甲状腺微小癌的治疗和随访讲义

甲状腺微小癌的治疗和随访内容甲状腺微小癌流行病学及临床特征甲状腺微小癌治疗方式：手术？131I治疗？随访观察？2Davies等回顾分析了SEER数据库1975年至2009年甲状腺癌发病率，结果显示，2009年甲状腺癌发病率相较1975年上升了近3倍，从4.9/10万上升至14.3/10万(RR,2.9;95%CI,2.7-3.1)1。近期研究提示，1983-2006年，甲状腺乳头状微小癌（PTMC）发病率上升了441%2。SEER数据库:近年来甲状腺癌发病率迅猛攀升甲状腺癌：1975~2009，发病率上升了近3倍发病率（/10万人）年份SEER：医疗保险监督、流行病学和最终结果数据库PTC：甲状腺乳头状癌FTC：甲状腺滤泡状癌1.DaviesL,WelchHG.JAMAOtolaryngolHeadNeckSurg.2014,140(4):317-22.2.WangTS,GoffredoP,SosaJA,etal.WorldJSurg.2014,38(9):2297-303.395%的甲状腺微小癌为PTC2010年AJCC癌症分期中：甲状腺癌T1定义为≤2cm且局限于甲状腺内的癌灶。甲状腺微小癌≤1cm，可伴有有或无临床证据有或无腺外侵犯单灶或多灶3.EdgeSB,ByrdDR,ComptonCC,FritzAG,GreeneFL,TrottiA,etal.AJCCCancerStagingManual.7thed.NewYork,NY:SpringerVerlag;2010.AJCC：美国癌症联合会4意大利临床数据：

超半数甲状腺乳头状微小癌为意外发现来自意大利米兰大学的Fugazzola教授在2014ETA年会的报告中提到，其所在医院的记录显示，临床甲状腺癌患者中，≤1cm的微小癌患者占40%以上。超半数微小癌为体检意外发现，约40%为术前诊断。百分比（%）4.FugazzolaL.ETA2014Report.Microcarcinoma:treatmentandfollowup.52014系统回顾：尸检发现的PTC多为1-3mmLee等检索PubMed数据库中2011年1月之前的甲状腺癌活检相关文献，评估PTMC的临床特征。研究入选标准：1）乳头状癌；2）进行活检；3）具有临床病理学描述；4）具有人群基线特征描述；5）英文文献。5.LeeYS,LimH,ChangHS,etal.JKoreanMedSci.2014,29(5):676-9.62013回顾性研究：

良性甲状腺疾病手术时，意外发现甲癌患者达12.2%Fugazzola教授等在2013年发表的文献中，对1997年至2011年间，因良性甲状腺疾病进行手术治疗的2045名患者中PTC发生率进行了统计。结果显示，12.2%的患者手术时发现甲癌，癌灶直径平均9.5mm，中位值为6mm。PTC占所有甲癌的91.6%（n=228）。患者（%）意外发现的甲癌多为微小癌：直径中位值为6mm6.DeLeoS,PerrinoM,BadialiS,etal.EndocrRelatCancer.2013,20(4):L7-10.7甲状腺微小癌有何临床特征？8研究概况研究1研究2研究3研究4研究5研究6研究者Baudin等Hay等Roti等Chow等Ito等Noguchhi等年份199819922006200320031996例数（n）2815352432036268672012甲状腺微小癌综述：

约11%出现腺外侵犯，28%存在淋巴结转移患者（%）平均11%平均28%7.PaciniF.BestPractResClinEndocrinolMetab.2012,26(4):421-9.92014PTMC综述：超半数患者

存在BRAF基因突变和RET/PTC基因重排乳头状微小癌BRAF、RAS突变和RET/PTC、PAX8-PPARG重排8.SoaresP,CelestinoR,GaspardaRochaA,etal.IntJSurgPathol.2014,22(2):113-9.PTMC：甲状腺乳头状微小癌102005对照研究：原发灶大小是危险因素，

癌灶越大，则腺外侵犯、转移的风险越高腺外侵犯：PTC显著高于FTCMachens等2005年分析对照了500名甲状腺癌患者（PTC=336，FTC=134）资料。评价肿瘤大小与腺外侵犯、淋巴结转移和远处转移等预后的相关性。PTC：甲状腺乳头状癌

