脂肪内分泌学

关于脂肪内分泌学第1页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三近百余年来内分泌学的科学研究大致经历3个阶段：腺体内分泌学，研究内分泌腺体功能及其分泌的激素，是经典内分泌学研究；组织内分泌学，60年代以后发现脑、胃肠、胰岛、肾心等组织和恶性肿瘤均可合成分泌激素和生物活性肽，证实了神经内分泌相互调节的关系，是非经典的弥漫或组织内分泌学研究；分子内分泌学，研究激素基因的生成、表达、调控，激素的合成、释放，激素受体的结构、功能，激素与受体的结合及细胞内反应；内分泌学研究的历史第2页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三内分泌组织概念的改变内分泌系统包括传统的内分泌腺（垂体、甲状腺、肾上腺、性腺、胰岛等），还包括分布在心血管、胃肠、肾、脑等部位的内分泌组织和细胞只要能分泌作用于不同距离的器官内细胞之间，局部细胞之间，或细胞内自我调节的信号分子的细胞及组织都是非传统的内分泌细胞或组织。非传统的内分泌涵盖了内分泌、旁分泌、自分泌及胞内分泌，大大逾越了传统内分泌的界定范围。第3页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三传统观点认为脂肪组织生理功能是储存能量、保温。1994年发现的瘦素是人们认识的第一个主要由脂肪组织分泌的激素，它是调节机体能量平衡的重要激素，因此人们发现了脂肪组织的内分泌功能。随后更多脂肪细胞因子如脂肪源性肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、脂联素、抵抗素、IL-6和内脏脂肪素等的发现，提示脂肪组织积极参与了机体能量代谢调节和其它生理调节、而不仅仅是储存能量。在脂肪细胞所分泌的调节因子中，一些因子如瘦素、脂联素、PAI-1及抵抗素等进入血循环，作用于远处器官，起到经典的内分泌激素的作用；另一些则作用于邻近组织或细胞之间或细胞内起旁分泌或自分泌调节作用。以上事实充分表明，脂肪组织是一个内分泌器官，而且脂肪组织的内分泌特性还在不断地扩展、延伸。脂肪组织作为一个内分泌器官已成为学术界的共识，脂肪内分泌学已成为内分泌学的一个新的领域。脂肪组织与内分泌第4页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三脂肪细胞通过其所分泌的诸多信号分子，分别和内分泌神经中枢、肾上腺、胰岛、肌、肝、心肌及血管内皮等细胞进行脂－脑、脂－胰、脂－肌及脂－肝之间的相互作用，形成复杂的神经－内分泌－免疫网络．调节下丘脑、垂体、肾上腺轴及性腺轴功能，维持糖脂代谢，调节血管内皮功能。其中以脂肪因子介导的IR和炎症反应与T2DM和心血管疾病发病的关系，为当前研究关注的焦点。第5页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三脂肪组织白色脂肪组织棕色脂肪组织内脏脂肪皮下脂肪（网膜，肠系膜和腹膜后）（肩颈部、腋窝、主动脉旁）产热（全身）储存能量<总体脂20％脂肪细胞之间还有结缔组织基质、神经组织、血管内皮细胞和免疫细胞（巨噬细胞，T、B淋巴细胞），为脂肪组织参与免疫、炎症反应提供了组织学基础。脂肪组织结构第6页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三脂肪因子瘦素(Leptin)脂联素(adiponectin,APN)抵抗素(Resistin)视黄醇结合蛋白质(RBP)内脏脂肪素(visfatin)补体D（Adipsin）肾素-血管紧张素系统组织因子和血浆纤溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)细胞因子和生长因子PPAR-γ酰化刺激蛋白(ASP)金属硫蛋白第7页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三瘦素(Leptin)由肥胖基因(ob)编码，由167个氨基酸组成的分泌型蛋白质主要脂肪细胞分泌，少部分在胃基底上皮细胞、小肠、胎盘、骨骼肌、乳腺上皮组织、大脑。瘦素受体分布广泛、包括脂肪组织自身（提示其自分泌和旁分泌功能），主要表达于下丘脑和脑干，瘦素通过中枢系统调节食欲、能量消耗和神经内分泌功能。空腹、寒冷、儿茶酚胺（去甲肾上腺素和肾上腺素）抑制ob基因表达、降低瘦素水平，胰岛素、糖皮质激素、细胞因子TNF-α、雌激素促进ob基因表达、升高瘦素水平，一些干预代谢综合征的药物如他汀类、氯贝特、噻唑烷二酮可降低血浆瘦素的水平。第8页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三生理作用：1.参与物质代谢调节2.对心血管功能保护和损伤的双重性3.参与免疫调节4.促进凝血:促进血小板聚集5.与生殖系统功能有关，参与调节女性性成熟：瘦素缺乏导致中枢性性腺低下6.促进创伤修复瘦素(Leptin)第9页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三生理作用：1.参与物质代谢调节进入血液循环、通过血脑屏障，与下丘脑的长型瘦素受体结合，激活激酶(JAK)-转录激活蛋白(STAT)途径，影响神经肽Y(NPY)等多种神经内分泌激素分泌，导致食欲降低、机体能量消耗增加、体重减轻；作用于中枢神经系统，增强交感神经活性，导致外周去甲肾上腺素释放增加，激动脂肪细胞膜上β3-肾上腺素能受体，机体产热增加、减少体脂。瘦素抑制胰岛素分泌：瘦素可通过抑制下丘脑神经肽Y(NPY)基因表达和分泌来间接抑制胰岛素的分泌瘦素也可通过对胰岛β细胞直接效应，增加ATP依赖性钾离子通道(KATP)开放来抑制胰岛素的分泌促进葡萄糖转运,增加胰岛素敏感性第10页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三2.瘦素对心血管功能保护和损伤的双重性：血浆瘦素水平增高和2型糖尿病、冠状动脉粥样硬化及肥胖相关的高血压相关；瘦素参与动脉粥样硬化：有冠心病的2型糖尿病患者血清瘦素比无冠心病的2型糖尿病患者瘦素明显升高，提示瘦素与糖尿病动脉粥样硬化有关。瘦素通过引起内皮功能紊乱、内皮细胞增殖和血管形成、诱导氧化应激、增加泡沫细胞形成、促进血小板聚集和促进血管平滑肌细胞迁移及增殖等机制参与动脉粥样硬化的形成。另外一方面,瘦素缺失的患者表现为严重的代谢综合征，瘦素补充治疗可完全纠正代谢异常，说明正常水平瘦素对维持代谢的重要性。第11页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三3.参与免疫调节：ob／ob瘦素缺陷小鼠和db／db瘦素受体缺陷小鼠，不仅有明显的能量代谢障碍，同时还发生免疫失调和淋巴器官萎缩，胸腺细胞也比正常小鼠少，外周T淋巴细胞和B淋巴细胞数目明显减少，同时T淋巴细胞免疫活性减弱，提示瘦素能促进淋巴细胞生成并增强淋巴细胞免疫活性。瘦素体外诱导单核细胞表达促炎细胞因子IL-6和TNF-α，从而活化淋巴细胞，诱导巨噬细胞表达粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF、G-CSF，刺激粒细胞的功能。瘦素还可刺激脂肪组织本身分泌IL-1β、IL-6、TNF-α和前列腺素2释放。第12页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三6.促进创伤修复全身或局部应用瘦素能够促进正常和ob／ob鼠的创面愈合，遗传性糖尿病大鼠因瘦素受体信号转导不能激活，使创面愈合明显延迟。

