药事管理第九章药品生产管理

药事管理第九章药品生产管理第一页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二药品生产管理概述药品生产质量管理规范及其认证药品生产监督管理药用辅料和药包材的生产管理1234主要内容中药材生产质量管理规范中药饮片生产管理56第二页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二“齐二药”事件2006年5月3日，广东省药监部门报告，发现部分患者使用了齐齐哈尔第二制药厂有限公司生产的“亮菌甲素注射液”后，出现了严重不良反应。2006年5月9日，SFDA发出紧急通知，暂停齐齐哈尔第二制药有限公司“亮菌甲素注射液”的生产，在全国范围内暂停销售和使用齐齐哈尔第二制药有限公司生产的“亮菌甲素注射液”。该事件导致13人死亡。

调查结果表明齐齐哈尔第二制药厂购入的药用辅料“丙二醇”实际为“二甘醇”。第三页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二安徽“欣弗”事件2006年7月27日，青海省药监局向SFDA报告，在青海省西宁市，部分患者使用了安徽华源生产的“欣弗”克林霉素磷酸酯注射液后，先后出现胸闷、心悸、肾区疼痛、腹痛、过敏性休克、肝肾功能损害等严重不良反应。安徽“欣弗”事件导致11人死亡，被定性为劣药事件，涉及全国16个省区。SFDA对安徽华源生物药业有限公司进行现场检查。经查，该公司2006年6月至7月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批准的工艺参数灭菌，影响了灭菌效果。经中检院对相关样品检验，结果表明，无菌检查和热源检查均不符合规定。第四页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二什么是质量？“符合顾客要求”“使用适宜”“产品或服务满足规定或潜在需要的特征和特性的总和”完全满足顾客明确或隐含的要求满足或超越顾客期望值第五页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二什么是新的质量观念？新的质量观念就是人类对质量概念生态化的认识，以及由质量概念生态化引申到产品概念绿色化和顾客概念社会化认识的总和。质量概念生态化产品概念绿色化顾客概念社会化质量生态技术经济第六页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二什么是质量管理？质量检验统计质量控制全面质量管理按既定标准百分百检验事后把关专职检验人员按既定标准数理统计与技术检验结合控制生产过程，重在预防专业的质量控制工程师和技术人员顾客导向全面质量全员参与结合多种现代管理方法第七页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二1963年，美国FDA首次发布GMP;1967年，WHO起草GMP；1983年，英国颁布《药品生产质量管理规范指南》；1984年1月，韩国颁布《药品生产质量管理规范》；1984年7月，加拿大颁布《药品生产质量管理规范》；1985年，法国颁布《药品生产质量管理规范》；1988年，中国颁布《药品生产质量管理规范》；1990年，日本颁布《药品生产质量管理规范》；1990年，澳大利亚、新西兰、马来西亚、印度等国家颁布GMP;GMP的产生和发展第八页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二1991年，美国颁布《现行药品生产质量管理规范》（CurrentGMP,1991年版）；1992年，WHO公布了GMP（1992年版）;1992年，欧共体（EEC）公布GMP（1992年版）;1997年，欧盟（EU）公布GMP（1997年版）;2001年，ICH公布《原料药生产质量管理规范》（Q7a）；2008年2月，ICH公布《质量风险管理》（Q9）；2008年6月，ICH公布《药品质量体系》（Q10）。GMP的产生和发展第九页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二药品生产质量管理史上的里程碑GMP验证参数放行质量风险管理12341970年10月-1971年4月，美国疾控中心报道有败血症流行，该病的流行与静脉注射药有关。1972年英国的德旺波特事故：在英国德旺波特医院，其制备的静脉输液经消毒后有部分药液未能达到无菌，最后对成品的无菌检查又有疏忽，以致造成病人使用后发生死亡。调查结果表明主要原因在于消毒柜的排气阀已被破碎玻璃和纸团堵塞，结果导致在灭菌时消毒柜内的空气无法顺利排出，局部空间达不到预定灭菌温度。第十页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二药品质量形成药品质量是设计、生产和管理出来的。