FTC：甲状腺滤泡状癌腺外侵犯风险肿瘤大小（mm）P<0.001PTCFTC淋巴结转移风险肿瘤大小（mm）P<0.001PTCFTC淋巴结转移:PTC显著高于FTC远处转移风险肿瘤大小（mm）P=0.98PTCFTC远处转移：PTC与FTC无差异9.MachensA,HolzhausenHJ,DralleH.Cancer.2005,103(11):2269-73.112014Meta分析：与非意外发现的PTMC相比，

意外发现的PTMC癌灶更小Mehanna等通过集合1966-2010年间甲状腺癌相关研究，纳入3523名甲状腺乳头状微小癌患者。10.MehannaH,Al-MaqbiliT,CarterB,etal.JClinEndocrinolMetab.2014,99(8):2834-43.PTMC：甲状腺乳头状微小癌122014Meta分析：与非意外发现的PTMC相比，

意外发现的PTMC淋巴结转移风险更低10.MehannaH,Al-MaqbiliT,CarterB,etal.JClinEndocrinolMetab.2014,99(8):2834-43.PTMC：甲状腺乳头状微小癌13意大利临床数据：

缓解率：意外和非意外发现的微小癌无差异来自意大利米兰大学的Fugazzola教授在2014ETA年会的报告中提到，其所在医院的记录显示，临床意外发现的乳头状微小癌初始治疗后缓解/疾病持续方面与非意外发现微小癌无差异。百分比（%）4.FugazzolaL.ETA2014Report.Microcarcinoma:treatmentandfollowup.142006香港回顾性研究：

PMC预后较普通PTC良好香港研究者所做的一项回顾性研究，纳入1964年至2003年间628名乳头状癌患者，其中185名为乳头状微小癌（PMC直径≤1cm），443名为普通PTC（>1cm）。平均随访8.2年，PMC患者生存率显著高于普通PTC（P=0.016）。P=0.016PMC(n=185)普通PTC(n=443)首次手术后年数

生存率(%)11.LoCY,ChanWF,LangBH,etal.WorldJSurg.2006,30(5):759-66.PMC：甲状腺乳头状微小癌；PTC：甲状腺乳头状癌15SEER数据库：5年和10年总体生存率，

PTMC患者与普通人群无差异Wang等对SEER数据库中1998-2010年间29,512名PTMC患者资料进行了回顾性队列分析。结果显示，PTMC患者术后5年和10年总体生存率分别为99.6%和99.3%，与普通美国人群无差异。研究者认为，多数PTMC患者存在过度治疗的情况。PTMC普通美国人群

生存时间（年）生存几率2.WangTS,GoffredoP,SosaJA,etal.WorldJSurg.2014,38(9):2297-303.PTMC：甲状腺乳头状微小癌16甲状腺微小癌：选择何种治疗方式？腺叶切除激光消融全甲状腺切除随访观察17甲状腺微小癌手术方式：全切还是腺叶切除？182006ETA和2009ATA甲癌指南：

临床特征良好的＜1cm的DTC患者，无需行全切术2009ATA甲癌指南：癌灶＜1cm、单灶性、局限在甲状腺内、淋巴结阴性的低危DTC患者无需甲状腺全切术。2006ETA甲癌指南：＜1cm的DTC患者如无淋巴结和远处转移、无射线暴露史，可选择非全切术式12.PaciniF,SchlumbergerM,DralleH,etal.EurJEndocrinol.2006,154(6):787-803.13.CooperDS,DohertyGM,HaugenBR,etal.Thyroid.2009,19(11):1167-214.ETA：欧洲甲状腺学会；ATA：美国甲状腺学会；DTC：分化型甲状腺癌192009ATA甲癌指南：

临床特征良好的＜1cm的DTC患者，可行腺叶切除术2009ATA指南：>1cm的甲状腺癌患者初始治疗应行近全或全甲状腺切除术。1cm且单灶性、局限于甲状腺内的低危乳头状癌患者，在无头颈部放射暴露史或颈部中央区淋巴结转移情况下可行甲状腺腺叶切除术。13.CooperDS,DohertyGM,HaugenBR,etal.Thyroid.2009,19(11):1167-214.20回顾性研究：行单侧腺叶切除术的低危PTC患者复发率显著高于双侧腺叶切除者PTC患者腺叶切除术后复发率和淋巴结转移率显著高于全切术后患者终点20年生存率（%）P值单侧腺叶切除(n=187)双侧腺叶切除(n=1451)PTC死亡97.3(1.3)99.3(0.2)0.21远处转移96.8(1.4)97.6(0.5)0.91局部复发85.6(2.9)98.0(0.4)<0.001区域淋巴结转移81.2(3.1)93.8(0.7)<0.001局部区域复发77.8(3.3)92.8(0.8)<0.001任何部位复发77.8(3.3)91.7(0.8)<0.001Hay等对1940年至1991年间1685名术后平均随访18年的低危PTC患者资料进行了回顾性分析。比较腺叶切除术（n=187）和全切术后(n=1451)死亡率和复发率。结果显示，两组患者20年生存率无显著差异，但腺叶切除术组局部复发率、区域淋巴结转移率以及总体复发率均显著高于全切组（P<0.001）。低危PTC初始治疗首选甲状腺全切术。14.HayID,GrantCS,BergstralhEJ,etal.Surgery.1998,124(6):958-64.PTC：甲状腺乳头状癌21韩国回顾性研究：腺叶切除术+预防性单侧CND

