医学科研常用研究方法

医学科研常用研究方法本文档共183页；当前第1页；编辑于星期三\2点41分

临床研究设计方案是临床科研设计的重要组成部分。参照加拿大McMaster大学的分类方法，根据各种设计方案的论证强度及研究者能否主动控制试验因素将设计方案分为四个级别。一级设计方案前瞻性随机设计有对照二级设计方案前瞻性有对照不能主动控制三级设计方案有对照不能主动控制四级设计方案无对照无严格设计

本文档共183页；当前第2页；编辑于星期三\2点41分临床问题最佳的研究设计疗效评价RCT治疗的不良反应RCT诊断或筛查试验与金标准进行盲法比较预后评价队列研究无法进行RCT或有伦理问题的疗效评价队列研究暴露不良环境的危害病例对照研究不同临床问题需要不同的研究设计本文档共183页；当前第3页；编辑于星期三\2点41分

现况调查描述性研究个案调查观察性研究（descriptivestudy）暴发调查(observationstudy)分析性研究病例对照研究

（analyticalstudy）队列研究临床试验实验性研究现场试验

(experimentalstudy)社区干预试验理论性研究（流行病学模型研究）

(theoreticalstudy)流行病学的研究方法体系本文档共183页；当前第4页；编辑于星期三\2点41分

描述性研究一、概念：研究者利用一些现成的临床资料进行统计分析，得出某些结论并加以描述，此称为叙述性研究（descriptivestudy）。常见有病例分析、个案报告、个人经验总结、对某问题的评论等。二、特点：1、不论回顾性或前瞻性研究，都是应用自然或常规形成的资料，没有事先严格的科研设计和控制；2、属无对照的研究；3、结果的论证性都较弱。本文档共183页；当前第5页；编辑于星期三\2点41分三、类型：（一）从果及因，从已获得结果分析可能的原因。例如：1、某人接诊了100例腹泻病人，根据化验结果，其中菌痢50例，阿米巴痢疾10例，致病性大肠杆菌感染10例，副溶血性弧菌10例、沙门氏菌10例、轮状病毒6例、弯曲菌1例、隐孢子虫1例、贾第虫1例。据此分析报道腹泻病因，但无法说明这些病原在人群中所占的地位。2、对结核性脑膜炎、粟粒性肺结核患儿详细询问卡介苗接种史，并作OT试验，分析多数严重结核病患儿未接种过卡介苗，从而推测卡介苗有预防结核严重结核病的作用。本文档共183页；当前第6页；编辑于星期三\2点41分（二）从因及果，或某些预防措施的效果。例如：吸烟致癌，观察吸烟者1000人，发现肺癌2例。据此得出吸烟与肺癌有关。但因无不吸烟者的对照，就不能确定这2例肺癌是否由吸烟所致还是别的因素（环境、基因等）。某产院采用蓝光照射治疗新生儿高胆红素血症，根据照射后血清胆红质下降情况判断蓝光对高胆红素血症有显著疗效。（未知未照射者是否亦下降）（三）专家评论包括评论、述评、编者的话、笔谈、医家自述等，均是凭专家个人经验提出对某问题的看法。虽有参考价值或指导意义，但不一定100%符合客观真理，也不符合循证医学要求。本文档共183页；当前第7页；编辑于星期三\2点41分

描述性研究：病例报告

（一）含义

指对个别或几个（最多不超过5个）罕见病例（或特殊病例）的病情、诊断及治疗中的特殊情况或经验教训等进行报道。病例报告通常首先选择具有特殊临床价值的病例作为研究对象，全面介绍该病例的发生、发展与自然转归，以及疾病的诊断、鉴别诊断和治疗情况，寻找各种影响因素，然后制订可行性诊治方案，忠实记载医疗经过，并评定疗效。本文档共183页；当前第8页；编辑于星期三\2点41分

（二）条件

1、前所未见的罕见的独特病例（“右心室原发性恶性心脏肿瘤一例”、“血丝虫致视网膜黄斑裂孔一例”）；

2、两种或多种少见疾病（或综合征）见于同一病例（“足月妊娠子宫破裂合并膀胱损伤2例报告”）；

3、某种疾病诊断或治疗方面的创新性病例（“手术治疗非特异性心包炎一例”）；

4、出现特殊临床表现及病程发展特殊的病例（“急性粒细胞白血病存活12年以上一例”、“妊娠22年后继发绒癌一例”）；

5、不典型或少见复杂疾病的临床误诊或误治病例（“肺癌臂丛神经损害误诊为神经根型颈椎病2例报告”、“颅底脊索瘤误诊后放疗导致放射性脑损伤1例”）。本文档共183页；当前第9页；编辑于星期三\2点41分

（三）病例报告的特点简洁真实新意本文档共183页；当前第10页；编辑于星期三\2点41分（四）文献举例1本文档共183页；当前第11页；编辑于星期三\2点41分本文档共183页；当前第12页；编辑于星期三\2点41分本文档共183页；当前第13页；编辑于星期三\2点41分本文档共183页；当前第14页；编辑于星期三\2点41分本文档共183页；当前第15页；编辑于星期三\2点41分文献举例2本文档共183页；当前第16页；编辑于星期三\2点41分本文档共183页；当前第17页；编辑于星期三\2点41分描述性研究：病例系列分析