产品质量有一个从产生、形成到实现的过程，在这一过程中的每一个环节都直接或间接地影响产品的质量。朱兰质量螺旋模型第十一页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二药品质量形成对制药企业来说，GMP是明示有国家强制力保证的要求，而QMS则是隐含的有市场强制力推动的要求。GMP是QMS、QA的重点和关键。一个制药企业如果实施的是不符合GMP的QA,就不能生产出符合质量要求的产品。QCGMPQAQMSQualityManagementSystem,QMS质量管理体系QualityAssurance，QA质量保证QualityControl，QC质量控制第十二页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二药品生产的概念原料药的生产药物制剂的生产中药材的生产中药饮片的生产中成药的生产中药配方颗粒的生产生药的加工制造药用无机元素和无机化合物的加工制造药用有机化合物的加工制造第十三页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二药品生产应遵循的规定《药品管理法》第三十一条：生产新药或者已有国家标准的药品的，须经国务院药品监督管理部门批准，并发给药品批准文号；但是，生产没有实施批准文号管理的中药材和中药饮片除外。实施批准文号管理的中药材、中药饮片品种目录由国务院药品监督管理部门会同国务院中医药管理部门制定。

《药品管理法》第十条：除中药饮片的炮制外，药品必须按照国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产，生产记录必须完整准确。药品生产企业改变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准。

《药品管理法》第九条：药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的《药品生产质量管理规范》组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合《药品生产质量管理规范》的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书。

《药品管理法》第十一条：生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求。《药品管理法》第十二条：药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验；不符合国家药品标准或者不按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的中药饮片炮制规范炮制的，不得出厂。第十四页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二国内外药品生产管理的概况2002-2009年全球药品市场销售额年份（年）销售额（亿美元）销售额（亿美元，按恒定汇率计算）按恒定汇率计算的年增长率（%）2002433051502003499056209.12004559060507.72005605065007.32006649069406.82007717074206.82008781078205.52009808083707.0数据来源：IMSHealthMarketPrognosis第十五页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二国内外药品生产管理的概况2009年全球主要药品市场的销售及增长情况区域2009年销售额（亿美元）2009年增长率（%）2008年增长率（%）2004-2009年复合年增长率（%）预测2009-2014年复合年增长率（%）北美地区32215.51.95.23~6欧洲24764.87.06.63~6亚洲/非洲/澳洲102515.915.013.912~15日本9037.62.13.92~5拉美45810.612.710.912~15全球80837.05.56.75~8数据来源：IMSHealthMarketPrognosis第十六页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二2010年度世界500强的制药企业排名108153163170排名强生罗氏葛兰素史克拜耳美国瑞士英国德国61897471094424043322总部所在地营收（百万美元）制药企业140辉瑞美国50009160诺华瑞士45103169赛诺菲-安万特法国43405226阿斯利康英国32804250雅培英国30765396礼来美国21836294默克美国27428405百时美施贵宝美国21634463勃林格殷格翰德国18630第十七页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二我国药品生产管理的概况数据来源：中国统计局全国医药工业产值（亿元）第十八页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二我国药品生产管理的概况数据来源：CEIC我国医药行业及其主要子行业的毛利率趋势及分布第十九页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二我国药品生产管理的概况数据来源：CEIC我国医药行业及其主要子行业的净利润趋势及分布第二十页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二我国药品生产管理的概况数据来源：CEIC我国化学原料药行业及化学制药行业的规模及净利润第二十一页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二2010年我国医药工业总体情况数据来源：中国医药报指标全国累计增长率（%）医药百强企业累计增长率（%）医药百强企业全国的占比工业总产值（亿元）12426.724.23098.424.124.9资产总额（亿元）11804.718.94091.331.734.7主营业务收入（亿元）12072.725.44029.435.233.4利润总额（亿元）1404.328479.531.234.8从业人员平均人数（万人）189.48.63734.619.5第二十二页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二我国药品生产企业许可证持有情况（个）（年份）第二十三页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二2010年我国药品生产企业类型第二十四页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二2010年中国制药工业百强榜1357排名哈药集团有限公司上海医药集团股份有限公司吉林修正药业集团股份有限公司华北制药集团有限责任公司制药企业2石药集团有限公司4扬子江药业集团有限公司6广州医药集团有限公司8步长集团9天津金耀集团有限公司10拜耳医药保健有限公司第二十五页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二药品生产质量管理规范1969年WHO建议各成员国实施GMPGoodManufacturingPractice(GMP)1975年WHO正式颁布GMP1963年美国制订实施GMP1977年WHO再次向其成员国推荐GMP第二十六页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二2010卫生部颁布GMP（2010年修订），自2011年3月1日期施行药品生产质量管理规范19981992198819841982国家医药管理局制定了我国第一部由政府部门颁布的GMP卫生部颁布了我国第一部法定的GMP卫生部修订了GMP国家药品监督管理局再次修订了GMP中国医药工业公司制定了我国第一部行业性GMPGoodManufacturingPractice(GMP)第二十七页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二

