药物分离纯化技术

药物分离纯化技术第一页，共五十一页，编辑于2023年，星期一第二章药物的液液萃取技术主要内容一、基本概念二、分子间作用力与溶剂特性三、分配平衡与分配定律四、弱电解质分配平衡五、乳化与去乳化第二页，共五十一页，编辑于2023年，星期一第一节基本概念

一、萃取：1、定义：萃取是将存在于某一相的目标化合物用溶剂浸取、溶解，转入另一液相的分离过程。2、液固萃取：如果样品是固体，用溶剂把固体样品中的可溶性组分提取出来，这一过程就是液固萃取（也称为提取或浸取）。

第三页，共五十一页，编辑于2023年，星期一3、液液萃取：如果样品是溶液，把萃取剂（溶剂）加入到样品溶液中，使样品中的某种组分转移到萃取剂中，从而与基体相分离的过程。完整的LLE操作过程见P8图2-14、萃取速率：在LLE过程中，料液中溶质浓度随时间的变化率即为萃取速率。

-dc/dt=ka(c-c*)第四页，共五十一页，编辑于2023年，星期一在LLE萃取过程中，在相同浓度差的作用下，溶质不断从料液相向萃取相扩散，使得料液相中溶质浓度不断降低，萃取相中溶质浓度不断升高，即：根据数学上的意义，在某一时刻的萃取速率就是料液相浓度变化曲线上过该点的切线的斜率。第五页，共五十一页，编辑于2023年，星期一二、反萃取：经过萃取操作后，向萃取液中再加入水相（第二水相）并调节水相条件，把目标产物从有机相转入水相的操作称为反萃取。过程见P9图2-4三、物理萃取

就是溶质根据相似相溶的原理在两相间达到分配平衡，从而使溶质从料液相进入萃取相的过程。

特点：溶质在两相中都不发生化学反应P9表2-1四、化学萃取法：利用脂溶性萃取剂与溶质之间的反应生成脂溶性复杂分子，从而实现溶质向有机相的转移。特点：溶质与萃取剂之间发生化学反应，也称“反应萃取”第六页，共五十一页，编辑于2023年，星期一化学萃取法涉及到的化学反应包括离子交换、配位反应、离子缔合反应、协同反应等。常用化学萃取剂P10表2-2第七页，共五十一页，编辑于2023年，星期一第二节分子间作用力与溶剂特性一、分子间作用力分子间力是分子和分子间的一种弱相互作用，比物理相互作用强，比化学建弱。包括:范德华力和氢键1、离子-偶极力：离子对极性分子产生的作用力分子极性越强，与离子的相互作用力越强，如NH4Cl在水中的溶解度大于在乙醇中的溶解度。2、离子-诱导偶极力：

诱导偶极指非极性分子在外电场作用下产生的偶极。离子对非极性分子产生的作用力就是离子-诱导偶极力。第八页，共五十一页，编辑于2023年，星期一3、范德华力是存在于分子与分子间的一种最普遍的相互作用力，包括色散力、诱导力和定向力。(1)色散力（瞬间偶极瞬间偶极力，Ed）瞬间偶极指非极性分子中，由于原子核在不断地振动，核外电子也在不断地运动，使得整个分子的正负电荷中心在某一瞬间不重合，由此而产生的偶极叫瞬时偶极。非极性分子间的瞬时偶极异极相吸，同极相斥，由此产生的分子间作用力叫色散力。瞬间偶极的正负极不断发生转换色散力是分子间的一种主要作用力，它的大小取决于分子的变形性，分子量越大，分子半径越大，变形性越大，则色散力越强。第九页，共五十一页，编辑于2023年，星期一（2）诱导力（偶极-诱导偶极力Ei）当极性分子与分级性分子互相靠近时，在极性分子的电场作用下，非极性分子产生诱导偶极，从而使非极性分子的诱导偶极与极性分子的固有偶极间产生一种相互作用，这种相互作用就是诱导力。诱导力的大小取决于极性分子的极性和非极性分子的变形性，极性分子的极性越大，非极性分子的变形性越大，诱导力越强。第十页，共五十一页，编辑于2023年，星期一（3）定向力（偶极-偶极力，E0）由于极性分子固有偶极之间同极相斥，异极相吸，使分子在空间按异极相邻的状态取向，这种在固有偶极间的相互作用就是定向力。定向力的大小取决于分子的极性，分子的极性越大，定向力越大。第十一页，共五十一页，编辑于2023年，星期一4、氢键：（1）定义：由于氢原子与强电负性原子结合时，成键电子强烈偏向电负性很强的原子，使氢原子成为几乎“裸露”的质子，这种氢原子与另一个分子中的强电负性原子相互靠近时而产生的一种相互作用称为氢键。氢键的形式：X—H···Y第十二页，共五十一页，编辑于2023年，星期一（2）氢键的类型分子内氢键