（一）含义

指对一组（几例、几十例、百例或千例等）相同疾病的临床资料进行整理、统计分析、总结并得出结论。

病例系列分析可以充分地利用日常的大量临床资料，通过对同类病例的分析，可以加深对疾病的认识，有利于初步发现疾病的规律性或值得进一步研究的重点问题。本文档共183页；当前第18页；编辑于星期三\2点41分

（二）特点

1、属于回顾性研究研究开始时，已有研究的相关结果，研究者仅对现成的资料综合整理，分析并总结成文。资料的收集无法标准化，同时难免有信息的缺失。

2、资料收集容易，出结果快利用现成的临床资料，短期内即可获得研究结果。

3、科研论证力弱，研究结论受偏倚影响大没有对照、缺乏标准化、记录不完善、重病者所占比例高等。本文档共183页；当前第19页；编辑于星期三\2点41分（三）文献举例：本文档共183页；当前第20页；编辑于星期三\2点41分本文档共183页；当前第21页；编辑于星期三\2点41分本文档共183页；当前第22页；编辑于星期三\2点41分本文档共183页；当前第23页；编辑于星期三\2点41分本文档共183页；当前第24页；编辑于星期三\2点41分本文档共183页；当前第25页；编辑于星期三\2点41分四、设计和结果叙述性研究多无事先设计。五、优缺点：（一）

优点：

1、资料容易收集，不费力，在短时间内或获得结果；

2、全部患者都进行了研究，没有风险和麻烦。（二）缺点：

1、没有对照，结论无可比性；

2、无法控制偏倚、混杂等因素，结果重复性差，论证力最弱。本文档共183页；当前第26页；编辑于星期三\2点41分描述性研究：个案调查(caseinvestigation)

（一）含义

又称“病例调查”、“病家调查”。指对个别发生的病例、病例家庭及周围环境所进行的流行病学调查。（二）调查对象

包括传染病及非传染病病人，具体包括以下几种：

①传染性强或病死率高的病种：如霍乱、鼠疫等②本地区新出现的病种或已消灭而重新可疑出现的病种。③要求近期消灭的疾病；④特殊病例、不明原因的严重病例。本文档共183页；当前第27页；编辑于星期三\2点41分

（三）调查目的与内容

以单个病例作为调查的“切入点”，目的是查明病例的“来龙去脉”，查明疾病发生的原因，以采取措施防止或减少类似病人的发生，控制疫情进一步发展。

如传染病病例的个案调查，需要查清病例感染的来源、感染方式、感染后与易感者的接触情况、对外环境的污染情况等，以查清流行因素，控制疫情的发展。本文档共183页；当前第28页；编辑于星期三\2点41分

（四）调查方法与基本步骤

询问座谈查看现场样本检验检查资料提出措施继续观察提交调查报告本文档共183页；当前第29页；编辑于星期三\2点41分30本文档共183页；当前第30页；编辑于星期三\2点41分31本文档共183页；当前第31页；编辑于星期三\2点41分描述性研究：爆发调查(outbreakinvestigation)

（一）含义

指对局部地区或集体单位在短时间内突然出现大量相同病例的事件所进行的流行病学调查。

传染病、非传染病均可发生爆发，因而爆发调查也分为传染病和非传染病爆发调查，二者调查思路相似。本文档共183页；当前第32页；编辑于星期三\2点41分

（二）目的

查明疾病爆发的流行因素，以采取有效措施控制疫情，防止疾病继续传播蔓延。

（1）及时建立有效措施以防止疾病蔓延；（2）证实病例的诊断，确定暴发；（3）描述疾病暴发的分布特征；（4）找出暴发的病因；（5）查明病因的来源、传播方式与途径；（6）找出已暴露于病因的易感人群并采取相应的措施。本文档共183页；当前第33页；编辑于星期三\2点41分（三）调查方法与步骤核实诊断临床、实验室、流行病学资料综合分析↓证实爆发计算罹患率，与历年同期发病水平比较，且符合小范围、短时间↓初步调查描述三间分布↓提出病因假设↓进一步详细调查分析与检验验证假设应用多种方法检验↓得出结论，采取措施，并评价措施效果本文档共183页；当前第34页；编辑于星期三\2点41分爆发类型（1）同源性爆发

指某易感人群中的成员暴露于某共同病原体或污染源而引起的爆发。（2）连续传播性流行

指病原体从一个受感染者转移到一个新的易感者身上，造成新的感染。新的感染者也可以作为传染源，继续传播病原体。因此，病原体在人群中逐渐传播蔓延。（3）混合型

以上两型都有。通常先发生一次同源爆发，然后通过人与人之间的传播继续流行。本文档共183页；当前第35页；编辑于星期三\2点41分流行曲线图4-5为几种典型的流行曲线图。图Ⅰ表示一次简单的同源暴露引起的爆发。如食物中毒的爆发，所有病例都集中在A-B这段时间内，这段时间即为有关疾病的常见潜伏期范围。图Ⅱ为同源暴露感染的病例进一步通过人与人之间的传播蔓延，因有一定数量的二代病例出现，所以流行曲线可持续一段时间（B-C）。图Ⅲ表明同源暴露后，人与人之间的传播未能得到控制，或持续性同源暴露；图Ⅳ表示非同源性暴露。病例出现缓慢，逐渐积累增多。本文档共183页；当前第36页；编辑于星期三\2点41分本文档共183页；当前第37页；编辑于星期三\2点41分描述性研究：现况调查(prevalenceinvestigation)