GMP的分类适用范围性质适用于多个国家或地区的GMP国家权力机构制定的、适用于某个国家的GMP工业组织制定的、仅适用于行业或组织内部的GMP具有法律效应的GMP不具有法律效应的GMP药品生产质量管理规范第二十八页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二

GMP的主导思想药品质量至关重要，药品质量形成于生产过程，且药品的质量检验具有破坏性（经检验的药品不再具有使用价值、发挥其应有的作用），实现药品在生产过程中的质量控制与保证的关键在于有效的预防。企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。（新版GMP第二条）药品生产质量管理规范第二十九页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二药品生产质量管理规范

实施GMP的目的确保持续稳定地生产出合格的药品符合预定用途符合注册要求最大限度地降低药品生产过程中的风险污染和交叉污染混淆差错第三十页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二药品生产质量管理规范

新版GMP修订的主要特点全面提升管理要求部分提高硬件要求引入质量风险管理概念并增设相应管理制度强调药品生产全过程必须严格按照注册审批要求实施新版GMP完善了与《药品召回管理办法》的有效衔接新版GMP含正文14章313条和相关附录1.提高对从业人员的资质要求（如引入“质量授权人”概念）；2.明确要求企业建立药品质量管理体系；3.“文件管理、生产管理、质量控制与质量保证”条目细化，指导性和可操作性增强；【无菌药品】1.供应商的审计和批准2.变更控制3.偏差管理4.超标检查5.纠正措施和预防措施6.持续稳定性考察计划7.产品质量回顾分析第三十一页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二药品生产质量管理规范新版GMP的实施新版GMP将于2011年3月1日起施行，自2011年3月1日起，新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间应符合新版GMP的要求；现有药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31日前达到新版GMP要求；其他类别药品的生产在2015年12月31日前达到新版GMP要求。第三十二页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二药品生产质量管理规范新版GMP的主要内容第一章总则第二章质量管理第三章机构与人员第四章厂房与设施第五章设备第六章物料与产品第七章确认与验证第八章文件管理第九章生产管理第十章质量控制与质量保证第十一章委托生产与委托检验第十二章产品发运与召回第十三章自检第十四章附则313条附录1无菌药品附录2原料药附录3生物制品附录4血液制品附录5中药制剂第三十三页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二药品生产质量管理规范包装材料：药品包装所用的材料，包括与药品直接接触的包装材料和容器、印刷包装材料，但不包括发运用的外包装材料。印刷包装材料：指具有特定式样和印刷内容的包装材料，如印字铝箔、标签、说明书、纸盒等。原辅料：除包装材料之外，药品生产中使用的任何物料。物料：指原料、辅料和包装材料等。术语化学药品制剂的原料是指原料药；生物制品的原料是指原材料；中药制剂的原料是指中药材、中药饮片和外购中药提取物；原料药的原料是指用于原料药生产的除包装材料以外的其他物料。第三十四页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二批：经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。（例如：口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批；口服或外用的液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。）术语批号：用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和（或）字母的组合。批记录：用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史信息。