药物化学课件-第八章-抗生素

第八章抗生素第一节概述定义抗生素的来源分类

作用机制ß-内酰胺类四环素类氨基糖苷类大环内酯类多肽多烯类其它类抗生素是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的与这些次级代谢物具有相同结构或对次级代谢产物进行结构修饰得到的产物，是一种在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有选择性杀灭、抑制作用的药物。抗生素杀菌作用的4种主要机制抑制细菌细胞壁的合成，如青霉素类和头孢菌素类与细胞膜相互作用，如多粘菌素和短杆菌素干扰蛋白质的合成，如氨基糖苷类和四环素类抑制核酸的转录和复制第二节ß-内酰胺类抗生素基本结构及结构特点青霉素类头孢菌素类头霉素类碳青霉烯类单环ß-内酰胺类ß-内酰枕胺类蜓抗生趋素的毁结构滑特点都有肿一个耗四元饿的ß-内酰躬胺环与N相邻节的C上连贤有一售个羧葵基（虎除单爬环ß-内酰婆胺外阴）ß-内酰缎胺环N的3照位有闯酰胺咬基侧凉链（肿除碳乔青霉杀烯外途）立体拍结构系特点点：两膨个稠酒合环侍非共钻平面ß-内酰浴胺环辆上取诉代基壤的构唱型有a和ß青霉麻素2S，庄5R沙，6势R有活泰性，隙头孢格菌素跑6R，链7R有活套性。含有筒链-C-棉CO排-N悉H-反C-斯CO绕-N盼-C肃-C迅OO忙-青霉超素类天然越青霉回素半合难成青匙霉素青霉彼素G的特坑点不稳鸦定性容易农产生彼耐药猫性抗菌有谱窄过敏尤反应1.秩不翁耐酸（1狸）在稀尚酸、破室温津条件裳下，合发生倡分子酱内重秋排生岗成青循霉二参酸，图后者牌进一泛步分历解成承青霉堆胺和许青霉屋醛（2桶）在强扁酸条役件下内降解普为青捞霉酸厌和青瓜霉醛坦酸，蜂后者蛛再降应解为锤青霉氧醛2.遍不耐蹈酶耐药疮性产紧生的熄机制使抗洲生素宗分解六或失离去活男性使抗纽奉菌药佩物作泄用的框靶点咬发生违改变细胞羊特性莫的改概变细菌厌产生港的药载泵将驻进入丢细胞饰的抗戴生素居泵出贤细胞半合托成青坑霉素耐酸防青霉优素耐酶傍青霉冲素既耐交酸又肌耐酶臣的青煎霉素广谱饭青霉互素（2S，圾5R供，6危R）姜-3追，3衰-二甲彼基-砌6-稍（2王-苯殖乙酰彻氨基这）-伟7-芒氧代慈-4念-硫监杂-域1-蝇氮杂拥双环吵[3割.2宵.0危]庚罪烷-惭2-烂甲酸证钠（2S，罗5R卡，6浩R）她-3说，3厚-二甲绩基-崭6-职（5辫-甲肺基-原3-编苯基盟-4唉-异午恶唑缎甲酰肢氨基当）-尘7-莲氧代筋-4歪-硫绵杂-攻1-级氮杂挎双环坊[3论.2衰.0努]庚捏烷-察2-晶甲酸检钠（2S，琴5R园，6帜R）烛-3乐，3爆-二甲湖基-梁6-吃[（R）弊-（服-）贝-2斧-氨基哄-（根4-号羟基围苯基续）乙辆酰氨谱基]朽-7载-氧臭代-慈4-浩硫杂毅-1垃-氮绞杂双腐环[遍3.栽2.刻0]梢庚烷熟-2柴-甲吧酸三摩水合喊物构效雄关系I野6位侧罚链是羡结构可修饰羡的主吨要部缺位，而能产链生各泄种各地样的披作用冒。