可显著降低PTMC患者局部复发率一项韩国的回顾性研究共纳入2002年-2009年间152名行单侧腺叶切除术的PTMC患者（≤1cm），根据有无行预防性中央区淋巴结清扫将患者分为两组：CND+组（n=65,43%）和CND-组（n=87,57%）。Centralneckdissection(CND)：中央区淋巴结清扫PTMC：甲状腺乳头状微小癌CND+组CND-组时间（月）无病生存率局部-区域疾病控制率P=0.01715.HyunSM,SongHY,KimSY,etal.AnnSurgOncol.2012,19(2):591-6.22意大利病例报道：

超声引导下经皮激光消融术或可用于PTMC来自意大利的研究者对3例PTMC患者（<10mm）尝试了新的治疗方法，超声引导下经皮激光消融术。但其中1例存在淋巴结转移，2例为多灶性PTMC。研究者认为，在术前排除淋巴结转移和多灶性PTMC的情况下，超声引导下经皮激光消融术或可用于PTMC的初治治疗。激光消融造成甲状腺内空腔激光导致甲状腺组织碳化高温破坏癌变的甲状腺滤泡TTF-1在消融区域完全消失TTF-1：甲状腺核转录因子1；PTMC：甲状腺乳头状微小癌16.ValcaviR,PianaS,BortolanGS,etal.Thyroid.2013,23(12):1578-82.23甲状腺微小癌手术方式选择依据：

是否具备良好的临床特征甲状腺微小癌手术治疗方式：甲状腺腺叶切除术和近全/全甲状腺切除术甲状腺微小癌手术方式选择依据：单灶或多灶性、有无淋巴结和远处转移、有无头颈部放射暴露史等甲状腺腺叶切除术+预防性中央区淋巴结清扫可显著降低甲状腺微小癌患者的局部复发率。24甲状腺微小癌术后是否需进行131I治疗？252006ETA甲癌指南：无淋巴结和远处转移的

单灶性≤1cmDTC术后无需131I治疗无需131I治疗的情况（适用于复发或死亡风险低危DTC患者）：原发灶完全切除；病理组织学结果良好；无淋巴结和远处转移的单灶≤1cm者；无腺外侵犯者术后无需131I治疗。12.PaciniF,SchlumbergerM,DralleH,etal.EurJEndocrinol.2006,154(6):787-803.262009ATA甲癌指南：不推荐≤1cm且局限在甲状腺内或镜下多灶性的DTC术后进行131I治疗不推荐≤1cm且局限在甲状腺内或镜下多灶性的DTC术后进行131I治疗13.CooperDS,DohertyGM,HaugenBR,etal.Thyroid.2009,19(11):1167-214.27部分PTMC术后无需131I治疗28哪些甲状腺微小癌患者可选择随访观察？29Sugitani2010(日本)：未手术PMC患者

随访提示，癌灶增大者年龄更小些2010年一项日本的回顾性研究中，共纳入1976年至1993年间进行甲状腺切除术的178名PMC患者与300名一开始未行手术的PMC患者。分析结果显示，癌灶增大者的年龄显著小于未增大者。年龄（岁）P<0.05(n=278)(n=22)17.SugitaniI,TodaK,YamadaK,etal.WorldJSurg.2010,34(6):1222-31.PMC：甲状腺乳头状微小癌30Sugitani2010(日本)：初诊时不手术

但最终手术者，术后随访未发现复发初诊后不选择手术的16例患者在随访1-12年间接受手术，术后随访尚未发现复发17.SugitaniI,TodaK,YamadaK,etal.WorldJSurg.2010,34(6):1222-31.31Ghossein2014(美国)：转移淋巴结≤1cm的PTMC患者，10年无复发生存率为100%2014年一项美国的回顾性研究中，共纳入1977年至2002年间148名乳头状微小癌患者。中位随访时间9.9年。结果显示，转移淋巴结≤1cm的PTMC患者10年无复发生存率显著高于淋巴结>1cm者（85.7%）。生存比例P<0.0001随访时间（月）18.GhosseinR,GanlyI,BiaginiA,etal.Thyroid.2014,24(2):245-53.PTMC：甲状腺乳头状微小癌32ItoY2014(日本)：