药品生产质量管理规范第三十五页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二洁净区：需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间（区域），其建筑结构、装备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引入、产生和滞留。污染：在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。交叉污染：不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。术语药品生产质量管理规范第三十六页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二操作规程：经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等药品生产活动的通用性文件，也称标准操作规程。工艺规程：为生产特定数量的成品而制定的一个或一套文件，包括生产处方、生产操作要求和包装操作要求，规定原辅料和包装材料的数量、工艺参数和条件、加工说明（包括中间控制）、注意事项等内容。文件：本规范所指的文件包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。术语药品生产质量管理规范第三十七页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二产品:包括药品的中间产品、待包装产品和成品。中间产品:指完成部分加工步骤的产品，尚需进一步加工方可成为待包装产品。待包装产品:尚未进行包装但已完成所有其他加工工序的产品。成品:已完成所有生产操作步骤和最终包装的产品。术语药品生产质量管理规范第三十八页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标，不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任。【明确责任，全员参与】企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。【硬件+人员】质量管理药品生产质量管理规范第三十九页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。（QualityAssurance，QA）质量管理药品生产质量管理规范质量保证系统应当确保：1.药品的设计与研发体现GMP的要求；2.生产管理和质量控制活动符合GMP的要求；3.管理职责明确；4.采购和使用的原辅料和包装材料正确无误；5.中间产品得到有效控制；6.确认、验证的实施；7.严格按照规程进行生产、检查、检验和复核；8.每批产品经质量受权人批准后方可放行；9.在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施；10.按照自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。第四十页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。（QualityAssurance，QA）质量管理药品生产质量管理规范药品生产质量管理的基本要求：1.制定生产工艺，系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合要求的产品；2.生产工艺及其重大变更均经过验证；3.配备所需的资源，至少包括：4.应当使用准确、易懂的语言制定操作规程；5.操作人员经过培训，能够按照操作规程正确操作；6.生产全过程应当有记录，偏差均经过调查并记录；7.批记录和发运记录应当能够追溯批产品的完整历史，并妥善保存、便于查阅；8.降低药品发运过程中的质量风险；9.建立药品召回系统，确保能够召回任何一批已发运销售的产品；10.调查导致药品投诉和质量缺陷的原因，并采取措施，防止类似质量缺陷再次发生。1.具有适当的资质并经培训合格的人员；2.足够的厂房和空间；3.适用的设备和维修保障；4.正确的原辅料、包装材料和标签；5.经批准的工艺规程和操作规程；6.适当的贮运条件。第四十一页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。(QualityControl，QC)质量管理药品生产质量管理规范质量控制的基本要求：