（一）概念

在某特定的时间对某一定范围内的人群，以个人为单位收集和描述疾病的分布特征以及观察某些因素与疾病之间的关联，这种研究方法称为现况调查。

由于现况研究所收集的有关疾病或健康状态的资料都是特定时间内的情况，也称它为横断面调查(cross-sectionalstudy)。所用指标是患病率，故又称患病率调查(prevalencestudy)。

本文档共183页；当前第38页；编辑于星期三\2点41分（二）、目的与用途：1、了解和描述疾病在特定时间和特定地区、人群中的分布（三间分布），为疾病防治提供依据。更多适用于慢性病、地方病的调查。如我国过去对五大寄生虫病的调查与防治；对乙型肝炎、高血压、糖尿病等的抽样调查。2、了解影响疾病和健康状况分布的有关因素。如据我国原发性肝癌的分布特征—沿海、潮湿地区高发，可能与HBsAg携带率高及不洁供水、粮食霉变等有关。3、衡量人群患病和高危程度，及早发现患者、及早治疗，改善预后，同时针对高危人群采取预防措施。如最近报道我国青少年肥胖、超体重者占20～30%，不少城市动员他们参加减肥锻炼。（北京、烟台）本文档共183页；当前第39页；编辑于星期三\2点41分4、了解疾病和健康水平变动趋势及有关危险因素对人群的危害。定时、重复的横断面调查可了解疾病、健康水平及危险因素的动态趋势。如我国五次高血压调查，发现患病率有递增趋势，而且发病年龄前移，出现早发冠心病等。提倡对高血压采取干预措施如合理膳食、适当锻炼、以及必要的药物治疗等）5、评价疾病防治和行为干预措施的效果。如开展计划免疫后相关传染病的发病率、死亡率显著下降；血吸虫病的防治使绝大多数流行区达到基本消灭；慢性病的社区监测与行为、环境的改善（合理饮食、戒烟酒、体育锻炼、供应优质的有利于健康的粮食、蔬菜、水果等）增进了众的健康、增长了平均寿命及提高了生活质量等。本文档共183页；当前第40页；编辑于星期三\2点41分6、为卫生决策制订和卫生资源的合理使用提供依据。例如针对传染病、寄生虫病的显著减少，改过去的筛检为监测，并建立各种监测点以准确掌握情况，提供决策依据；又如随着工农业生产的发展，出现了职业病的增加，国家制订了相应的职业病防治法，取缔有害健康、损害环境的不合格生产厂矿等。本文档共183页；当前第41页；编辑于星期三\2点41分1、普查(census)

含义

在一定时间内对一定范围人群中的每一个个体都进行调查。

优点调查对象的确定比较简单；无抽样误差；能发现人群中的全部病例，有利早期治疗；还可普及医学知识。缺点对象多，易漏查；工作不易做得细致，系统误差增大；不适用于患病率低或诊断技术复杂的疾病。（三）现况调查的种类本文档共183页；当前第42页；编辑于星期三\2点41分2、抽样调查(sampling)：

（1）含义

指调查某一人群中有代表性的部分即样本人群，根据样本的调查结果来估计该人群某病的患病率或某些特征的情况。

（2）优缺点

与普查相反。

（3）基本要求

样本要有代表性：足够样本

抽样随机化

本文档共183页；当前第43页；编辑于星期三\2点41分

（4）抽样方法

①单纯随机抽样（simplerandomsampling）

是最基本的抽样方法。先将被研究对象编号，再用随机数字表或抽签等进行抽样。只能用于对象较少的情况。②系统抽样(systematicsampling)

是按照一定顺序，机械地每隔一定数量的单位抽取一个单位，又称间隔抽样或机械抽样。③分层抽样(stratifiedsampling)

指先将研究对象按某特征如年龄、性别等分成不同层次，然后在各层中再作随机抽样。本文档共183页；当前第44页；编辑于星期三\2点41分例.表最优分配分层随机抽样各层应抽人数层人口数估计患病率

应抽样本总量（n）(i)(Ni)(PI)50000.12.30015000.37418740000.20.40016000.39819920000.30.4589160.228114合计