在创伤修复初期的炎症反应阶段，瘦素促进淋巴细胞和单核巨噬细胞增生，增强巨噬细胞产生细胞因子和吞噬能力。在肉芽组织形成和再上皮化阶段，瘦素诱导血管形成蛋白-2表达，起到类似血管形成因子的诸多功能。血管内皮细胞具有瘦素的受体，在瘦素的作用下，血管内皮细胞发生聚集，形成类似血管早期形态的管状物。瘦素通过刺激JNK信号转导途径促发转录蛋白活性，并将细胞外刺激信号转导入细胞核内，通过细胞外信号调节激酶磷酸化，使伤口边缘角质形成细胞的增殖能力明显增强。第13页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三最初的研究认为瘦素是“抗肥胖”激素，但事实上大多数胖人不仅不缺少瘦素甚至还高于正常，他们只是相对丧失了对瘦素反应的能力即瘦素抵抗(leptinresistance)。进一步研究发现在分子水平上是“细胞因子信号-3抑制因子”(suppressorofcytokinesignaling-3，SOCS-3)抑制了瘦素，组织和细胞的SOCS-3水平低的动物对瘦素更敏感且抗肥胖。特别有意义的是SOCS-3分子也有抗胰岛素的作用，因此SOCS-3分子同时导致了胰岛素抵抗和瘦素抵抗。瘦素抵抗表现为抑制食欲作用减低，但仍然具有促交感活性及其他生物学活性如促炎症、促氧化、促增殖、促凝血、损伤血管内皮等功能。因此，瘦素抵抗被认为是肥胖相关代谢综合征的重要病理机制。第14页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三脂联素(adiponectin,APN)只由成熟脂肪细胞分泌迄今为止唯一的在脂肪容量增大时反而分泌减少的WAT蛋白产物，脂联素水平在肥胖时降低、在消瘦时升高。第15页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三人脂联素基因位于3q27，长约17kb，包含3个外显子和2个内含子。血清中脂联素的浓度范围在5-30ug/L，占总血清蛋白的0．05％以上，其浓度比人体任何一种激素要高1000倍。血清中脂联素以不同形式存在，主要为高分子量(HMW)形式(>80％)，还存在六聚体(<10％)和三聚体(<10％)形式，高分子量寡聚体由2-6个三聚体装配。细胞试验中不同的形式激活的下游信号系统亦有所不同，三聚体可激活AMPK-α，六聚体和HMW则作用于NF-КB途径，提示不同形式的脂联素其功能可能有所不同。脂联素(adiponectin,APN)第16页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三人类AdipoR1基因位于lp36.13-q41，主要在骨骼肌中表达；而AdipoR2基因位于12p13.31，主要在肝脏表达。Scatehard斑点分析显示AdipoR1是球形脂联素的高亲和受体，但对脂联素全长的亲和力很低；AdipoR2则对球形和全长脂联素有中等的亲和力。脂联素(adiponectin,APN)第17页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三脂联素(adiponectin，APN)表达分泌的调节：受多种因素的调节TNF-α、C反应蛋白、IL-1、IL-6、PAI-1、瘦素和抵抗素等在脂肪细胞中的表达及血浆水平，均与APN的表达及分泌呈负相关，其中TNF-α可通过强烈抑制APN启动子的活性而发挥作用。与调节脂质分化和代谢密切相关的核转录因子——过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)及脂肪细胞决定和分化因子-1／甾醇元件结合蛋白1c转录因子(ADD1／SREBP1c)的调节噻唑烷二酮类(TZDs)药，可与PPAR-γ特异性结合后，作用于APN启动子处PPAR功能性反应元件，从而明显促进脂肪细胞合成及分泌APN。血浆APN水平可作为体内PPARγ活性的指标。ADD1／SREBP1c也可作用于APN启动子，上调控APN的mRNA及蛋白表达。多种激素影响：地塞米松、异丙肾上腺素及雄激素可明显抑制APN的表达，而肾素-血管紧张素系统阻滞剂及新型5-羟色胺阻滞剂——沙格雷酯均可升高血浆APN浓度。第18页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三脂联素(adiponectin，APN)生理作用：心血管保护效应改善胰岛素抵抗(insulinresistance，IR)调节血脂调节其他因子分泌第19页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三脂联素在能量代谢、胰岛素抵抗和动脉粥样硬化的形成等生理及病理过程中发挥重要的调节作用图1．脂联素作用的分子机制第20页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三1.APN的心血管保护效应（1）APN可通过多种途径影响血管内皮细胞、巨噬细胞和血管平滑肌细胞(VSMC)的生物活性。（2）APN可经内皮依赖性和非内皮依赖性方式，扩张血管、改善血管功能，在防止内皮损伤致血管重构中起重要作用。受损的血管内膜下、脂纹泡沫细胞中及心肌梗死区周边幸存心肌细胞旁均存在APN的浸润，提示APN可能直接作用于病变部位而发挥有益的心血管保护作用。第21页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三1.APN的心血管保护效应(1)

APN可通过多种途径影响血管内皮细胞(EC)、巨噬细胞和血管平滑肌细胞(VSMC)的生物活性。脂联素可以抑制单核细胞对内皮细胞的粘附、粒细胞的分化、泡沫细胞的产生APN即可强烈抑制TNF-α诱导的内皮细胞中NF-КB的激活及细胞间粘附分子-1、血管细胞粘附分子-1和E-选择素等粘附分子的表达，从而明显减少单核细胞的粘附；脂联素还具有抗炎作用，通过调节cAMP依赖的NF-КB的信号途径改变内皮细胞对炎性刺激的反应，抑制骨髓粒单前体细胞的增殖，诱导粒单细胞的凋亡。抑制单核祖细胞分化及巨噬细胞炎症因子如TNF-α的产生，抑制A型清道夫及胆固醇酰基转移酶-1在巨噬细胞中的表达，减少胆固醇酯的聚集，从而减少氧化密度脂蛋白oxLDL的摄取及泡沫细胞形成；第22页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三1.APN的心血管保护效应(2)可经内皮依赖性和非内皮依赖性方式，扩张血管、改善血管功能，在防止内皮损伤致血管重构中起重要作用。脂联素可通过PI-3K途径直接刺激内皮细胞产生一氧化氮(NO)，从而促进血管舒张；抑制内皮细胞凋亡，而发挥内皮保护作用；刺激5’-AMP活化蛋白激酶(AMPK)和蛋白激酶B(PKB)信号，促人脐静脉内皮细胞分化为毛细血管样结构，从而调节微血管的生成；抑制多种生长因子诱发的VSMC中DNA的合成，并通过竞争性结合血小板源生长因子-BB受体和影响细胞外信号相关激酶途径，抑制VSMC的增殖和迁移；诱导巨噬细胞IL-1O表达，选择性增加组织基质金属蛋白酶抑制物-1表达及分泌，但不影响基质金属蛋白酶-9的表达，从而减少基质降解，稳定粥样斑块；第23页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三2.APN显著改善胰岛素抵抗(IR)肥胖及T2DM的患者和动物中，循环APN水平与IR程度、体重及空腹胰岛素水平呈负相关，且APN水平下降早于高糖血症的发生。运动疗法及外科胃肠分隔术减肥者，在胰岛素敏感性改善同时，血浆APN也升高。艾滋病晚期患者有明显脂肪萎缩，伴IR和显著低APN血症共存。0b／0b肥胖T2DM小鼠及易发T2DM的脂肪萎缩小鼠，均存在明显低APN血症，而静注生理剂量APN，可显著增强其胰岛素敏感性。给雄性正常野生小鼠及T1DM模型小鼠，腹腔内注射APN，可引起非胰岛素介导的空腹血糖下降。第24页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三2.APN显著改善胰岛素抵抗(IR)改善肝脏IRAPN可激活AMPK途径，下调糖异生关键酶：磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶，并降低CD36的表达，从而减少肝甘油三酯含量及糖异生。显著改善骨骼肌IRAPN增加CD36表达，促游离脂肪酸进入肌组织；并调节乙酰化CoA氧化酶、激活AMPK和PPAR-α途径、促肌细胞脂肪β氧化、明显减少骨骼肌中甘油三酯含量；激活IRS-1介导的PI3K途径，增加血糖摄取；第25页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三3.APN与血脂调节多项研究表明，APN水平与血清甘油三酯、总胆固醇、LDL、小而密的LDL、apoE及动脉硬化指数等均呈负相关，与高密度脂蛋白水平呈正相关。APN可抑制TNF-α促脂解作用，减少游离脂肪酸入血，同时又促血中游离脂肪酸进入骨骼肌细胞中氧化，从而显著减少循环游离脂肪酸水平，肝和肌肉中贮存的TG减少，与脂肪酸氧化、清除相关蛋白表达水平上调,保护血管内皮。第26页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三4.APN与其他因子的关系APN的mRNA表达及血浆水平升高可负性调节脂肪组织中C反应蛋白、TNF-α

