例孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症经期使用月经棉与中毒性休克综合症口服避孕药与心肌梗塞母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌第三十五页，共六十四页，编辑于2023年，星期一表2反应停与短肢畸形的病例对照研究服用反应停病例组母亲对照组母亲有12（a）2（b）

无38（c）88（d）50（a+c）90（b+d）

OR=13.9第三十六页，共六十四页，编辑于2023年，星期一表3口服避孕药（OC）与心肌梗塞（MI）关系的病例对照研究结果病例(MI)对照合计服OC

39

24

63

未服OC

114

154

268

合计153

178

331

OR=2.20

ORMH=2.79

第三十七页，共六十四页，编辑于2023年，星期一表4母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌第三十八页，共六十四页，编辑于2023年，星期一病例对照研究（2）--病例病例的定义对患病部位、病理类型、诊断标准等有统一、明确的规定对病人的外部特征，如年龄、性别、职业、居住地等有明确限定病例的选择现患病例对ADR研究可能更适用随着ADR监测系统的完善，新发病例作为研究对象才能实现病例的来源医院、门诊的病案、出院记录中获得病例疾病监测资料或普查抽查的人群资料中获得第三十九页，共六十四页，编辑于2023年，星期一病例对照研究（3）—对照对照选择是研究成败的关键；对照指不患有所研究的疾病，而且其它条件尽可能与病例组相同的人群ADR研究中对照不应当有可能使用某种怀疑的药物的疾病。如研究水杨酸制剂和Reye综合症的关系，应当排除那些因类风湿性关节炎或其它风湿性疾病而入院的儿童第四十页，共六十四页，编辑于2023年，星期一队列研究

原理追踪观察服药组与未服药组某种疾病(即不良反应)的发生情况，以判断药物与不良反应之间的关联举例氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂不良反应与合理性用药的前瞻性观察第四十一页，共六十四页，编辑于2023年，星期一氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂

不良反应与合理性用药的前瞻性观察研究对象研究现场选择8家北京市药品不良反应(ADR)监测信息服务网入网医院病例来源2000年10月至2001年5月间上述医院中使用氧氟沙星和左氧氟沙星注射剂的全部住院病人；剔除用药后由于与ADR无关的原因死亡或提前出院的病人第四十二页，共六十四页，编辑于2023年，星期一

研究的内容

不良反应发生情况及影响因素合理性用药经济学评价研究方法

采用多中心、前瞻性的调查，与定性调查相结合资料收集与评价研究的质量控制第四十三页，共六十四页，编辑于2023年，星期一主要研究结果（ADR症状及其发生率）第四十四页，共六十四页，编辑于2023年，星期一主要研究结果（ADR症状及其发生率）第四十五页，共六十四页，编辑于2023年，星期一ADR的处理与转归

两组发生ADR的病例中分别有59.1%和51.4%停药，两组间差异无显著性（P>0.05）两组发生ADR的病例中分别有22.7%和52.4%用药处理ADR，两组间差异有显著性（P<0.05）两组中ADR的转归均为治愈或好转，两组间无显著性差异（P>0.05）第四十六页，共六十四页，编辑于2023年，星期一ADR影响因素影响氧氟沙星ADR发生的因素有：用药天数和合并用药种类数影响左氧氟沙星ADR发生的因素有第四十七页，共六十四页，编辑于2023年，星期一用药合理性评价

第四十八页，共六十四页，编辑于2023年，星期一ADR的经济学评价处理ADR的直接成本测算合理用药和不合理用药所致的ADR处理成本比较两药合理用药与ADR降低后的净成本比较第四十九页，共六十四页，编辑于2023年，星期一从卫生经济学上讲，由于药品价格较高和临床不合理用药，致使左氧氟沙星组抗菌药物成本高于氧氟沙星组

减少部分不合理用药因素就可能减轻较大的经济负担实行药品统一招标可以在一定程度上降低药品价格，从而减轻患者和社会的经济负担第五十页，共六十四页，编辑于2023年，星期一三实验性研究定义原理模式图例用途主要类型第五十一页，共六十四页，编辑于2023年，星期一1.定义

将人群随机分为实验与对照两组，将研究者所控制的措施给予实验人群组后，随访并比较两组人群的结局，以判定措施效果2.原理模式

给干预随机随访研究对象两组疾病频率分成比较无干预对照组实验组第五十二页，共六十四页，编辑于2023年，星期一3.用途

(1)新药、新疗法或新制剂的效果评价(2)预防措施效果的评价(3)验证各类病因假说，进行因果探讨(4)医疗保健措施的评价4.主要类型

临床试验现场试验社区干预试验第五十三页，共六十四页，编辑于2023年，星期一临床试验的特点以病人作为研究对象研究多在医院进行多称为治疗性试验应尽可能用盲法随机分配治疗措施分配的治疗不依从，应当测量其程度与原因如果研究的疾病没有接受的疗法，可以应用安慰剂作为比较第五十四页，共六十四页，编辑于2023年，星期一

临床试验的分类

上市前临床试验

I期：通过耐受性试验与药代动力学研究，以确定该药的安全有效剂量范围及药物在人体内的吸收、分布和排泄的规律。通常在20-80个志愿者身上进行

II期：在一小部分特定病例中，有对照的情况下进行,进一步确定此药的安全性与有效性;通常不超过200人

III期：在例数较多的病例中进行，由临床医生主持,随机化;目的在于评价药物的安全性、有效性及最佳剂量。一般需要几百或几千人

上市后临床试验

IV期(上市后监测)：进一步观察疗效，监测副作用第五十五页，共六十四页，编辑于2023年，星期一一ADR因果关系评价准则二因果关系评价方法第三节ADR因果关系评价第五十六页，共六十四页，编辑于2023年，星期一一ADR因果关系评价准则时间方面的联系用药与不良反应的出现有无合理的时间关系是否具有联系的一贯性反应是否符合该药已知的不良反应类型联系的特异性停药或减量后反应是否消失或减轻联系强度再次使用可疑药品是否再次出现同样反应有否其它原因或混杂因素反应是否可用并用药物的作用、患者病情的进展、其它治疗措施来解释第五十七页，共六十四页，编辑于2023年，星期一二ADR因果关系评价方法

Karch和Lasagna评定方法因果关系的确实程度分为肯定很可能可能条件可疑第五十八页，共六十四页，编辑于2023年，星期一肯定很可能可能条件可疑时间顺序合理与已知的ADR相符停药后反应停止重新用药反应再现时间顺序合理与已知的ADR相符停药后反应停止无法用病人疾病来合理解释时间顺序合理与已知的ADR相符患者疾病或其它治疗也可造成这样的结果时间顺序合理与已知的ADR相符不能合理地以患者疾病来解释不符合前述各项标准ADR因果关系评定的五级标准(Karch和Lasagna评定方法)第五十九页，