未手术的PTMC患者随访观察研究背景：1993-2011年间，日本1253名低危PTMC患者确诊后未选择手术治疗，通过甲状腺超声随访观察病情进展。观察周期为18-227个月（平均75个月）。PTMC：PTC≤10mm。PTMC随访观察排除标准：存在区域淋巴结或远处转移；累积喉返神经或气管；FNAB结果显示恶性程度高；肿瘤邻近喉返神经或气管。研究对象：1253名进行随访观察的低危PTMC患者，根据年龄分为：<40岁组（n=169,14%）、40-59岁组（n=570,46%）和≥60岁组（n=496,40%）。PTMC进展标志：癌灶增大；出现淋巴结转移；临床病情进展（癌灶增大至12mm或以上或出现淋巴结转移）19.ItoY,MiyauchiA,KiharaM,etal.Thyroid.2014,24(1):27-34.PTMC：甲状腺乳头状微小癌PTC：甲状腺乳头状癌33ItoY2014(日本)：未手术的PTMC患者随访10年时，

癌灶增大者约8%，淋巴结转移者约3.8%随访10年癌灶增大者约为8%随访10年淋巴结转移者约为3.8%累积癌灶增大率（%）随访时间（年）上述为Kaplan–Meier生存分析。累积淋巴结转移率（%）随访时间（年）上述为Kaplan–Meier生存分析。19.ItoY,MiyauchiA,KiharaM,etal.Thyroid.2014,24(1):27-34.PTMC：甲状腺乳头状微小癌34ItoY2014(日本)：≥60岁且病情稳定的

PTMC低危患者适合随访观察多因素分析显示，<40岁是PTMC患者的独立预后因素。图为3个年龄组PTMC患者中肿瘤增大≥3mm者比例。累积肿瘤增大率（%）随访时间（年）P=0.0329（>60岁vs.40-59岁）P=0.0315（40-59岁vs.<40岁）累积疾病进展率（%）随访时间（年）P=0.1374（>60岁vs.40-59岁）P=0.0001（40-59岁vs.<40岁）<60岁的PTMC患者肿瘤增大者更多<40岁的PTMC患者病情更易进展多因素分析显示，<40岁是PTMC患者的独立预后因素。图为3个年龄组PTMC患者病情进展情况。19.ItoY,MiyauchiA,KiharaM,etal.Thyroid.2014,24(1):27-34.PTMC：甲状腺乳头状微小癌35Sugitani2010(日本)：

PMC患者治疗选择流程PMC患者1）转移淋巴结≥1cm（N）2）腺外侵犯或淋巴结外侵犯（Ex）3）远处转移（M）未手术随访1）N≥2cm2）Ex3）M4）分化不良1）肿瘤增大2）临床进展出现明显N1.极低危PMC：不手术，随访2.低危PMC：腺叶切除术+淋巴结清扫3.高危PMC：甲状腺全切+淋巴结清扫，术后131I消融和TSH抑制治疗无存在其中一项无存在其中一项存在其中一项无17.SugitaniI,TodaK,YamadaK,etal.WorldJSurg.2010,34(6):1222-31.PMC：甲状腺乳头状微小癌36PTMC患者可选择性进行观察随访，

但长期随访方案尚需进一步研究支持现行指南和共识均不推荐对PTMC患者行激进治疗。但已有文献报道高侵袭型PTMC，需采取与较大的侵袭型PTC相似的治疗策略。也有研究证据支持：经选择后部分PTMC患者可选择随访观察而非立即手术。20.PaciniF.JClinEndocrinolMetab.2013,98(4):1391-3.21.RossDS,TuttleRM.Thyroid.2014,24(1):3-6.PTMC：甲状腺乳头状微小癌37是否已准备好“继续观察”？38BRAF基因阳性是否会影响治疗方案？39临床病例分享:是否有充足的临床证据支持

根据BRAF检测改变治疗方案？局限于甲状腺内局限于甲状腺内但靠近包膜22.MoonSJ,KimDW,KimSJ,etal.EndocrPract.2014,1:1-25.4054.8%PTC患者存在BRAFV600E突变

其突变呈多态性分布意大利研究者通过对155例连续PTC患者的BRAF