、瘦素和抵抗素的表达及分泌，并通过不同途经抑制后者有害性脂肪因子的作用，从而发挥增强胰岛素敏感性、抗AS的心血管保护效应。第27页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三总结脂联素是在脂肪组织中特异表达的脂肪因子。在血浆中，脂联素以低分子量多聚体和高分子量多聚体的形式存在。脂联素存在两种受体：AdipoRl和AdipoR2。这两种受体在多种组织都有表达，但主要分布在骨骼肌和肝脏。血清脂联素水平与体脂肪含量、空腹胰岛素浓度、血浆甘油三酯水平密切相关。过氧化物酶激活物增值受体γ(PPARγ)能够调节脂联素基因的转录活性，PPARγ的配体能够增加脂联素的mRNA表达和血清脂联素水平。脂联素通过抑制核因子NF-КB的活性和阻滞TNF-a的释放，诱导抗炎因子产生，调节淋巴细胞生成，从而发挥抗炎作用。脂联素能够促进肝细胞内的脂肪酸氧化，降低脂肪细胞中脂肪酸的产生，防止肝细胞中甘油三酯聚集，其中高分子量脂联素主要发挥增敏胰岛素和抗炎的作用。第28页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三脂联素的临床应用前景：血浆脂联素水平的检测对2型糖尿病、代谢综合征和冠心病危险人群的预防和监控具有重要的意义。基因扫描将2型糖尿病、代谢综合征和冠心病的易感基因均定位于3q27，正是脂联素基因所在区域。流行病学实验证明脂联素基因的突变可引起低脂联素血症，并增加2型糖尿病、代谢综合征和冠心病的患病风险。重组脂联素为临床对肥胖症、2型糖尿病和动脉粥样硬化的预防和治疗提供了一个新的思路和手段。与目前的治疗药物相比，它具有以下优点：①可同时发挥降糖、降脂和抗炎的作用，尤其适于治疗代谢综合征患者。②由于脂联素是唯一一个在肥胖患者体内水平下调的脂肪因子，因此不存在抵抗的问题，而这正是瘦素等临床治疗肥胖及其相关疾病的效果不佳的重要原因之一。但重组脂联素的疗效研究还仅停留在动物实验的水平，尚须将其对人类上述疾病的具体治疗作用和不良影响进行客观的评估。第29页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三抵抗素(resistin)抵抗素在啮齿类动物仅由白色脂肪组织分泌，而在人类则主要由单核细胞和巨噬细胞产生；由114个氨基酸组成；生理作用：与胰岛素抵抗关系，相关还是无关？参与炎症过程参与内皮功能紊乱和动脉粥样硬化形成抑制脂肪组织形成第30页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三1.抵抗素与胰岛素抵抗：动物实验显示抵抗素与胰岛素抵抗相关遗传性肥胖和胰岛素抵抗小鼠血抵抗素水平升高；正常小鼠注射重组抵抗素可导致胰岛素抵抗和糖耐量受损；高脂喂养小鼠呈现肥胖和胰岛素抵抗的同时，抵抗素水平升高，注射抵抗素抗体可以降低抵抗素水平、提高胰岛素敏感性；第31页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三1.抵抗素与胰岛素抵抗：亦有临床研究认为抵抗素与胰岛素抵抗不相关：对123例中年女性与120例青少年的横向研究，发现血清抵抗素与肥胖和胰岛素抵抗并无关系，健康人、肥胖伴有2型糖尿病或肥胖不伴有2型糖尿病的年轻患者的血清抵抗素无差异；观察111例有糖尿病和98例无糖尿病日本人的血清抵抗素，发现血清抵抗素和胰岛素抵抗、肥胖、血脂无明显相关；胰岛素抵抗和2型糖尿病与抵抗素在人类脂肪细胞和骨骼肌细胞的表达是无关的，抵抗素在人类肌肉中不表达，在离体的脂肪细胞也不表达，并且在正常人、胰岛素抵抗、2型糖尿病中无差异；第32页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三2.参与炎症过程：在严重感染的患者中抵抗素的浓度增加，并与C反应蛋白、IL-6、TNF-α等炎症因子相关。与TNF-α相比，抵抗素启动脂肪组织炎性反应的作用更强。低抵抗素水平可以降低神经性厌食症患者的单核-巨噬细胞的功能，从而导致这些患者抗感染能力减弱。第33页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三3.参与内皮功能紊乱和动脉粥样硬化：抵抗素对血管内皮细胞具有直接作用，可以促进血管细胞黏附因子-1(VCAM-1)等粘附分子的表达和炎症因子的形成，还可通过氧化应激和一氧化氮合成酶的下调引起内皮功能紊乱。临床研究发现：2型糖尿病患者冠心病组与无冠心病组相比较，血清抵抗素在前者明显升高。回归分析表明，抵抗素与冠心病动脉硬化明显相关。4.抑制脂肪组织形成：体外实验结果显示，抵抗素可抑制前体脂肪细胞系3T3L1向成熟脂肪细胞的分化，提示抵抗素是一种抑制脂肪组织形成的反馈信号。第34页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三视黄醇结合蛋白-4(RBP-4)白色脂肪组织中强烈表达RBP基因、mRNA和蛋白，白色脂肪组织分泌的蛋白和肝脏、肾脏分泌的RBP共同构成其循环水平。视黄醇储存于白色脂肪组织中。RBP-4的发现：脂肪组织特异性剔除Glut4(Glut4-/-)小鼠可发生肌肉和肝脏继发性胰岛素抵抗，但是体外试验却显示离体脂肪组织的胰岛素作用正常——提示小鼠血液循环中存在某种分泌因子导致胰岛素抵抗。第35页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三RBP-4参与胰岛素抵抗形成：多种饮食和遗传诱导的胰岛素抵抗小鼠模型中，血清RBP-4水平均升高、而且与进食后胰岛素水平显著正相关；单纯肥胖和肥胖的糖尿病患者血清RBP-4水平较对照组升高1.9倍，但是单纯肥胖和肥胖的糖尿病患者之间血清RBP-4水平并无差异——血清RBP-4水平升高与肥胖和胰岛素抵抗有关，与高血糖无关RBP-4转基因小鼠呈现餐后高胰岛素血症、胰岛素抵抗，而血糖、游离脂肪酸、瘦素、脂联素水平与野生型无差异；正常小鼠每天腹腔注射300ugRBP-4，9-21天后出现胰岛素抵抗和糖耐量受损；RBP-4纯合(RBP-4-/-)和RBP-4杂合(RBP-4+/-)突变小鼠胰岛素敏感性增强；视黄醇结合蛋白-4(RBP-4)第36页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三视黄醇结合蛋白-4(RBP-4)RBP-4导致胰岛素抵抗的机制：RBP-4转基因小鼠肌肉组织中胰岛素刺激的磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)活性下降30%，而RBP-4-/-和RBP-4+/-突变小鼠肌肉组织PI3K活性升高80%；正常小鼠腹腔注射RBP-421天后肌肉组织中胰岛素刺激的PI3K活性下降34%，胰岛素受体底物-1(IRS-1)酪氨酸磷酸化降低24%；RBP-4可直接诱导磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶基因表达，增加肝糖输出；合成型维甲酸类药物可增加RBP-4经尿液的排泄、降低RBP-4水平，恢复肌肉组织中IRS-1酪氨酸磷酸化水平，提高胰岛素敏感性第37页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三视黄醇结合蛋白-4(RBP-4)意义：参与了胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生；RBP-4与合成型维甲酸类药物的相互关系，为胰岛素抵抗和2型糖尿病的药物干预提供了靶目标。第38页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三Chemerinchemerin是一种脂肪因子，其表达与肥胖、脂肪细胞的分化、脂解、脂肪细胞内胰岛素信号传导相关。chemerinmRNA在包括脂肪组织在内的多种组织都有表达，chemerinR分布广泛，在单核细胞分化的未成熟的树突状细胞、巨噬细胞等抗原呈递细胞中高表达，在CD4+T细胞、淋巴结、脾脏、胸腺等参与免疫调节的组织及星形胶质细胞、软骨细胞、胎盘、心、肝、肺、甲状旁腺中也有表达。在白色脂肪组织中chemerin和chemerinR的mRNA都有高水平的表达。第39页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三Chemerin生物作用：Chemerin-ChemeinR系统在炎症中的作用，促进炎症还是抗炎作用？促进脂肪细胞分化；调节脂肪细胞分解代谢；增强脂肪细胞胰岛素敏感性；与肥胖、血压水平相关；第40页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三生物学功能：1.Chemerin-ChemeinR系统在炎症中的作用chemerin-chemerinR系统有趋化抗原呈递细胞和NK细胞等在炎症或损伤组织的聚集的作用。与此不一致的是，cash等发现小鼠活化的chemerin-chemerinR有抗炎特性。一些炎症因子和介质可以调节chemerinR的表达。促炎症反应因子和TLR配体可以抑制来源于鼠腹膜和人腹水中的巨噬细胞表达chemerinR，而TGF-β上调此受体的表达，炎症因子中的肿瘤坏死因子(TNF-α)和干扰素(IFN-γ)可以使单核细胞chemerinR的表达水平升高。第41页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三2.促进脂肪细胞分化抑制chemerin和chemerinR的表达，会抑制脂肪细胞分化的过程，并对已分化成熟的脂肪细胞的perilipin、葡萄糖转运(GLuT)4、脂联素等参与机体糖脂代谢的基因表达产生影响，提示chemerin和chemerinR在脂肪细胞分化、基因表达、代谢等过程都起到重要的作用。棕色脂肪组织向白色脂肪组织转变的过程中，chemerin和chemerinR的表达明显增加。3.对脂肪细胞分解代谢的调节chemerin与chemerinR结合可能对异丙肾上腺素刺激的脂解有抑制作用。chemerin可以激活激素敏感性脂肪酶(HSL)，又有促进313-Ll脂肪细胞分解的作用。第42页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三4.增强脂肪细胞胰岛素敏感性：chemerin以自分泌和旁分泌的形式诱导脂肪细胞的胰岛素信号转导通路中IRS-1酪氨酸磷酸化，增加脂肪细胞对胰岛素的敏感性。5.与肥胖、血压水平的关系：chemerin水平与体脂及代谢综合征有关的指标相关；进一步调整BMI后，血浆chemerin水平与收缩压、甘油三酯水平相关，而与胰岛素敏感性无明显相关性。第43页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三内脏脂肪素visfatin内脏脂肪素亦称前B细胞克隆增强因子，在包括脂肪组织在内的多种组织中广泛表达，分子量为52kD生物作用：对葡萄糖代谢的类胰岛素效应；调节脂代谢；参与炎症反应,促炎细胞因子；内脂素与血管硬化；参与细胞周期调控；第44页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三内脏脂肪素1.内脂素在糖代谢中的作用内脂素的类胰岛素效应：内脂素具有很好的类胰岛素活性，可降低血浆葡萄糖水平，这种作用呈剂量依赖性，且不引起血浆胰岛素水平的变化。内脂素的类胰岛素样作用由胰岛素受体介导，内脂素与胰岛素有相似的亲和力，但结合位点不同。因此，内脂素的胰岛素增敏作用可能与胰岛素相加。但是，内脂素的类胰岛素效应,由于其血浆浓度低,因此可能没有实际意义。第45页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三内脏脂肪素2.内脂素与脂质异常内脂素可以促进血糖转化为甘油三酯，促进甘油三酯在前脂肪细胞的积聚，可以通过旁分泌途径作用于内脏脂肪组织，促进脂肪组织的分化、合成及积聚。内脂素水平与内脏脂肪数量呈正相关而与皮下脂肪无关。内脂素水平与高密度脂蛋白呈负相关，与总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白无相关关系。第46页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三内脏脂肪素3.参与炎症反应,促炎细胞因子visfatin虽在脂肪细胞有表达，但内脏白色脂肪组织中，visfatin主要来源于浸润的巨噬细胞，而巨噬细胞是炎症反应发生时的主要参与细胞之一。免疫系统中的许多细胞在受到炎性刺激时，visfatin的表达普遍增加，尤其是中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞以及上皮和内皮细胞。第47页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三内脏脂肪素4.内脂素与血管硬化不稳定粥样硬化病变中氧化的低密度脂蛋白和炎性因子如TNF-α等增加，由此上调了人单核细胞中内脂素的表达。内脂素可使单核细胞THP-1中的基质金属蛋白酶-9活性增强，并使外周血单核细胞中的TNF-α及IL-8水平升高。当胰岛素受体信号被阻断时，此两种作用均可消失。表明内脂素可能是不稳定粥样硬化病变内泡沫巨噬细胞中的一种炎症介质，可能在斑块不稳定过程中产生作用。增加血管平滑肌的存活力，促进血管平滑肌的成熟，形成新生内皮下微血管,有助于血管重构。