1.应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；2.应当有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合本规范的要求；3.由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；4.检验方法应当经过验证或确认；5.取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并记录；6.物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录；7.物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应当与最终包装相同。第四十二页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。质量管理药品生产质量管理规范第四十三页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二企业应当建立与药品生产相适应的管理机构，并有组织机构图。企业应当设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。质量管理部门应当参与所有与质量有关的活动，负责审核所有与本规范有关的文件。质量管理部门人员不得将职责委托给其他部门的人员。机构药品生产质量管理规范质量管理部门质量保证部门质量控制部门第四十四页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二企业应当配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员，应当明确规定每个部门和每个岗位的职责。岗位职责不得遗漏，交叉的职责应当有明确规定。每个人所承担的职责不应当过多。所有人员应当明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。【首次提出所有人员应接受培训】职责通常不得委托给他人。确需委托的，其职责可委托给具有相当资质的指定人员。人员药品生产质量管理规范第四十五页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二关键人员应当为企业的全职人员，至少应当包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。关键人员药品生产质量管理规范质量管理负责人生产管理负责人不得互相兼任质量管理负责人质量受权人可以兼任第四十六页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二关键人员药品生产质量管理规范企业负责人全面负责企业日常管理生产管理负责人药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少3年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少有1年的药品生产管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。质量管理负责人药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少5年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少1年的药品质量管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。质量授权人药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少5年从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。第四十七页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二人员培训药品生产质量管理规范培训记录应当予以保存。培训记录企业应当指定部门或专人负责培训管理工作，应当有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的培训方案或计划。培训方案高风险操作区（如：高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区）的工作人员应当接受专门的培训。特殊培训与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训，培训的内容应当与岗位的要求相适应。（GMP理论和实践、相关法规、相应岗位职责和技能）培训内容第四十八页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。人员卫生药品生产质量管理规范应当包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。操作规程企业应当对人员健康进行管理，并建立健康档案。直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查，以后每年至少进行1次健康检查。健康检查企业应当采取适当措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。健康要求第四十九页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二人员卫生药品生产质量管理规范进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。洁净区禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。生产区仓储区任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。更衣参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的，应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。参观人员选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。工作服应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。操作人员第五十页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。

厂房设施药品生产质量管理规范质量控制实验室实验室的设计仪器室特殊物品实验动物房足够的空间仓储条件高活性物料/产品接收/发放/发运区隔离区物料取样区休息室更衣室和盥洗室维修间特殊性质的药品β-内酰胺结构性激素类避孕药激素类细胞毒性类高活性化学药品非药用产品生产区仓储区质量控制区辅助区第五十一页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。设备药品生产质量管理规范第五十二页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二设备药品生产质量管理规范设计和安装生产设备不得影响药品质量衡器/量具/仪器/仪表清洗、清洁设备润滑剂、冷却剂等生产用模具维护和维修维护和维修不得影响药品质量预防性维护计划和操作规程记录改造/重大维修的设备须再确认校准衡器量具仪表记录和控制设备以及仪器使用和清洁操作规程使用日志状态标识第五十三页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二设备药品生产质量管理规范制药用水适合其用途符合《中国药典》质量标准及相关要求水处理设备及其输送系统防止微生物的滋生水质定期监测并记录管道清洁消毒警戒限度、纠偏限度第五十四页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二物料与产品药品生产质量管理规范原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。药品上直接印字所用油墨应当符合食用标准要求。进口原辅料应当符合国家相关的进口管理规定。质量要求确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运；防止污染、交叉污染、混淆和差错。操作规程物料供应商的确定及变更应当进行质量评估；经质量管理部门批准后方可采购。物料供应商第五十五页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。

确认与验证药品生产质量管理规范确认厂房设施设备检验仪器验证生产工艺操作规程检验方法清洁方法第五十六页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。确认与验证药品生产质量管理规范案例确认和验证不是一次性的行为首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。第五十七页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二文件是质量保证系统的基本要素。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。文件管理药品生产质量管理规范质量标准物料成品工艺规程生产处方生产操作要求包装操作要求批生产记录可追溯制定依据格式内容批包装记录可追溯制定依据格式内容操作规程和记录内容编号/代码第五十八页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。生产管理药品生产质量管理规范每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。物料平衡每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认。清场第五十九页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二质量控制实验室管理物料和产品放行持续稳定性考察变更控制偏差处理纠正措施和预防措施供应商的评估和批准产品质量回顾分析投诉与不良反应报告