110004016500500有限总体分层抽样的标准误计算公式:样本均数标准误样本率标准误(ni-1)本文档共183页；当前第45页；编辑于星期三\2点41分抽样阶段抽取单位分层第一阶段区/县31省（自治区、直辖市）、城乡第二阶段乡镇/街道--第三阶段村委会/居委会--第四阶段常住居民分性别、年龄组采用分层四阶段随机抽样中国重要心血管病患病率调查及关键技术研究本文档共183页；当前第46页；编辑于星期三\2点41分47二、抽样情况区/县街道/乡镇居委会/村委会1居委会/村委会2居委会/村委会3大渡口区跃进村街道跃新社区居委会大堰社区居委会革新社区居委会跳磴镇和平社区居委会拱桥村村委会湾塘村村委会潼南县米心镇毗卢村村委会禅鹤村村委会龙王村村委会太安镇渔溅村委会韦家村村委会三幢村村委会黔江区石家河镇石家居委会关口村委会渗坝村委会黄溪镇黄桥居委会兴阳村委会共林村委会荣昌县双河街道沿河社区居委会罗角湾社区居委会白玉社区居委会清流镇龙井庙村委会马草村委会永兴寺村委会梁平县城北乡星桥村村委会河井村村委会大长村村委会聚奎镇高碑村村委会桥铺村村委会青龙村村委会合川区涞滩镇涞滩社区居委会宝华村委会梓桐村委会龙凤镇五面村委会山台村委会东角村委会璧山县正兴镇团结村委会卫寺村委会曙光村委会健龙镇肖家嘴社区居委会白果村委会小河村委会永川区中山路街道昌州路社区居委会三星村委会玉清村委会来苏镇柏树桥村委会五根松村委会王坪村委会本文档共183页；当前第47页；编辑于星期三\2点41分重庆每个区/县（1900人）所有样本村各年龄段分性别具体调查人数年龄段分层全国人口构成（%）应查人数=1900*人口构成调整后约需要调查人数不应答率估计值（%）需要抽样人数（男/女）15-24岁17.0232330030430（215/215）25-34岁26.7550840040660（330/330）35-44岁20.7039332040530（265/265）45-54岁16.2430926030370（185/185）55-64岁9.6218322030310（155/155）65-74岁6.6012520020250（125/125）≥75岁3.065820020250（125/125）合计100190019002800本文档共183页；当前第48页；编辑于星期三\2点41分

④整群抽样(clustersampling)

以某些有固定组织形式的群体如如一个生产队、居委会、班级或工厂等作为抽样单位，从研究人群中抽出一些这样的群体进行调查称为整群抽样。

⑤多级抽样（multistagesampling）

又称多阶段抽样、整群多级抽样，是进行大规模调查时常用的一种抽样方法，实质上是上述抽样方法的综合运用。本文档共183页；当前第49页；编辑于星期三\2点41分

（4）抽样调查的样本大小

取决于两个因素：①预期现患率

预期现患率高，样本可以小些；②对调查结果精确性的要求

要求愈高，容许误差越小，则样本要越大。

当α=0.05水平，允许误差d=0.1P

P→①来自既往资料②参考文献③作小规模试点调查

但该公式只适用于呈二项分布性质的资料，且现患率太大太小均不适用。

当调查肿瘤等发病率很低的疾病时，样本大小可参考普哇松（Poission）分布期望值可信限表本文档共183页；当前第50页；编辑于星期三\2点41分

横断面研究资料整理表————————————————————

现况暴露合计

+-————————————————————现患+abn1=a+b病例-cdn0=c+d————————————————————合计m1=a+cm0=b+dN=a+b+c+d————————————————————(一)描述性指标1.描述疾病的频率指标总患病率=n1/N×比率暴露组患病率=a/m1×比率非暴露组患病率=b/m0×比率（四）现况调查的资料分析本文档共183页；当前第51页；编辑于星期三\2点41分

2.描述暴露的频率指标总暴露率=m1/N×比率患病组暴露率=a/n1×比率非患病组暴露率=c/n0×比率————————————————————

现况暴露合计

+-————————————————————现患+abn1=a+b病例-cdn0=c+d————————————————————合计m1=a+cm0=b+dN=a+b+c+d————————————————————本文档共183页；当前第52页；编辑于星期三\2点41分（二）分析性指标

1.现患相对比（prevalenceratio,PR）暴露组患病率a/m1PR=—————————=————

非暴露组患病率b/m02.暴露相对化（exposureratio,ER）患病组暴露率a/n1ER=————————=————

非患病组暴露率c/n0

如果PR或ER显著大于或小于1,通常可以考虑暴露为现患的危险因素或保护因素。本文档共183页；当前第53页；编辑于星期三\2点41分(五)、常见偏倚及其控制横断面调查常见偏倚有：（一）选择偏倚（Selectionbias）：主要来源1、抽样方法不当，未达到随机要求，使所抽取样本缺乏代表性；2、调查对象的依从性（compliance）差，不能按设计要求全面接受调查，造成无应答偏倚。一般认为应答率低于80%，调查结果难以代表目标人群。防止方法：抽样坚持随机化，调查内容要简明易懂，检查方法易被接受，并关心被调查对象，不但让其了解调查意义，且应反馈调查结果。本文档共183页；当前第54页；编辑于星期三\2点41分(二)信息偏倚（Informationbias）：主要来源：1、被调查者对暴露史回忆不清或有意隐瞒；2、调查者先入为主，对有病和无病者不同等认真调查；3、样品采集、检测的仪器、技术等不规范，使测量结果不真实。针对上述原因，应培训调查员，不但熟悉调查内容，且有调查技巧及认真负责精神，所有检测试剂、仪器和技术要标准化，要有质控措施保证。（三）混杂偏倚（Confoundingbias）：主要对暴露情况调查不确切或发生归类错误。本文档共183页；当前第55页；编辑于星期三\2点41分