第48页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三内脏脂肪素5.参与细胞周期调控对细胞供能而言，visfatin还发挥着两种至关重要的作用：NAD的生物合成以及在胰岛素介导下引起的供能底物的代谢。通过这些作用的综合，visfatin潜在性地影响了细胞的生长和其程序性死亡。在细胞生长的不同阶段，visfatin基因在细胞内的分布是不一样的，当细胞处于非增殖状态时，visfatin主要出现在胞核内，处于增殖状态时主要分布在胞浆。第49页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三内脏脂肪素与疾病的关系:

Visfafin与糖尿病和肥胖血糖浓度增加时，血浆visfatin浓度也随之增高。肥胖时关于血循环中visfatin的水平与肥胖的关系，目前的报道仍存在争议．Visfatin与动脉粥样硬化，冠心病TNF-α和氧化型LDL可以诱导visfatin在细胞中的表达；重组visfatin可以提高单核细胞基质中金属蛋白酶-9(MMP-9)的活性，这意味着在动脉粥样硬化形成过程中以及粥样斑块的去稳定化过程中，visfatin发挥着重要作用．

Visfafin与败血症从败血症患者循环血中采集的中性粒细胞其凋亡过程被显著抑制，并且与呼吸爆发的能力增强有关，fisfatin诱导凋亡抑制的机制尚不清楚Visfafin在急性肺损伤中的作用急性肺损伤早期血管通透性的增加可能是由visfatin的表达引起的。第50页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三结束语：

作为先天性免疫系统中发挥整体表达调控作用的宿主源蛋白质之一，visfatin(或称PBEF)是与众不同的新成员，其在进化中高度保守且具有独特的结构，生理功能则更加广泛。对细胞供能而言，visfatin还发挥着两种至关重要的作用：NAD的生物合成以及在胰岛素介导下引起的供能底物的代谢。对于前者，visfatin发挥细胞内酶的活性，而后者则作为一种分泌型细胞因子。通过这些作用的综合，visfatin潜在性地影响了细胞的生长和其程序性死亡。在细胞生长的不同阶段，visfatin基因在细胞内的分布是不一样的。当细胞处于非增殖状态时，visfatin主要出现在胞核内，处于增殖状态时主要分布在胞浆，说明visfatin在细胞周期调控中发挥不同的作用。第51页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三细胞因子和生长因子WAT合成几种经典的细胞因子和生长因子