同分子间氢键分子间氢键异分子间氢键第十三页，共五十一页，编辑于2023年，星期一（3）氢键对化合物性质的影响A分子间氢键导致溶质和极性溶剂形成异分子间氢键，从而导致溶质在极性溶剂中的溶解度增大。B分子内氢键的形成导致溶质与极性分子间不能形成氢键，从而较易溶于非极性分子中。第十四页，共五十一页，编辑于2023年，星期一5、电荷转移相互作用在电性差别比较大的两个分子间，多电子的分子向缺电子的分子转移电子（或迁移负电荷），由此而产生的两个分子之间的作用力叫电荷迁移力，即电荷转移相互作用。第十五页，共五十一页，编辑于2023年，星期一二、溶质的溶解与溶剂极性相似相溶原理第十六页，共五十一页，编辑于2023年，星期一第三节分配平衡与分配定律一、分配定律与分配平衡常数1、分配定律：（1）定义：即溶质的分配平衡规律，指在恒温恒压条件下，溶质在互不相溶的两相中达到分配平衡时，如果其在两相中的相对分子质量相等，则其在两相中的平衡浓度之比为分配常数，用A表示。A=C2/C1第十七页，共五十一页，编辑于2023年，星期一(2)分配定律的适用条件A必须是稀溶液，即适用于接近理想溶液构成的萃取体系。B溶质对溶剂的互溶没有影响。C溶质在两相中是同一类型分子。第十八页，共五十一页，编辑于2023年，星期一（3）热力学理论对分配定律的解释根据热力学理论，当溶质在互不相溶的两相中达到分配平衡时，在恒温恒压下，溶质在两相的化学位（m）相等。m1=m2第十九页，共五十一页，编辑于2023年，星期一二、分配比如果溶质在两相中不以同一种分子形式存在，或料液浓度较高，两相平衡时，浓度之间的关系就不再符合分配定律。如果溶质在两相中有多种存在形式，每一项中溶质的每一种存在的浓度之和为溶质在该相中的总浓度，溶质在两相中的总浓度比称为分配比。用m表示

m=C2,t/C1,t或m=yt

/xt第二十页，共五十一页，编辑于2023年，星期一当溶质浓度较低时，分配比就是分配系数，为常数。溶液平衡关系可用Henry式表示：y=m•x当溶质浓度较高时，溶液平衡关系用Langmuir式表示

y=m1•x/(m2+x)一般情况下用下式表示：

y=m1•x/(m2+x)nn第二十一页，共五十一页，编辑于2023年，星期一三、萃取率表示一种溶剂对溶质萃取能力，用h表示。

h=萃取相中溶质的量/原始料液中溶质总量*100%=M2V2/（M1V1+M2V2）*100%=E/（E+1）*100%E=M2V2/M1V1=AV2/V1第二十二页，共五十一页，编辑于2023年，星期一四、分离系数表示在相同条件下，料液中A、B两种溶质分离的难易程度，用b表示。

b=(CA2/CA1）/（CB2/CB1）=mA/mB第二十三页，共五十一页，编辑于2023年，星期一第四节弱电解质分配平衡弱电解质萃取过程：弱酸性电解质弱碱性电解质第二十四页，共五十一页，编辑于2023年，星期一