II羧基狂是活浊性必藏须基虽团，抓不能便被取座代，合可以歼利用谁前药原原理望做成偶脂II教I仰6速a-位引拿入-OC丙H3或甲续酰氨沃基，网可增悠加药毒物的饱稳定逗性得治到耐穷酶抗齐生素IV煤3位的趴两个礼-CH3不是溜活性粱所必扯需的V四元筛环并闭五元怎环的努结构呜是活百性所须必需吸的在青尘霉素竭芳环打侧链刃的a-位引左入极洗性亲吸水性粥基团挂可扩悟大抗蒜菌谱械，基潜团的舍亲水绞性越图强，国药物新对革缴兰氏关阴性记菌作收用越挠强。耐酶猾青霉艰素的斜侧链状往往础有较纱大的忍取代拔基，矮占用萌较大备的空饥间。在分奋子的垂适当此部位狸引入鹅立体爷障碍煎的基突团可退以克苗服耐闷药性株，引异入杂络环，漏可得雾到耐康酶和汪耐酸夕的抗掘生素抛，在袜杂环团部位诞引入亭甲氧厘基、腿卤素饮得到松耐酶召药物槐。半合历成青坝霉素骄类药克物的旷合成基本跟母核驾6-AP蜡A的合帝成具体劈燕药物紫的合枕成基本撇母核塔6-AP座A的合扮成酰氯丘法酸酐裹法DC扑C法具体砖药物袜的合芹成用酰元氯法欺合成寻安苄漏西林窑钠阿莫磁西林泼的合碑成头孢草菌素赖类优点：a、稳定放性较裤青霉柴素类瓦好b、过敏策反应初发生容率较早青霉刊素类陆低，述且彼塔此不龄发生竹交叉那过敏违反应攻。缺点笨：a、肚3位乙们酰氧主基的扔存在绑使其疯不耐扬酶，渗抗菌个活性园较弱村。b、头孢递菌素C口服汇不吸卵收结构宝改造IIIII彩IIVIIIII键IIV在7职位进妖行结脑构改蛛造7位筋侧链递引入互亲脂榨性基僵团(eg：头孢拢噻吩）7位乱引入棋肟（eg：头孢殖噻肟）在7晚位和辛3位房诚同时带进行证改造1.深7带位侧仰链引市入亲阳脂性正基团迫，同章时在禁3位污引入踏杂环躬（eg：头孢肤噻啶模、头狼孢唑押啉）2.匆7伶位酰洁胺的a-位引敬入亲住水性非基团射，同巾时改牢变3不位上宏的取锄代基霜（eg：头孢歉氨苄霉、头共孢羟柿胺苄赔、头束孢克旱洛、密头孢孤孟多稿）利用锯前药并原理义将—CO退OH做成烘前药5位S原子拐用生早物电餐子等且排体晓取代合成中间恋体7-AC禁A和7-AD越CA的合蠢成头孢获胺苄荷的合飘成7-AC类A的合嘉成亚硝砌酰氯艇法硅酯榜法亚硝器酰氯走法硅酯敞法7-AD沃CA的合撒成头孢鸭胺苄蜡的合电成非经果典的ß-内酰波胺抗脂生素碳青惹霉烯柜类单环ß-内酰红胺类碳青彩霉烯兼类单环ß-内酰攀胺类ß-内酰催胺酶榆抑制钻剂氧青荐霉素青霉筒烷砜丢类氧青箭霉素青霉身烷砜哭类亚硝险酰氯眠法硅酯章法第二较节晴四污环素暴类抗荣生素结构板通式不稳效定性4-死二甲密氨基纵显碱承性，浪3-否烯醇疾基显螺酸性6-摇OH的存友在使歇药物鹊对酸碱俯不稳咸定（eg：土霉拍素、构金霉吐素、厦四环狮素不稳祥定，米诺关环素览、多截西环蹄素稳定炒性好曾）4-揉二甲择氨基必易发叮生差向非异构肚化，若渴在5寸位引报入-OH位阻蠢基团骑，则饲稳定援性相听对提伏高。10杨-酚库羟基鲁和1先2-姑位烯羡醇基缴的存事在可脑与金烈属离圈子螯建合成维有色支络合从物。酸性旬条件倡下碱性劣条件统下差向爱异构内化与金亿属螯棵合构效柿关系四个耐环是换生物战活性慰所必拆需的脏结构烈，山斜环素榴是四践环素披类药若物的集药效郊团。C11~C12杀a的双池酮系部统结爷构对姻抗菌珠活性漠很重接要。6-蒸去羟盘基可胀使药杀物稳哑定性牧增加难，作疑用增祸强。第四耗节术氨乞基糖裳苷类干抗生换素第五仇节前大哥环内你酯类不稳虾定性结构金改造主要究在9挡-酮恰、6确-OH商、8签-H