TNF-α

TGF-β（转化生长因子）IL-6第52页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三肿瘤坏死因子-α(TNF-α)主要来源于单核-巨噬细胞，脂肪组织也能分泌正常个体脂肪细胞分泌的TNF-α水平很低，说明其生理状态下仅有自分泌或旁分泌作用肥胖患者和肥胖动物的脂肪组织均过度表达TNF-α，与肥胖相关的胰岛素抵抗发生有关。机制：①促进脂解，导致血游离脂肪酸(FFA)水平升高，抑制胰岛素结合与廓清，促进糖异生；②妨碍胰岛素受体和IRS-1/IRS-2酪氨酸磷酸化，促进其丝氨酸、苏氨酸磷酸化，从而干扰胰岛素受体及其下游的IRS、PI-3K通路的信号传导；③下调骨骼肌细胞Glut4mRNA及蛋白质的表达，以及Glut4由细胞内向细胞膜的转位；抑制NO合成酶活性，减少NO，导致血管内皮细胞功能紊乱。促进TGF-β基因表达和蛋白合成、还流出脂肪组织导致外周血中水平升高，最终导致PAI-1升高、心血管疾病发生。第53页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三转化生长因子-β

(TGF-β)肥胖动物（db/db、ob/ob）脂肪组织中TGF-β基因表达和mRNA水平升高；TNF-α促进其基因表达和蛋白合成、还流出脂肪组织导致外周血中水平升高；生物作用：可导致PAI-1升高、心血管疾病发生；和TNF-α一起调节脂肪组织分泌的其它物质合成，最终影响WAT整体的功能。第54页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三白细胞介素-6(IL-6)IL-6:主要在肝脏合成，WAT中也有其mRNA和蛋白表达，其水平高于TNF-α，血中IL-6有30％是来源于脂肪组织参与胰岛素抵抗：肥大的脂肪细胞分泌IL-6增多，肥胖患者分泌IL-6明显增多，而且IL-6水平与胰岛素抵抗的一些指数密切相关。机制：IL-6可直接或通过下丘脑、垂体、肾上腺促进脂解，增加肝脏甘油三酯，从而引起胰岛素抵抗。还参与免疫反应，增加急性炎症反应产物(CRP)，促进动脉粥样硬化。第55页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三肾素－血管紧张素系统（RAS）脂肪组织也能表达RAS的一些蛋白质，如肾素、血管紧张素原、血管紧张素转换酶及血管紧张素Ⅱ受体(说明WAT的旁分泌作用)。在体内，WAT分泌的血管紧张素量仅次于肝脏。脂肪组织血管紧张素原基因表达及蛋白质的产生受营养调节，空腹时降低、进食后升高。来自于脂肪组织的RAS蛋白能够作用于远处靶组织及血管，影响肥胖患者的血压及心血管功能。肥胖时血管紧张素水平升高（导致了血压的升高），血管紧张素水平反映了脂肪组织的多少。由脂肪组织产生的血管紧张素能够调节脂肪细胞的生长分化，血管紧张素Ⅱ能够刺激前列环素的合成、促进脂肪细胞分化脂质生成(说明WAT的自分泌作用)。第56页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三组织因子和纤溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)PAI-1：脂肪组织是产生PAI-1的主要部位，血浆PAI-1水平与BMI相关，肥胖患者脂肪组织增多导致PAI-1水平升高，最终参与了心血管并发症的产生肥胖患者血浆PAI-1水平升高，并且与体脂总量相关；网膜脂肪PAI-1生成量大于皮下脂肪；脂肪组织自身分泌的TGF-β、TNF-α也可促进脂肪细胞分泌PAI-1（旁分泌）组织因子：作为细胞表面的受体激活因子Ⅶ，从而启动凝血途径第57页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)过氧化物酶体增殖物激活受体有α、β、γ三种亚型；PPAR-γ：主要在脂肪组织中表达；参与脂肪细胞分化，是脂肪细胞特异性分化转录因子；可转录激活脂肪酸激活蛋白、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶等基因的表达，与肥胖发生有关；第58页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三补体D(adipsin)由脂肪组织合成分泌；与肥胖有关：无论是遗传性的还是喂养的肥胖小鼠、肥胖大鼠，adipsin水平均显著降低；但是人类肥胖患者adipsin水平却升高，并对进食有反应，空腹、恶病质、脂肪萎缩时adipsin水平也升高；目前这种差异的原因尚不清楚。与免疫有关：补体C3生成C3a时需要补体B和adipsin参与第59页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三酰化刺激蛋白(ASP)成熟脂肪细胞可以大量表达ASP；参与脂肪代谢：血浆ASP浓度随着进食升高，并促进甘油三酯的合成与储存；脂肪萎缩小鼠ASP缺乏，餐后脂肪酸水平升高、甘油三酯合成减少。参与炎症反应平衡的调控：ASP受体C5L2与C5a及C5a降解片断C5adesArg74同样具有高度亲和力，在C5a引发的炎症状态下，脂肪细胞脂解增加，能量重新分配，大量输送至炎症细胞；外周血中性粒细胞ASP受体C5L2表达上调，炎症细胞表面显著上调的C5L2与C5a受体(CD88)竞争性结合C5a，防止炎症加剧对机体产生不利影响；炎症消退后，炎症细胞中C5L2受体表达下调，脂肪细胞合成代谢增加，其C5L2受体大量表达，参与ASP信号转导，促进脂肪细胞成脂，补充炎症时的能量消耗并进一步增加机体脂肪储备。第60页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三金属硫蛋白小分子量应激反应蛋白和金属结合蛋白，主要在肝脏和肾脏生成但是现在发现脂肪组织里也有，棕色脂肪组织和白色脂肪组织都有，而且主要是在脂肪细胞里而不是间质部分脂肪组织里金属硫蛋白合成与外周组织不同，饥饿、予以去甲肾上腺素和锌（可诱导肝脏肾脏合成金属硫蛋白）没有影响纤维状前脂肪细胞分化为脂肪细胞过程中金属硫蛋白基因表达、并先于瘦素分泌脂肪组织里生理功能可能是抗氧化作用，保护脂肪酸受氧化性损伤第61页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三脂蛋白脂酶LPL人们最早认识的脂肪细胞分泌的蛋白作用：将甘油三酯分解成脂肪酸供能许多因子可影响LPL水平和活性，其中胰岛素最重要其它WAT分泌的调节血脂和脂蛋白代谢的酶有胆固醇脂酰转运蛋白、载脂蛋白E第62页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三脂肪组织内分泌作用参与能量代谢炎症免疫调节血栓形成创伤修复第63页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三1.调节能量代谢瘦素抑制食欲，降低血糖，促进脂肪酸氧化，减轻体重和体脂；脂联素减少FFA入血，并促进FFA进入骨骼肌氧化，以降低血FFA水平；内脂素对葡萄糖代谢的类胰岛素作用，降低血糖；促使葡萄糖转变成甘油三酯，增加体脂；PPAR-γ调节多种与糖脂代谢有关基因的表达；第64页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三2.脂肪组织在炎症发生中的作用脂肪组织巨噬细胞含量及相关基因表达水平均与脂肪沉积指标如体脂块大小、脂肪细胞大小和体重指数强烈相关肥胖症病人血清炎症因子水平升高，肥胖状态下脂肪组织成为产生肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素6(IL-6)等炎症因子的主要场所，且TNF-α与单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)表达上调，而脂联素表达则明显降低说明脂肪组织尤其是腹部脂肪组织过度积累会导致脂肪因子分泌紊乱，大量促炎因子合成释放，引发炎症反应，从而影响自身及其它脏器组织细胞的功能，改变组织脏器的微环境，参与或加速疾病的发生、发展。第65页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三具有抗炎作用的脂肪因子脂联素及其相似物ASP及其受体C5L2具有促炎作用的代谢产物及脂肪因子游离脂肪酸(freefattyacid，FFA)瘦素抵抗素Visfatin脂肪细胞分泌的参与炎症的其它非特异性细胞因子TNF-α