（六）现况调查的优缺点

1、优点①能在短期内获得结果，并且容易进行；②样本来自人群，有较好的代表性；

③既能对疾病和暴露现况作描述，又能在一定程度上对暴露与疾病的联糸进行分析；

④一次研究同时调查多种疾病与多个因素。

2、缺点①不适于调查罕见病或急性病；

②在一个断面中，疾病与因素同时存在，难以区分谁在前、谁在后，故不能直接作因果联系的推断；

③调查人群或样本规模较大、花费亦大，且分析比较时非病例数过多，造成统计效率低。本文档共183页；当前第56页；编辑于星期三\2点41分本文档共183页；当前第57页；编辑于星期三\2点41分本文档共183页；当前第58页；编辑于星期三\2点41分本文档共183页；当前第59页；编辑于星期三\2点41分本文档共183页；当前第60页；编辑于星期三\2点41分本文档共183页；当前第61页；编辑于星期三\2点41分分析性研究含义

在已有病因假设的基础上，通过设立合适的比较组(如病例组与对照组、暴露组与非暴露组、实验组与对照组)，对病因假设进行比较分析和检验验证。特点

事先需要周密设计好比较组。用途

检验验证病因假设。分类

病例对照研究(探索性和验证性)

队列研究(前瞻性与历史性)。本文档共183页；当前第62页；编辑于星期三\2点41分

病例对照研究

(case-controlstudy)本文档共183页；当前第63页；编辑于星期三\2点41分病例—对照研究（P.269）一、概念：病例—对照研究（case-controlstudy）的基本概念是比较病例组与对照组暴露于某些可疑病因因素（危险因素）的暴露比例（暴露率）。若病例组的暴露比例明显高于对照组，则可推测这些危险因素与所研究疾病有关系。

二、特点：（一）病例对照研究是一种回顾性研究（retrospectivestudy），无论病例组或对照组对危险因素的暴露都是既成事实，研究者不能主动控制。本文档共183页；当前第64页；编辑于星期三\2点41分（二）病例对照研究是从果追溯因的研究，主要通过询问暴露史或病史记录获得暴露情况，容易产生回忆偏倚，故所得结果论证性较差，在病因学研究中，不能直接下因果关系结论。（三）病例对照研究是有对照的研究，而且一次调查可探索多个危险因素。三、病例对照研究的适用范围：（一）用于病因的初步研究（二）用于药物监护（三）探索疾病影响预后的因素本文档共183页；当前第65页；编辑于星期三\2点41分四、设计方案：（一）设计模式成组病例对照。病例组对照组有暴露无暴露ED（a）ED（c）有暴露无暴露ED（b）

ED（d）可构成普通四格表：+aba+b

暴露病例对照合计cdc+d

合计

a+cb+dN本文档共183页；当前第66页；编辑于星期三\2点41分配比病例对照：即一个病例配1、2、3、4个对照。可构成配比格式。如：1：1配比，则病例暴露对照暴露

abcd(二)病例和对照的选择病例的选择：作为病例对照研究的病例称为“指示”病例，应具备以下要求：(1)诊断确切，力求同质：诊断方法要以公认标准确诊,且无其他并发症。如研究吸烟与肺癌关系，要选择原发性肺癌病例;研究高血压发病因素要选原发性高血压病例等。本文档共183页；当前第67页；编辑于星期三\2点41分要具一定代表性:最好从普查中发现的病例,可包括各种病情(轻、中、重)病例。最好为新发或病程较短的病例，以便能较清楚提供暴露史。对照的选择：亦应具备一定要求。对照应同病例同一来源，如对照与病例来自同一所医院同期住院的其他病例或来自普查中的非病例。对照的诊断条件与病例一致,要有同一的纳入和排除条件。如研究阿司匹林与脑梗塞关系，病例与对照都不应有合并类风湿性关节炎和溃疡病;又如研究吸烟与肺癌关系均排除耳聋者,以免调查不清。本文档共183页；当前第68页；编辑于星期三\2点41分注意与病例的可比性，如年龄相当（上下不超过5岁），性别相同。在成组病例对照中可采用“频数配比”法，即使不同特征的构成一致。但亦不能过度配比，将非混杂因素进行配比。注意“三不选”：研究病因以环境为主者，不选邻居和同事做对照；若研究病因以遗传为主，则不选有血缘关系的亲戚、家属做对照；当在医院住院病例中作研究时，不选与研究疾病有共同病因的病例作对照。如研究肺癌病因不选老慢支患者作为对照，研究肝癌病因不选肝硬化者作对照。本文档共183页；当前第69页；编辑于星期三\2点41分（三）样本大小的估计成组病例对照研究样本估计公式：

P1、P2分别为对照组和病例组的暴露比例。N为病例及对照各所需例数。配比病例对照研究：N=n+Cn，n为病例数，当研究罕见病时，难以得到足够病例数，则可增加对照1:2,1:3,1:4的方法以解决样本量不足和统计效率问题。本文档共183页；当前第70页；编辑于星期三\2点41分则可以下列公式计算：此外，亦可按P.Smith的推算：设X为可减少病例至所需之比值，若1：1时，病例与对照各需100例：