根据分配定律，弱酸性电解质的分配常数：水相中酸的总浓度：

第二十五页，共五十一页，编辑于2023年，星期一根据弱酸离解平衡常数表达式：得：

第二十六页，共五十一页，编辑于2023年，星期一所以同理可得：第二十七页，共五十一页，编辑于2023年，星期一弱酸性电解质的分配比为：整理，两边取对数：同理，弱碱性电解质的分配比为：第二十八页，共五十一页，编辑于2023年，星期一pH对弱酸性电解质分配系数的影响见P19图2-11第二十九页，共五十一页，编辑于2023年，星期一第五节乳化和去乳化一、乳化及乳化现象的原因：1、乳化：指一种液体以小液滴的形式分散在另一不相溶的液体中，这种现象称为乳化现象。生成的这种多相体系称为乳浊液。

乳浊液中被分散的小液滴称为分散相，容纳分散相的液体称为连续相。2、药物的液液萃取过程发生乳化现象的原因：

（1）植物药的水提液和生物发酵液中常常含有大量蛋白质。蛋白质有疏水性肽链和亲水性基团构成，呈现表面活性剂的性质，起到乳化剂的作用，从而在两相界面处产生乳化现象。第三十页，共五十一页，编辑于2023年，星期一（2）萃取体系中含有呈胶粒状态和极细微的颗粒或杂质。（3）发酵液染菌后使蛋白质变性，从而造成乳化。（4）有机相的粘度过大或由于化学不稳定而分解生成了易发生乳化的物质。（5）萃取时过度搅拌，造成分散相液滴的过细分散而导致乳化。第三十一页，共五十一页，编辑于2023年，星期一二、乳浊液稳定存在条件

互不相溶的两相混合后，很快就会分层，不能形成稳定的乳浊液，当加入乳化剂时，即可形成相对稳定的乳浊液。

乳化剂为表面活性剂，其分子结构中既含有亲水基团又含有亲油基团。

乳化剂使乳浊液稳定的原因：（1）界面膜的形成（2）界面电荷的形成（3）介质粘度第三十二页，共五十一页，编辑于2023年，星期一三、乳浊液的类型：

水包油型（o/w）：油滴分散于水相中形成的乳浊液油包水型（w/o）：水滴分散于油中形成的乳浊液

形成乳浊液的类型主要取决于表面活性剂的性质，若表面活性剂的亲水基团强度大于亲油基团，则形成o/w型乳浊液；若亲油基团的强度大于亲水基团，则形成w/o型乳浊液。第三十三页，共五十一页，编辑于2023年，星期一表面活性剂亲水与亲油程度的强弱用亲憎平衡值（HLB）表示，HLB越大，亲水基强度越大；越小，亲水基强度越小。HLB在3~6范围内的乳化剂能促进w/o型乳浊液的形成，HLB在6~15范围内的乳化液能促进o/w型乳化液的形成。P21表2-4第三十四页，共五十一页，编辑于2023年，星期一四、乳化液的消除——破乳1、加入表面活性剂：表面活性剂可改变界面的表面张力，促使乳浊液转型。

如果是o/w型乳浊液：加入亲油型表面活性剂（HLB值小的），使乳浊液从o/w型转变为w/o型，但由于溶液条件不允许形成w/o型乳浊液，从而使乳浊液消除，达到破乳目的。2、电解中和法：3、吸附法：利用多孔性介质对油和水的吸附能力的差异来破乳。如，让乳浊液（w/o型）通过碳酸钙或无水碳酸钠。