IL-l5CRP其它，IL-1B、急性时相蛋白如纤溶酶原激活抑制物1(PAI-1)、触珠蛋白(haptoglobin)、血清淀粉样蛋白A等以及巨噬细胞游走抑制因子(MIF)、MCP-1等多种炎症因子脂肪组织中炎症反应的细胞微环境第66页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三脂联素脂联素在炎症反应中发挥重要的负调控作用，与其能够增强胰岛素敏感性和抗动脉粥样硬化等作用相一致。抑制吞噬细胞活性、巨噬细胞产生TNF-α，并通过NF-КB途径抑制TNF-α介导的黏附分子的表达；它还能抑制IL-6的产生；同时促进其白介素1受体拮抗剂和IL-10的表达；血浆脂联素与C反应蛋白(CRP)水平呈负相关，且这种负相关性即使在肥胖症和胰岛素抵抗状态得到改善后依然存在；

第67页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三ASP及其受体C5L2

ASP由脂肪细胞分泌，与补体C3a的一个生物学片断C3adesArg77同属一种物质，但并不具备补体的生物学活性，它与胰岛素的作用相似又相互叠加，是参与机体糖、脂代谢平衡调节的新型脂源性激素。C5L2近些年来被逐步证实为ASP的功能性受体，能够介导ASP刺激下的脂肪细胞成脂作用，C5L2还广泛表达于心、肝、脾、肺、肾各器官和肺泡巨噬细胞、中性粒细胞等免疫活性细胞中。它与C5a及C5a降解片断C5adesArg74同样具有高度亲和力。C3a与C5a都是补体活化过程中产生的具有炎症介质作用的活性片断，又被称为过敏毒素，它们做为配体与细胞表面的相应受体结合，激发下游信号，引发急性炎症反应。在C5a引发的炎症状态下，外周血中性粒细胞C5L2与C5aR的表达均上调。炎症情况下，脂肪细胞脂解增加，能量重新分配，大量输送至炎症细胞。炎症细胞表面显著上调的C5L2具有清道夫受体活性，与炎症细胞表面C5a受体(CD88)竞争性结合C5a，防止炎症加剧对机体产生不利影响；炎症消退后，炎症细胞中C5L2受体表达下调，脂肪细胞合成代谢增加，其C5L2受体大量表达，参与ASP信号转导，促进脂肪细胞成脂，补充炎症时的能量消耗并进一步增加机体脂肪储备。由此可见，ASP受体C5L2不仅参与机体糖脂代谢调节，还介导炎症反应平衡的调控。第68页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三游离脂肪酸(freefattyacid，FFA)FFA是脂肪组织最特有的产物。临床观察发现，肥胖症、2型糖尿病及冠心病患者血浆FFA水平明显升高，脂肪组织过度膨大、功能受损均导致大量脂肪酸外溢。体外实验证明，FFA能够诱导脂肪细胞中TNF-α表达释放增加，高浓度FFA负荷对脂肪细胞脂联素受体及ASP受体C5L2表达均有明显的抑制作用。第69页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三瘦素感染和炎症发生时，血浆瘦素浓度急剧升高；瘦素可以上调单核细胞激活因子、增强巨噬细胞的吞噬活性及其炎性因子的表达；上调内皮细胞黏附分子的表达以及促进粒细胞趋化游走、诱发氧自由基的释放。瘦素可以促进骨髓分化、白细胞生成增多，诱导单核细胞渗出。第70页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三抵抗素在小鼠体内主要表达于脂肪细胞，但其在人体巨噬细胞中（血循环中或是脂肪组织中）表达量要远高于脂肪细胞。抵抗素可以上调炎性因子IL-6、TNF-α、内皮细胞中MCP-1及黏附分子的表达。而在内毒素和TNF-α作用下，外周血单核细胞及成熟巨噬细胞中抵抗素合成及分泌量均增加。抵抗素与TNF-α

相互诱生，形成正性反馈环，不断放大炎症级联反应系统信号。抵抗素通过激活NF-КB导致内皮细胞功能紊乱，最终导致动脉粥样硬化形成。第71页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三内脂素Visfatinvisfatin虽在脂肪细胞有表达，但内脏白色脂肪组织中，visfatin主要来源于浸润的巨噬细胞。而巨噬细胞是炎症反应发生时的主要参与细胞之一，由此有人提出visfatin很可能是一个重要的炎症活动标记因子。在IL-1、3刺激下粒细胞中Visfatin表达上调，并可延缓粒细胞的凋亡，提示Visfatin参与炎症反应。另外，经典炎症因子TNF-α

、IL-6等都诱导visfatin基因表达。第72页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三TNF-α是脂肪细胞中最先鉴定出来的炎症因子。它在局部脂肪组织中的表达与肥胖程度呈现一定的正相关性，并能够增强IL-6、单核细胞趋化因子（MCP-1）表达和抑制脂联素分泌。此外，TNF-α还能够刺激脂肪细胞脂解增加，且胰岛素不能够逆转这种脂解效应，导致游离脂肪酸大量释放，从而进一步加剧炎症反应。第73页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三IL-6它可由脂肪组织分泌人血，到达远处靶器官与相应受体结合而发挥作用。据估计，脂肪组织释放人血的IL-6，大约占血IL-6总量的30％，肥胖及有胰岛素抵抗状态存在的患者，其白色脂肪组织及血中1L-6的水平均显著升高。第74页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三CRPCRP是机体重要的防御分子，由肝脏产生并分泌，其表达受其它炎症因子的调控，如TNF-α、IL-1β等，其与IL-6的关系最为密切。新近研究发现，在炎症因子刺激下，肝外某些组织细胞同样可以合成并分泌CRP，如脂肪细胞、冠状动脉平滑肌细胞。但是也有研究者认为，脂肪细胞本身对血浆CRP水平贡献不大，主要是通过合成并分泌IL-6，进而刺激肝脏产生CRP并释放人血，间接导致血中CRP浓度升高。第75页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三脂肪组织中炎症反应的细胞微环境脂肪组织中除脂肪细胞外，还有成纤维细胞和大量巨噬细胞，它们相互影响，构建起炎症反应的微环境，共同参与炎症反应。腹部脂肪组织来源的成纤维细胞可以参与调控巨噬细胞的定向分化，并干扰淋巴细胞的增殖，参与了肥胖相关的慢性炎症的发生。肥胖症患者的脂肪组织中存在大量活化的巨噬细胞，巨噬细胞激活并释放炎症因子反过来影响脂肪细胞的功能活动，二者相互影响，最终导致慢性炎症的发生。另外，淋巴细胞与解剖临近部位的脂肪细胞也存在交叉对话，这种现象可能对于机体免疫炎症反应的具有调节意义。第76页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三3.脂肪组织的免疫功能脂肪组织与免疫反应有着密切的联系瘦素信号途径异常导致T淋巴细胞免疫活性减弱瘦素能促进淋巴细胞生成瘦素活化淋巴细胞，刺激粒细胞的功能瘦素和脂联素还可刺激脂肪组织本身分泌IL-1β、IL-6、TNF-α和前列腺素2释放免疫细胞也能影响瘦素的分泌。免疫细胞受到免疫刺激后，产生细胞因子(尤其是TNF-α)作用于脂肪细胞，使其分泌瘦素，从而达到使免疫信号扩大化的目的。鉴于脂肪组织与免疫的关系，免疫失衡可引起免疫相关性疾病，因此有人提出将瘦素作为免疫治疗的一个新靶点。第77页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三4.血栓形成组织因子启动凝血途径，PAI-l作用于纤溶系统造成血栓形成倾向，IL-6促进内皮细胞间的粘附等。WAT增多，促进血液凝集的因子水平升高，如促进巨嗜细胞聚集的血小板－内皮细胞粘附分子-1、细胞内粘附分子-1和纤维蛋白原等水平升高，二者增加了肥胖时心血管疾病发生的风险。第78页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三5.脂肪组织与创伤修复全身或局部应用瘦素能够促进正常和ob／ob鼠（瘦素缺陷）的创面愈合，遗传性糖尿病大鼠因瘦素受体信号转导不能激活，使创面愈合明显延迟TNF-α、IL-6及IL-8等参与创伤修复中介导炎症反应过程。生长因子类如IGF-1、TGF-B、VEGF等参与肉芽组织的形成。金属硫蛋白能促进毛囊外根鞘细胞、基底层角质形成细胞和真皮内纤维母细胞的增生，促进胶原的合成，调节受损组织NO的释放，抑制炎症过程中促炎因子的释放。人体脂肪组织存在一些类似于骨髓基质干细胞的细胞——脂肪基质细胞，它们具有定向分化成骨、软骨、脂肪、肌肉和神经细胞的能力，为骨折的修复，填补软组织的大面积缺损，修复神经损伤的开辟了新的途径。除了分泌各种因子促进创伤修复外，脂肪组织为创面愈合提供营养支持。不同的营养水平将影响代谢和生理过程，营养缺乏可能导致创面局部脂肪酸减少而影响修复结局。第79页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三脂肪内分泌学的临床意义：肥胖及其并发症胰岛素抵抗、糖尿病心血管疾病慢性肝病胃肠道疾病肿瘤第80页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三1.肥胖及其并发症肥胖时从脂肪组织尤其是内脏脂肪组织中释放出的代谢产物游离脂肪酸(FFA)自脂肪组织外流至心脏、肝脏、胰岛、肌肉以及血管等处并积聚是造成肥胖相关并发症的重要原因。然而近年来有越来越多的证据证实一些脂肪因子如TNF-α、抵抗素、IL-6等也从不同方面直接参与了与肥胖相关并发症的发病：它们或者导致胰岛素抵抗，或者是促进炎症反应。WAT增多时，促进血液凝集的因子水平升高，如促进巨嗜细胞聚集的血小板－内皮细胞粘附分子-1、细胞内粘附分子-1和纤维蛋白原、PAI-1等水平升高，造成血栓形成倾向，增加了肥胖时心血管疾病发生的风险。由于性激素代谢相关酶的不同，WAT在年轻女性中多为皮下脂肪，而男性和绝经后女性多为内脏脂肪，增加了后者心血管疾病的发生。第81页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三图I肥胖状态下通过脂肪细胞代谢产物、脂肪激素、脂肪因子引起代谢综合征的分子基础及其病理效应的示意图FFA：游离脂肪酸；PAI：纤溶酶原激活抑制因子；TNF-α：肿瘤坏死因子；NF-КB：核因子-КB；血管紧张素和TNF-α可通过NF-КB或直接引起代谢异常，肥胖时脂联素的下降也可能是NF-КB升高的原因，也可直接促成代谢综合征的形成。肥胖时脂联素反而下降，机制不明，有可能是TNF-α