1：2X=3/4，此时病例75，对照150；

1：3X=4/6=2/3，此时病例67，对照201；

1：4X=5/8，此时病例63，对照252。本文档共183页；当前第71页；编辑于星期三\2点41分因为1：C的理论有效性呈的关系。1：1时，理论有效性为50%；1：2时，理论有效性为67%；1：3时，理论有效性为75%；1：4时，理论有效性为80%；1：5时，理论有效性为83%；1：6时，理论有效性为85.7%；1：7时，理论有效性为87.5%；1：8时，理论有效性为88.9%；以上可见，随着对照数的增加，有效性增加，幅度越来越小，而工作量大大增加。故对照不是无限增加。(四)调查表的制定(略)

调查内容确切，一般设计成闭锁式的提问方式，如吸烟史例子。本文档共183页；当前第72页；编辑于星期三\2点41分五、偏倚及控制方法（一）选择性偏倚（selectionbias）Berkson（入院率）偏倚Neyman偏倚（患病率偏倚）检测偏倚（detectionbias）：如服用雌激素与子宫内膜癌的关系。以出血就诊（OR=9.8）以子宫病理检测（OR=1.7）有无合计有无合计

用未用

457525942101

2211018289106195合计117117234148148296本文档共183页；当前第73页；编辑于星期三\2点41分（二）测量偏倚（measurementbias）

1.询问偏倚（调查者偏倚）

2.回忆偏倚（recallbias）（三）混杂偏倚（confoundingbias）：主要因病例组与对照组除暴露因素以外的其他特征（与疾病有关）不一致所造成。

偏倚的控制：（1）选择对象时注意病人的构成、代表性，或从多个医院中选择，分组尽量采用配对（matching）。（2）调查员要训练有数，有调查技巧。（3）资料分析时注意分层分析，或采用多因素分析，以消除混杂作用。本文档共183页；当前第74页；编辑于星期三\2点41分六、优缺点（一）优点：适用于少见病和慢性病（病程长的疾病）。可以1：M法解决病例来源困难，对慢性病也不需很长时间。研究时间短，省人力、物力，得结论快。可同时研究多个因素。可利用病史记录。（二）缺点：从医院中选病例，代表性差，且得不出频率，只能计算OR。是回顾性研究，难以避免信息偏倚，结果准确性差，不能作直接因果关系的判断。合格对照有一定难度；暴露与疾病的先后，有时也难以判断。本文档共183页；当前第75页；编辑于星期三\2点41分七、资料分析方法（一）成组（不配比）资料：整理格式：例：吸烟与肺癌关系病例对照研究：cdc+d

病例组对照组合计

合计

a+c

b+dN暴露+aba+b－

病例对照合计不吸

215980

合计

7097091418吸烟

688

6501338本文档共183页；当前第76页；编辑于星期三\2点41分比值比OR（oddsratio）计算：

OR==2.97>2,则说明暴露组得病的危险性比对照组（非暴露者）大若干倍（本例说明吸烟得肺癌的危险性比不吸烟者大2.97倍）。2检验：

df=(行-1)(列-1)=1,当P<0.05，说明暴露与疾病的联系是有意义的。由抽样引起的概率不到5%（即可能性不大）。但联系程度还要看OR值及其95%CI。adbc，P<0.00118.14(校)本文档共183页；当前第77页；编辑于星期三\2点41分3.计算OR95%CI：(1)Fleiss公式：OR95%CI=OR±1.96OR标准误(=OR)(2)Miettinen公式：

说明吸烟者患肺癌的危险性为不吸烟者的1.32~4.85倍的区间内。本例低限1.32，接近1，下结论要留有余地。

病例对照研究资料都要进行以上3项分析，故称之为“三部曲”。本文档共183页；当前第78页；编辑于星期三\2点41分（二）分层分析-cidim2i

病例组对照组合计

合计

n1i

n2iNi暴露+aibim1i例.饮酒与食道癌关系的病例对照研究：-29395424

病例组对照组合计

合计

200

776976饮酒+121381552未分层cOR=6.11，2=85.76本文档共183页；当前第79页；编辑于星期三\2点41分以是否吸烟分为二层：

吸烟不吸烟饮酒+-

病例对照合计

病例对照合计102（79）

19029269（39）

191260

201381589257266

合计12232845078448526

2=25.24，OR=3.702=55.82，OR=10.32

Vai=20.30Vai=16.64用Mantel-Haenszel法计算OR：本文档共183页；当前第80页；编辑于星期三\2点41分2.计算3.计算

本例cOR=6.11，位于分层后OR95%CI3.28~8.16之间，显示分层前后的OR值无显著差别，吸烟不是明显的混杂因素。本文档共183页；当前第81页；编辑于星期三\2点41分(三)分级资料分析可整理成2R表

暴露水平分级

012３．．．．．．i

病例ca1a2a3a1

对照db1b2b3bi例:饮酒与食道癌关系的病例对照研究:

酒精消耗量(克/天)0~3940~7980~119>120

病例29(c)75(a1)

51(a2)45(a3)

对照386(d)280(b1)87(b2)22(b3)OR13.577.8027.232/31.5472.77156.14OR95%CI/2.21~5.774.54~13.4613.80~54.18从OR及2值看均随酒精消耗量增大而增大，说明饮酒与食道癌存在剂量反应关系。本文档共183页；当前第82页；编辑于星期三\2点41分（四）1：1配比资料分析（例：口服避孕药与血栓栓塞关系）

对照暴露

+-病例暴露+-a（10）b（57）

c（13）d（95）1.2.按McNemax公式计算2：3.