质量控制质量保证药品生产质量管理规范第六十页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二质量控制质量保证药品生产质量管理规范质量控制实验室管理质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应。委托检验质量控制负责人（资质和经验）质量控制实验室的检验人员（学历、培训和考核）配备工具书、标准物质质量控制实验室的文件取样要求物料和不同生产阶段产品的检验要求建立检验结果超标调查的操作规程留样要求试剂、试液、培养基和检定菌的管理要求标准品或对照品的管理要求检验结果超标：检验结果超出法定标准及企业制定标准的所有情形。第六十一页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二质量控制质量保证药品生产质量管理规范物料和产品放行分别建立物料和产品批准放行的操作规程明确批准放行的标准、职责，并有相应的记录物料的放行要求产品的放行要求第六十二页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二质量控制质量保证药品生产质量管理规范持续稳定性考察目的：在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求；内容：主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品；频率：每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非当年没有生产。第六十三页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二质量控制质量保证药品生产质量管理规范变更控制企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。应当建立操作规程；变更内容：原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件；评估要求：变更都应当评估其对产品质量的潜在影响；变更实施：经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准；第六十四页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二质量控制质量保证药品生产质量管理规范偏差处理各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。企业应当建立偏差处理的操作规程；任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响；任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。第六十五页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二质量控制质量保证药品生产质量管理规范纠正措施和预防措施企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应当能够增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺；企业应当建立实施纠正和预防措施的操作规程；实施纠正和预防措施应当有文件记录，并由质量管理部门保存。第六十六页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二质量控制质量保证药品生产质量管理规范供应商的评估和批准质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计，并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权。应当建立物料供应商评估和批准的操作规程，明确供应商的资质、选择的原则、质量评估方式、评估标准、物料供应商批准的程序。第六十七页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二质量控制质量保证药品生产质量管理规范产品质量回顾分析应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。第六十八页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二质量控制质量保证药品生产质量管理规范投诉与不良反应报告应当建立药品不良反应报告和监测管理制度，设立专门机构并配备专职人员负责管理。应当主动收集药品不良反应，对不良反应应当详细记录、评价、调查和处理，及时采取措施控制可能存在的风险，并按照要求向药品监督管理部门报告。企业出现生产失误、药品变质或其他重大质量问题，应当及时采取相应措施，必要时还应当向当地药品监督管理部门报告。第六十九页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二为确保委托生产产品的质量和委托检验的准确性和可靠性，委托方和受托方必须签订书面合同，明确规定各方责任、委托生产或委托检验的内容及相关的技术事项。委托生产或委托检验的所有活动，包括在技术或其他方面拟采取的任何变更，均应当符合药品生产许可和注册的有关要求。药品生产质量管理规范对受托方进行评估；向受托方提供所有必要的资料；对受托生产或检验的全过程进行监督；确保物料和产品符合相应的质量标准。委托方必须具备足够的厂房、设备、知识和经验以及人员；确保所收到委托方提供的物料、中间产品和待包装产品适用于预定用途；不得从事对委托生产或检验的产品质量有不利影响的活动。受托方委托生产委托检验第七十页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二企业应当建立产品召回系统，必要时可迅速、有效地从市场召回任何一批存在安全隐患的产品。因质量原因退货和召回的产品，均应当按照规定监督销毁，有证据证明退货产品质量未受影响的除外。药品生产质量管理规范产品发运召回发运发运记录记录内容至少保存至药品有效期后一年召回召回操作规程专人负责记录定期对产品召回系统的有效性进行评估第七十一页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二质量管理部门应当定期组织对企业进行自检，监控GMP的实施情况，评估企业是否符合GMP要求，并提出必要的纠正和预防措施。药品生产质量管理规范自检计划人员记录自检第七十二页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二1995.07.11:卫生部《关于开展药品认证工作的通知》1999.04.21:《药品GMP认证管理办法》

《药品GMP认证工作程序》

2002.12.21:《药品生产质量管理规范认证管理办法》2005.09.07:《药品生产质量管理规范认证管理办法》2011.08.02:《药品生产质量管理规范认证管理办法》