第三十五页，共五十一页，编辑于2023年，星期一4、加热：加大分散相的热运动速率，降低介质

粘度，使分散相相互碰撞的几率及动量增

加，从而使小液滴发生聚集。5、稀释法：加入连续相6、机械法：采用过滤或离心沉降的方法7、调节水相酸度：第三十六页，共五十一页，编辑于2023年，星期一第六节化学萃取法化学萃取法就是使溶质与萃取剂之间发生化学作用，从而实现溶质从水相向有机相转移的萃取过程。溶质和萃取剂结合而形成的产物叫萃合物。第三十七页，共五十一页，编辑于2023年，星期一一、溶质与萃取剂之间的化学作用：1、配位反应：

如果被萃取物以中性分子形式存在，萃取剂也以中性分子形式存在，两者通过配位结合成为中性溶剂配合物，从而使溶质从水相转移到有机相，这类化学作用为配位反应。

如，在乙酸乙酯中加入磷酸三丁酯（TBP）萃取青霉素，使TBP与青霉素通过氢键结合形成萃合物。第三十八页，共五十一页，编辑于2023年，星期一TBP结构：OC4H9

lO=P-OC4H9

l

OC4H9一般的配位反应可表示为：M(W)+B(O)M·B(O)第三十九页，共五十一页，编辑于2023年，星期一2、阳离子交换反应：

在阳离子交换反应中，萃取剂一般为有机弱酸HA或H2A，而溶质在水相中以阳离子M的形式存在，二者接触时，M取代萃取剂中的H而与萃取剂结合，这一过程称为阳离子交换反应。+n+n+第四十页，共五十一页，编辑于2023年，星期一3、离子缔合反应萃取（1）溶质在水相中以阴离子的形式存在，萃取剂先与氢离子结合成阳离子，阴、阳离子再互相靠近形成离子缔合物，从而使溶质进入有机相，这种萃取称为阴离子萃取。A

(W)+HB(O)BHA(O)-+-第四十一页，共五十一页，编辑于2023年，星期一(2)溶质阳离子先与螯合性萃取剂结合成螯合阳离子，再与水相中存在的较大阴离子互相靠近而形成离子缔合物，最后进入有机相，这种萃取过程称为阳离子萃取。M(W)+R(O)R·M(W)+X(W)R·M

·X(O)4、协同反应萃取（加合反应萃取）

萃取体系中含有两种或两种以上的萃取剂时所进行的萃取过程叫协同萃取。+++--第四十二页，共五十一页，编辑于2023年，星期一二、萃取剂：1、阳离子交换萃取剂：

也称酸性萃取剂，包括羧酸、磺酸以及酸性含磷萃取剂等2、阴离子交换萃取剂

主要指胺类萃取剂，包括伯胺RNH2、仲胺R2NH、叔胺R3N以及季铵盐R4N。

一般要求有机胺的分子量在250~600之间，分子量小于250的烷基胺在水中的溶解度较大，使用时会造成萃取剂的损失。而分子量大于600的有机胺大都是固体，在有机稀释剂中的溶解度小，萃取容量也很小。+第四十三页，共五十一页，编辑于2023年，星期一3、中性配合萃取剂包括含氧萃取剂、含硫萃取剂、中性含磷萃取剂及酰胺类萃取剂。P23表2-5形成烊盐能力顺序为：R2O<ROH<RCOOR<RCOR<RCHO含硫亚砜R2SO和石油硫醚R2S’第四十四页，共五十一页，编辑于2023年，星期一4、螯合萃取剂

指可与金属离子作用生成螯合物的一类萃取剂，比如分析化学中用的EDTA，再比如脂肪族a-羟肟、芳香族a-羟肟以及某些8-羟基喹啉的衍生物。这类萃取剂一般有很强的专业性，可用于稀土金属的萃取分离。三、稀释剂：在萃取剂中加入的另一种溶剂，称为稀释剂1、稀释剂的作用第四十五页，共五十一页，编辑于2023年，星期一（1）改变萃取剂的浓度，调节有机相的萃取能力和萃取选择性。（2）改变萃取剂的萃取性能。（3）加大萃取物在有机相的溶解度，防止三相的形成。第四十六页，共五十一页，编辑于2023年，星期一