表明口服避孕药与血栓栓塞有关，有服药史者患栓塞的危险性为未服者的2.54~7.61倍。本文档共183页；当前第83页；编辑于星期三\2点41分（五）1：2配比资料分析（六）1：M配比资料分析：表中n下标前为病例暴露数，后为对照暴露数0，1，2，…M。M为对照例数，T1=

n1,0+n0,1，T2=n1,1+n0,2，T3、Tm类推。1.对照暴露数

012…………M病例暴露+-n1,0n1,1n1,2………n1,M

n0,0n0,1n0,2……….n0,MT1T2T3Tm，OR95%CI计算同上。本文档共183页；当前第84页；编辑于星期三\2点41分2.校正2则在分子中例:Miettinen1969年以1：4病例对照配比研究了人工流产史与宫外孕关系。对照人工流产史

01234病例人工流产史+-35301

51000本文档共183页；当前第85页；编辑于星期三\2点41分自由度=1，P<0.01(七)多因素分析：

1.配比资料用条件logisitc回归模型。

2.非配比（成组）资料用非条件logistic回归模型。本文档共183页；当前第86页；编辑于星期三\2点41分

非传统病例对照研究非传统病例—对照研究(non-traditionalcase-controlstudy)是流行病学研究方法发展的产物，综合起来有：（1）巢式病例对照研究(nestedcase-controlstudy)（2）病例—队列研究(case-cohortstudy)（3）病例—病例对照研究(case-casestudy)（4）自身交叉对照研究(casecrossoverstudy)（5）病例—双亲对照研究(case-parentalstudy)（6）病例亲属对照研究(theaffectedrelativepairstudy)

着重介绍前4种，目前应用的多为前3种。本文档共183页；当前第87页；编辑于星期三\2点41分

一、巢式病例对照研究（nestedcase-controlstudy）

（一）基本设计方案

又称嵌套式病例对照设计、队列内病例对照设计。巢式病例对照研究是在前瞻性队列研究基础上进行，首先从队列中发现的病例组成巢式病例对照研究设计的“病例组”；同时从相应队列中，按配比方法选择相应的对照组，构成病例对照研究模式。本文档共183页；当前第88页；编辑于星期三\2点41分

实施步骤及应注意的问题：

1、明确研究目的，确定符合需要的研究对象（通常是较稳定的高危人群）；

2、确定统一的随访内容和记录以及需要的标本；

3、随访一定的时期至病例累积至一定数量，则按一定条件从同队列中选一定比例的对照；

4、抽出病例、对照的基线调查资料及相应的化验标本进行盲法检查；

5、对所有资料、数据结果均按配比病例对照分析。本文档共183页；当前第89页；编辑于星期三\2点41分

（二）特点

1、以人群为基础，代表性好，选择偏倚小；

2、病例与对照来自于同一队列人群，且对照是按配比原则选择的，可比性好；

3、标本收集先于发病，而且是盲法检测，信息偏倚小；

4、暴露因素先于发病，时序为前瞻，符合因果推论要求；

5、统计效率高于传统病例对照研究，但低于队列研究。本文档共183页；当前第90页；编辑于星期三\2点41分

（三）巢式病例对照研究的应用

由于巢式病例对照研究兼有队列研究与病例对照研究的优点，尤其在宏观与微观相结合的分子流行病学研究中更是首选的方法。

本文档共183页；当前第91页；编辑于星期三\2点41分

例如：上海癌症研究所与美国南加州大学医学院癌症研究中心合作研究黄曲霉毒素与肝癌的关系。于1986年1月～1989年9月从上海4个居民小区抽选45～64岁男性18244人组成研究队列，除调查有关基线资料外，并抽血10ml分离血清，尿25ml离心取上清，－4℃保存。随访观察至1990年3月，计35299人年，肝癌22例。然后按年龄相当（不超过1岁，标本收集时间相差不超过1个月，同在一小区内的居民以1︰10（前6例）及1︰5（后16例）的配比选取对照140例，抽出肝癌病例和对照的基线资料及开始采集的血清与尿标本，分别检查HBsAg和黄曲霉素代谢产物及DNA加成物。结果以条件Logistic与配比对照法分析资料。本文档共183页；当前第92页；编辑于星期三\2点41分结果：单因素分析仅HBsAg阳性的RR为7.8（3.0～20.6）而教育水平吸烟量、吸烟时间、饮酒及摄入量均无统计学意义；黄曲霉毒素及其代谢产物DNA加成物的单因素分析结果如下表：（表6—23）

病例对照RRRR95%CI黄曲霉毒素生物标志（-）9871.0AFB1—N7—Gua6114.91.5~16.3AFP1696.21.8~21.5AFM16203.01.0~9.3AFB110412.30.9~5.9任一阳性13532.41.0~5.9本文档共183页；当前第93页；编辑于星期三\2点41分条件Logistic回归分析结果：（P106表6—24）教育水平：RR0.5（0.1～1.5）；HBsAg8.5（2.8～26.3）；尿AFT/DNA加成物：3.8（1.2～12.2）；吸烟1.8（0.6～5.6），吸烟≥30g/d1.8（0.4～7.4）。HBsAg与AFT同时阳性的RR为60.1（6.4～561.8），明显大于二因素单独作用之RR乘积，显示明显的协同作用。其SIM（SynergicIndexofMultiplication）—相乘模式协同作用指数=60.1/4.8×1.9=6.59HBsAg/AFT的交互作用（分层分析）（表6-25）