GMP认证第七十三页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二SFDA认证机构主管全国药品GMP检查认证管理工作;负责注射剂、放射性药品、生物制品等药品GMP认证和跟踪检查工作；负责进口药品GMP境外检查和国家或地区间药品GMP检查的协调工作。省级药监部门负责本辖区内除注射剂、放射性药品、生物制品以外其他药品GMP认证和跟踪检查工作SFDA委托开展的药品GMP检查工作。GMP认证药品认证检查机构省级以上药品监督管理部门设立的药品认证检查机构承担药品GMP认证申请的技术审查、现场检查、结果评定等工作。第七十四页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二申请新开办药品生产企业或药品生产企业新增生产范围、新建车间的，应当按照《药品管理法实施条例》的规定申请药品GMP认证。已取得《药品GMP证书》的药品生产企业应在证书有效期届满前6个月，重新申请药品GMP认证。药品生产企业改建、扩建车间或生产线的，应按本办法重新申请药品GMP认证。GMP认证第七十五页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二认证程序提出申请形式审查（省局/SFDA行政受理服务中心）技术审查（药品认证检查机构）现场检查（检查组一般由不少于3名药品GMP检查员组成，从药品GMP检查员库中随机选取，并应遵循回避原则）审批与发证（有效期5年）GMP认证检查缺陷的风险评定应综合考虑产品类别、缺陷的性质和出现的次数。缺陷分为严重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其风险等级依次降低。具体如下：严重缺陷指与药品GMP要求有严重偏离，产品可能对使用者造成危害的；主要缺陷指与药品GMP要求有较大偏离的；一般缺陷指偏离药品GMP要求，但尚未达到严重缺陷和主要缺陷程度的。只有一般缺陷，或者所有主要和一般缺陷的整改情况证明企业能够采取有效措施进行改正的，评定结果为“符合”；有严重缺陷或有多项主要缺陷，表明企业未能对产品生产全过程进行有效控制的，或者主要和一般缺陷的整改情况或计划不能证明企业能够采取有效措施进行改正的，评定结果为“不符合”。综合评定第七十六页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二证书管理《药品GMP证书》载明的内容应与企业药品生产许可证明文件所载明相关内容相一致。《药品GMP证书》有效期内，与质量管理体系相关的组织结构、关键人员等如发生变化的，企业应自发生变化之日起30日内，按照有关规定向原发证机关进行备案。其变更后的组织结构和关键人员等应能够保证质量管理体系有效运行并符合要求。GMP认证第七十七页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二证书管理GMP认证第七十八页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二跟踪检查药品监督管理部门应对持有《药品GMP证书》的药品生产企业组织进行跟踪检查。《药品GMP证书》有效期内至少进行一次跟踪检查。药品监督管理部门负责组织药品GMP跟踪检查工作；药品认证检查机构负责制订检查计划和方案，确定跟踪检查的内容及方式，并对检查结果进行评定。国家食品药品监督管理局药品认证检查机构负责组织或委托省级药品监督管理部门药品认证检查机构对注射剂、放射性药品、生物制品等进行跟踪检查。GMP认证第七十九页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二飞行检查药品GMP飞行检查是药品GMP认证跟踪检查的一种形式，指药品监督管理部门根据监管需要随时对药品生产企业所实施的现场检查。飞行检查主要针对涉嫌违反药品GMP或有不良行为记录的药品生产企业。SFDA应适时将检查组到达时间通知被检查企业所在地省级药监部门。检查组适时将被检查企业告知所在地省级药监部门。——《药品GMP飞行检查暂行规定》2006GMP认证第八十页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二飞行检查依法收回GMP证书157张；关停药品、医疗器械生产企业近300家；组织开展了高风险品种的专项检查；向高风险品种生产企业派驻监督员1300多人。2006-2007专项整治GMP认证第八十一页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二无菌药品新要求无菌药品GMP管理的基本原则为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终处理或成品检验无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。第八十二页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二洁净度级别的标准WHOGMP美国209E美国习惯分类ISO/TC（209）EECGMP中国新版GMPAM3.5100ISO5AABM3.5100ISO5BBCM4.510000ISO7CCDM6.5100000ISO8DD无菌药品新要求第八十三页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二洁净度级别的标准（新版GMP）A级区 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口注射剂瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作台（罩）来维护该区的环境状态。单向流系统在其工作区必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态必须验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。B级区 指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。C、D级区 指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。