的反馈抑制。第82页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三2.胰岛素抵抗、糖尿病脂联素，瘦素，PPAR-γ等脂肪因子可以增强胰岛素敏感性TNF-α，IL-6，视黄醇结合蛋白-4（RBP-4）等脂肪因子可以降低胰岛素敏感性第83页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三2.胰岛素抵抗、糖尿病近l0余年来一系列脂肪激素／因子的发现以及它们在机体能量代谢、炎症、免疫调节中的重要作用，使得研究者们走出了上个世纪对T2DM研究一直主要局限于关注胰岛素作用与糖代谢本身的状况，现已扩大到从人的整体能量代谢角度来研究和认识生活方式改变带来的一系列代谢性疾病。Pikup等于1998年提出了T2DM是一种固有的免疫疾病的观点(1)。最近美国NIDDK(美国国家糖尿病消化病与肾病研究所)的Tataranni与0rtega提出肥胖与T2DM均为一种亚临床炎症的免疫改变。长期过度营养对人体是一种慢性应激，随着脂肪堆积引起脂肪因子增加，引起机体固有的免疫系统慢性活化，使机体处于亚临床炎症状态，以致引发IR和进行性糖耐量损害，最终发生T2DM。在不同种族人群中进行的前瞻性队列研究证实，前炎性细胞因子、急性期蛋白和一些间接的炎症标志物可预测2型糖尿病，炎症在2型糖尿病的发展演变过程中起病因学的作用。

1.PikupJC．CrookMA．Istype2diabetesmellitusadiseaseoftheinnateImmunesystem?Diabetolgia，1998，41：1241—1248第84页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三越来越多的人类和动物模型研究证实，炎症与胰岛素抵抗相关，至少是胰岛素抵抗的一部分机制。炎症信号转导通路与胰岛素受体后信号转导通路之间存在交叉。炎症因子激活炎症通路后，可使一些激酶活化使胰岛素受体底物(IRS)丝／苏氨酸磷酸化，干扰IRS正常的酪氨酸磷酸化、导致其与胰岛素受体结合能力下降，并能抑制胰岛素受体激酶、干扰胰岛素受体的正常磷酸化，从而进一步妨碍胰岛素受体与IRS的结合，同时IRS异常磷酸化后自身降解增加。IRS丝／苏氨酸磷酸化，还能减弱IRS对下游磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)的激活效应。PI3K下游信号是胰岛素发挥代谢效应的主要途径，因此胰岛素受体／IRS／PI3K信号通路转导障碍，是炎症引发胰岛素抵抗的分子机制。第85页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三胰岛素信号途径示意图胰岛素胰岛素受体胰岛素受体底物RasMAPKPI3KPKB基因表达细胞生长、增殖、分化葡萄糖转运糖酵解糖原合成蛋白质合成抑制细胞凋亡第86页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三脂联素至少通过以下两种机制发挥对T2DM的保护作用：参与炎症反应的终止：脂联素可抑制成熟巨噬细胞的功能，这在急性期炎症反应中起重要作用，抑制粒-单系祖细胞系的生长，这主要作用于晚期慢性炎症过程以避免过度的免疫反应。增强胰岛素敏感性：脂联素可抑制前炎性细胞因子的产生、促进抗炎细胞因子的产生，从而抑制炎症通路中这些激酶的活化，解除对IRS的影响，使胰岛素受体／IRS／PI3K通路转导通畅。第87页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三3.心血管疾病动脉粥样硬化高血压心衰第88页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三动脉粥样硬化1.瘦素有冠心病的2型糖尿病患者血清瘦素比无冠心病的2型糖尿病患者瘦素明显升高，提示瘦素与糖尿病动脉粥样硬化有关。瘦素通过引起内皮功能紊乱、内皮细胞增殖和血管形成、诱导氧化应激、增加泡沫细胞形成、促进血小板聚集和促进血管平滑肌细胞迁移及增殖等机制参与动脉粥样硬化的形成。第89页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三动脉粥样硬化2.脂联素脂联素可剂量依赖性抑制TNF-α诱导的单核细胞，巨噬细胞和T淋巴细胞血管粘附分子-1、E选择素、人类大血管内皮细胞间粘附分子-1(ICAM-1)的形成。高分子量脂联素还可抑制人脐静脉内皮细胞凋亡，对内皮细胞起保护作用。脂联素抑制单核祖细胞分化及巨噬细胞炎症因子如TNF-α的产生，抑制清道夫受体A及胆固醇酰基转移酶-1在巨噬细胞中的表达，从而减少氧化修饰的低密度脂蛋白(oxLDL)的摄取及泡沫细胞形成；诱导巨噬细胞IL-10表达，选择性增加组织基质金属蛋白酶抑制物-1表达及分泌，但不影响基质金属蛋白酶-9的表达，从而减少基质降解，稳定粥样斑块。脂联素能够特异性的与血小板源性生长因子-BB(PDGF-BB)结合，生理浓度下即可显著抑制PDGF-BB与SMCs结合，从而显著抑制SMCs的增殖与迁移。脂联素还可以抑制巨噬细胞前体细胞的生成、抑制成熟巨噬细胞的功能，前者在炎症的晚期可以防止炎症的慢性持续，后者在炎症的早期发挥重要作用。通过观察脂联素在血细胞形成中的作用发现，脂联素抑制粒-巨噬细胞集落形成单位、粒细胞集落形成单位，表明脂联素主要抑制粒单细胞系增殖。其生长抑制与诱导细胞调亡有关。第90页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三高血压脂肪组织通过局部和全身信号网络调节能量代谢，使机体适应不同的代谢状态。当脂肪贮存过多时，机体信号网络不能适应这种状态，从而引起不适当的反馈调节，多种脂肪因子分泌进行调整。由于众多脂肪炎性细胞因子增加，从而启动维持多器官灌注失调，引起包括高血压在内的多种临床异常。第91页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三高血压1.瘦素直接作用：脂肪组织分泌的瘦素透过血脑屏障作用于下丘脑的受体后，使中枢交感神经兴奋增强，儿茶酚胺分泌增加，血压增高。间接作用：瘦素还通过造成胰岛素抵抗和高胰岛素血症间接地引起高血压。高胰岛素血症导致水钠潴留、血管平滑肌增生；胰岛素通过诱导血管内皮细胞合成NO发挥舒血管效应，在胰岛素抵抗的状态下，NO合成减少而ET-1合成增加，导致高血压。2.TNF-α损害胰岛素的信号转导，导致胰岛素抵抗；促进ET-1的释放，增加血管通透性；使内皮细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等凋亡，破坏内皮完整性，损伤血管壁，引起血管内膜增生，血管壁硬度增加，管腔变窄；提高黏附因子及白细胞抗原蛋白的表达。第92页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三高血压3.肾素一血管紧张素系统