AFT（-）AFT（+）

病例对照RR（95%CI）病例对照RR（95%CI）

HBsAg-4741.06511.9（0.5~7.5）

HBsAg+5134.8（1.2~19.7）7260.1（6.4~561.8）本文档共183页；当前第94页；编辑于星期三\2点41分根据上述结果，作者认为：①该研究为AFT作为人肝癌病因提供了最直接的分子生物学证据；②该研究无明显偏倚，论证强度似队列研究；③上海市肝癌约50%可归因于AFT；④本研究效率高。通过18244人队列，随访约2年，发生22个病例，实验室检查162人，较BeasLey在台湾研究HBsAg与肝癌关系队列22707人的HBsAg检测并随访8.9年才得结果要节约时间得多。P106特殊条件下，可作回顾性巢式病例对照，还可利用各种监测资料进行研究。

本文档共183页；当前第95页；编辑于星期三\2点41分

二、病例—队列研究

亦是在队列研究基础上进行，与巢式病例对照研究不同之处在于对照选择是在原队列中分层随机抽出子队列，而不是采用配比方法。如此对照的代表性较好，且比配比对照省事，统计效率不低，但总样本量要大于配比病例对照。例如1982年7月～1983年6月在广西壮族自治区乙型肝炎高发区组建7917名25岁至64岁无肝癌的男性队列，调查其人口学资料，并抽血分离血清－20℃保存。随访至1986年7月31日，其中肝癌死亡76例；另按全队列分层随机抽取约25%的子队列，计1923份。然后以巢式病例对照（1︰4）及病例队列分析HBsAg与肝癌关系，结果如下表:(6-27)(P.108)本文档共183页；当前第96页；编辑于星期三\2点41分巢式病例对照研究

HBsAg+例数/总例数病例对照RRRR95%CI死亡年龄（岁）

25~3424/2524/10050.49.6~1038.335~4425/2925/11627.27.7~164.345~6420/2219/8849.79.2~1034.8随访时间（月）

1~1221/2321/9245.88.5~950.513~2419/2022/8038.67.1~810.825~29/3325/13235.010.1~117.1

合计69/7668/30438.616.0~117.1病例—队列研究69/76440/192333.219.8~55.6

上表分析可见：二种方法结果接近，由于病例—队列的对照样本量大，故RR95%CL比较小。同时该方法也较队列研究节约。本文档共183页；当前第97页；编辑于星期三\2点41分

三、病例—病例对照研究病例—病例对照研究（Case-onlystudy）也称病例系列研究（Caseseriesstudy），即对照也是不同基因型、不同病理类型或不同暴露类型的相同疾病病人，主要用于研究某病病因差异或遗传与环境因素交互作用等。（一）病例—病例对照研究方法及特点

1、研究对象均为某类疾病的病例，最好来自人群的新病例和一定时期内的连续病例，代表性好，且选择偏倚小。

2、研究的不同危险因素（如基因与环境）假设是独立的。

3、一般来说，遗传基因与环境因素之间是独立的，而不同环境因素之间的独立性要低得多。因而该法在研究非遗传因素交互作用的价值要低些。本文档共183页；当前第98页；编辑于星期三\2点41分

4、病例—病例对照仅能研究遗传基因与环境因素的交互作用，而且是相乘模型作用，而不能分析不同因素单独的危险性（OR），故也不能分析相加模型的协同作用。

5、病例—病例对照研究无论在对照选择、标本采集及样本量等方面都较传统病例对照研究省事，是研究遗传、环境交互作用初筛中的一种高效而可靠的方法。本文档共183页；当前第99页；编辑于星期三\2点41分（二）病例—病例对照研究的样本量估计与以下条件有关1、在相同环境暴露的OR值与遗传因素的OR值条件下，所需样本量＜病例对照研究；2、交互作用愈大，病例—病例对照研究检出交互作用的把握度愈大；3、环境因素暴露率和基因型检出率在30%～50%时所需样本量最小。本文档共183页；当前第100页；编辑于星期三\2点41分（三）遗传、环境因素交互作用分析方法与实例1、传统病例对照研究交互作用的分析方法：（1）相加模型：ORg.e≥ORg＋ORe－1（即遗传因素OR＋环境因素OR－1）（2）相乘模型：ORg.e≥ORg×ORe

（相等无交互作用，＞为正交互，＜为负交互）（3）相乘模型交互作用指数（synergicindexofmultiplication,SIM）

SIM=ORg.e/(ORg×ORe)本文档共183页；当前第101页；编辑于星期三\2点41分如表6-28病例—对照研究中基因、环境基因交互作用分析（模式）

暴露易感性基因病例对照OR

--ab1.0-+cdORg=bc/ad+-efORe=be/af++ghORge=bg/ah

实例：Hwang等研究胎儿唇裂与母亲吸烟、TGFa(trasforminggrowthfactoralpha)多态性关系的资料。

吸烟Taq1多态性病例数对照数OR

OR95%CI

--361671.00-