无菌药品新要求第八十四页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二洁净度级别的标准（新版GMP）级别静态动态空气尘粒最大允许数/立方米≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA级352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定各级别空气悬浮粒子的标准无菌药品新要求第八十五页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二洁净度级别的标准（新版GMP）洁净区微生物监测的动态标准洁净度级别浮游菌cfu/m3沉降菌（f90mm）cfu/4小时(2)表面微生物接触（f55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A级<1<1<1<1B级10555C级1005025－D级20010050－无菌药品新要求第八十六页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二洁净度级别的标准（新版GMP）MERCKMAS-100Millipore浮游菌采样仪无菌药品新要求第八十七页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二无菌药品的厂房、设备设计洁净度级别最终灭菌产品生产操作示例C级背景下的局部A级高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）C级1.产品灌装（或灌封）；2.高污染风险(2)产品的配制和过滤；3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）；4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理D级1.轧盖；2.灌装前物料的准备；3.产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗。无菌药品新要求第八十八页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二无菌药品的厂房、设备设计洁净度级别非最终灭菌产品的无菌生产操作示例B级背景下的A级1.处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖(2)等；2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制；3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放；4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。B级1.处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运；2直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。C级1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制；2.产品的过滤。D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。无菌药品新要求第八十九页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二无菌药品的厂房、设备设计MMSCIP灭菌直接包材接触部100级10000级关键操作区气流方向示例（原GMP）无菌药品新要求第九十页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二无菌药品的厂房、设备设计关键操作区气流方向示例（新GMP）MMSCIP灭菌直接包材接触部0.45±20%m/sGrade”A”Grade”B”关键点操作者不能进入Grade”A”区域。无菌药品新要求第九十一页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二无菌药品的厂房、设备设计（生产用隔离器）无菌药品新要求第九十二页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二无菌药品的厂房、设备设计（生产用隔离器）无菌药品新要求第九十三页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二无菌药品的厂房、设备设计（生产用隔离器）无菌药品新要求第九十四页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二认证现场检查中......在制剂问了我一个比较刁钻的问题，他说洗瓶＋隧道的的参数是什么？为什么定在310摄氏度？依据是什么？我回答是为了去除热源。他又问胶塞的处理条件是什么？目的是什么？我说是121摄氏度20分钟，为了除菌。他继续问，为什么胶塞不除热源？瓶子为什么要这么严格？我说胶塞不耐高温，只能靠大量的WFI冲洗来保证热源在低水平。他表示我们应当在工艺验证过程中证明在瓶子、胶塞的处理过程中，微生物、热源的变化过程，以证明我们工艺的有效性和必要性。我觉得他的思路是正确的，但是我们的工艺验证是很烂的，没有这些数据支持。忍了吧。返回第九十五页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二状态标识返回第九十六页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二药品生产监督管理《药品生产监督管理办法》2004.08.05

药品生产监督管理是指药品监督管理部门依法对药品生产条件和生产过程进行审查、许可、监督检查等管理活动。第九十七页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二药品生产监督管理《药品生产许可证》的有关规定【变更】许可事项企业负责人生产范围生产地址登记事项企业名称法定代表人注册地址企业类型第九十八页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期二药品生产监督管理《药品生产许可证》的有关规定换发《药品生产许可证》有效期届满，需要继续生产药品的，药品生产企业应当在有效期届满前6个月，向原发证机关申请换发《药品生产许可证》。补发《药品生产许可证》遗失的，药品生产企业应当立即向原发证机关申请补发，并在原发证机关指定的媒体上登载遗失声明。原发证机关在企业登载遗失声明之日起满1个月后，按照原核准事项在10个工作日内补发《药品生产许可证》。缴销药品生产企业终止生产药品或者关闭的，由原发证机关缴销《药品生产许可证》，并通知工商行政管理部门。第九十九页，共