包括血管紧张素原、血管紧张素Ⅱ、血管紧张素Ⅱ1型受体等。RAS激活增加血管张力、影响水电解质平衡，升高血压。肥胖时肾素一血管紧张素系统在脂肪组织局部和全身激活抑制胰岛素的代谢作用的信号通路，却增加胰岛素的促增生作用，发动和维持血压升高。4.脂联素在肥胖时除TNF-α和瘦素等增加以外，还有增加胰岛素敏感性、抑制炎症、舒血管、抗动脉硬化的脂肪因子如脂联素下调，导致高血压的发生。第93页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三心衰脂肪因子对心脏功能的影响可分为两类，一类是我们认为“有害”的脂肪因子，促进心衰的进展，如瘦素、抵抗素、炎症介质和急性期反应蛋白等，另一类是对心功能“有益”的脂肪因子，如脂联素，可缓解心衰患者的症状。第94页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三心衰1.瘦素许多研究已经证实，CHF患者中瘦素和受体发生了改变，非恶液质CHF患者的血浆瘦素和可溶性瘦素受体增加，瘦素的敏感性增加。瘦素系统的异常与胰岛素抵抗，细胞因子的激活和运动耐量下降有关。高瘦素血症与胰岛素水平成正相关，表明瘦素和胰岛素之间的联系可能与CHF患者中能量消耗增加相关。高瘦素血症与TNF-α等炎性因子水平成正相关，TNF-α水平升高增加了心衰的风险。CHF患者中瘦素和运动耐量及呼吸反应有关。与中等运动耐量下降的患者相比，CHF患者和严重运动耐量下降的患者中瘦素和瘦素受体水平增高。运动耐量下降是CHF主要症状，瘦素可能参与CHF临床症状发展过程。第95页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三心衰2.抵抗素有研究表明血清中抵抗素的水平与CHF的严重程度相关，抵抗素高的患者发生心脏事件的危险性高，是心脏事件的预测指标。研究表明抵抗素参与心肌肥大的调节抵抗素不仅在心脏中表达，而且通过胰岛素受体底物1／丝裂原活化蛋白激酶(IRS-I／MAPK)途径参与心肌肥大的过程，抵抗素的过度表达显著抑制了心肌细胞的收缩和舒张速率。第96页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三心衰3.炎症介质和C反应蛋白Framingham心脏研究表明，没有CHF和冠心病的人群中，IL-6、TNF-α

和c反应蛋白的升高显著增加心衰的风险，特别是IL-6水平与心衰的关系更密切

。Niethammer等的研究发现CHF患者中血清中IL-6和TNF-α水平明显升高。一些动物实验也表明心脏后负荷增加使一些炎性因子和受体基因表达增加。心衰患者中炎症因子升高与左室射血分数降低有关，炎症因子的升高可能促进了CHF的发展。第97页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三心衰4.糖皮质激素和肾素-血管紧张素系统(RAAS)

脂肪组织可分泌糖皮质激素，若大鼠的肝脏或者脂肪组织过表达11β-HDS1，可激活局部RAAS。RAAS激活是导致CHF的重要机制，拮抗RAAS的药物是治疗CHF的基石。脂肪组织分泌的RAAS成分也可能参与了心衰的病理生理过程。5.脂联素脂联素缺乏将促进心肌重构、AMPK-α蛋白的表达减少，IR加重。第98页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三4.慢性肝病非酒精性脂肪肝(NAFLD)慢性丙型肝炎(CHC)肝纤维化第99页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三（1）非酒精性脂肪肝1986年Schaffner等相继提出非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的概念，认为其是一种肝组织病理学改变与酒精性肝病相类似、但无过量饮酒史的临床综合征。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)包括单纯性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪性肝硬化3种主要类型。非酒精性脂肪性肝病是肝脏脂肪组织浸润的结果，也可以看作是发生在肝脏的代谢综合征，是胰岛素抵抗和脂质过氧化损伤的结果。目前的研究表明，许多脂肪因子可作用于胰岛素介导的信号转导途径，通过不同的靶点影响肝脏的糖脂代谢，参与脂肪肝形成。第100页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三1.瘦素(1)刺激脂肪组织内的巨噬细胞分泌TNF-α及IL-6、IL-12，并促进肝星状细胞分化及内脏脂肪积聚，从而促进单纯性脂肪肝向NASH和肝纤维化转变。(2)激活肝内星状细胞释放转化生长因子(TGF)，激活肝实质细胞增殖及I型胶原表达，同时抑制前者凋亡，激活的星状细胞又可分泌瘦素。(3)促进星状细胞产生去甲肾上腺素，并激活血管紧张素系统发挥致纤维化作用。故瘦素不仅能引起肝的脂肪变性，且可促进纤维的发生和发展。第101页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三2.脂联素NAFLD患者脂联素水平降低，并且NASH患者肝组织的脂联素和AdipoR2的mRNA表达水平显著低于单纯性脂肪肝患者，低脂联素血症是NASH发生的早期事件，也是导致肝脏脂肪蓄积甚至肝纤维化的原因。脂联素作为一种肝细胞保护性细胞因子，在NAFLD中主要通过以下两点发挥作用：(1)减轻肝细胞甘油三酯堆积，预防肝细胞脂肪变性；作用于激素依赖的HSL基因上游的SREBP-1C，调控HSL的表达，抑制脂肪脂解。脂联素和PPAR-γ之间存在信号反馈机制：2型糖尿病患者应用PPAR-γ激动剂治疗后，脂联素水平明显升高，表明脂联素的表达受PPARγ调控，也有研究发现脂联素本身可通过下调PPAR-γmRNA活性，增加脂肪细胞中PPARγ2的表达，而PPARγ可能与肝内线粒体的β-氧化及TG的脂解有关。(2)抗炎作用，减轻肝脂肪变性及其他因素引起的炎症反应对肝细胞的损伤。第102页，讲稿共122页，2023年5月2日，星期三3.抵抗素可能通过直接干扰肝脏的脂代谢途径，而在NAFLD的病变过程中发挥了独立于IR以外的作用。抵抗素是一种潜在的致炎因子，借助于其他炎性因子IL-6、TNF-α和某些肝细胞因子的作用，参与NAFLD发病。4.TNF-αTNF-α能促进IRS-1／IRS-2的丝氨酸／苏氨酸位点磷酸化而抑制信号转导，降低葡萄糖转运体-4(GLUT-4)的基因表达、降低脂蛋白脂酶的活性、下调SREBP-1表达等许多途径干扰脂类和葡萄糖代谢酶系活性，引发FFA血症与高胰岛