左炔诺孕酮宫内缓释系统曼月乐的应用指南培训课件

NICE指南NICEguideline2007.指南对ING-IUS的介绍LNG-IUS是一种子宫内的长效孕激素——是惟一已批准的使用5年的避孕方法。LNG-IUS的效应是局部激素性的，包括阻止子宫内膜增生和宫颈粘液增厚，并在少数妇女抑制排卵。本系统必需由有资格的临床医生放入和取出。LNG-IUS还被批准用于特发性月经过多的治疗，并作为HRT治疗方案中的孕激素成分1995年5月英国批准应用T型LNG-20IUS2000年美国FDA获准其形状和大小与IUCD相似IUS的柱状体直径为5mm含左炔诺孕酮52mg，释放左炔诺孕酮20g/天，使用5年。

左炔诺孕酮宫内释放系统---曼月乐

(Levonorgestrel-releasingintrauterinesystem,LNG-IUS,Mirena,)

了解LNG-IUSAssociationofReproductiveHealthProfessionals.Aclinician’sguidetolevonorgestrelintrauterinecontraception.2001放置直径4.8mm19mm32mm纵形管内含52mg左炔诺孕酮

T形塑料支架尾丝完美配合宫缩避免穿孔和损伤有利复原，方便取出聚乙烯+钡酸盐

LNG-宫内释放系统

左炔诺孕酮20g/天LNG-IUS适用人群

避孕治疗

LNG-IUS的适用情况月经过多/功能性子宫出血子宫内膜异位症子宫腺肌症子宫肌瘤

对子宫内膜的保护作用乳腺癌术后三苯氧胺治疗的内膜保护作用对子宫内膜增生和子宫内膜癌的影响1.Andersson,Rybo.BrJObstetGynaecol19902.LuukkainenT,LähteenmäkiP.In:Immunology;PerspectivesinReproductionandInfection(1992),Oxford36;261-2673.SivinI,SternJ,InternationalCommitteeforContraceptionResearch(ICCR).FertilSteril1994;61(1):70-77.4.ChiI-C,FarrG.AdvancesinContraception1994;10:271-285

放置LNG-IUS的禁忌证1.

已知或怀疑妊娠2.

现患盆腔炎性疾病或盆腔炎性疾病复发3.下生殖道感染4.产褥期感染5.感染性流产后即时6.现患激素依赖性肿瘤7.不明原因的子宫出血（必须先明确诊断）8.现患子宫或宫颈恶性病变等待治疗9.先天性或获得性子宫异常，包括宫腔变形的子宫肌瘤10.病毒性肝炎活动期、肝硬化失代偿期或肝脏肿瘤11.对该系统组成成份过敏绝对禁忌证

放置LNG-IUS的禁忌证相对禁忌证现患深静脉血栓/肺栓塞或缺血性心脏病现患良性妊娠滋养叶细胞疾病（治疗可能需要多次刮宫，增加穿孔危险）现患卵巢癌（治疗时可能需取出，但仍存在妊娠危险）产后4周内（在此期内放置，脱落率有所升高）

局部用药副作用低（一）局部激素给药，但全身激素水平很低，对心血管系统、肝肾功能几乎无影响偶尔出现副作用如体液潴留、痤疮、情绪改变等，在放置LNG-IUS开始的前几个月可较明显，以后随着时间的延长逐渐消失可出现良性卵巢囊肿（12%卵泡增大），但多无症状，并在3个月内消失

所有孕激素避孕均与卵泡破裂延迟有关。出血模式的变化：月经减少和闭经（一年后有20%闭经）放置3-6个月内经期延长及淋漓出血局部用药副作用低（二）乳癌风险？

绝经前妇女曾用LNG-IUS,不增加乳癌风险

WalaA.Contraception2011,83:211芬兰有大样本17360例的报道，入组年龄30-54岁，分成多个年龄组，结论是均不会增高乳癌风险。

BackmanT.Obstet

Gynecol2005;106:813-7绝经妇女（50-62y，9956例），不论单用LNG-IUS或作为雌二醇的补助药物，均可增加乳癌风险。但是在资料收集当中没有结合患者绝经年龄，肥胖，乳癌家族史等高危因素。

LyylinenHKetal.IntJCancer2010,126:4834。LNG-IUS的使用时间

子宫内膜的变化在3个月内完成这种变化可持续到5年后更换新的曼月乐®更换新的曼月乐®

后，子宫内膜的萎缩持续曼月乐®

取出后30天，子宫内膜恢复正常，月经恢复简单而且完全可逆

Luukkainenetal.AnnMed1990

LNG-IUS用于避孕LNG-IUS(Mirena)或LNG-IUD避孕左炔诺孕酮宫内释放系统(Levonorgestrel-releasingintrauterinesystem,LNG-IUS,Mirena,曼月乐)于70年代中期开始用作避孕结构:T型,纵臂含LNG,每日缓慢释放20ug/d,可放置5年效果:5年妊娠率0.5~1.1/100妇女,而T铜380A-IUD是1.4/100妇女取器后80%~96%在1年内妊娠可维持5~7年效果LNG-IUS避孕作用机理

LNG-IUS用于治疗月经过多

作用机理月经过多的发病机理子宫内前列腺素含量的改变生长因子及其受体功能失调局部凝血功能的改变子宫血流量的增加曼月乐的治疗效果抑制子宫内膜通过IGFBP-1抑制胰岛素样生长因子（IGF-1）诱导纤溶酶原激活物抑制剂－1（PAI）抑制子宫动脉血流的增加LNG-IUS的疗效－与其它药物的对照研究与其它药物相比，Mirena治疗月经过多的疗效更加显著（治疗一年）平均出血量的减少每个周期MBL<80ml的女性的百分比LNG-IUS治疗月经过多的最新研究基线值(N=60)治疗6个月时(N=60)P出血量评分(PBAC)150.8838.95<0.001HusnuGorgen.ArchGynecolObstet,2009,279:835–840A.在放置曼月乐6个月时，出血量有显著降低LNG-IUS治疗月经过多的最新研究基线值疼痛曼月乐治疗后疼痛基线值性欲基线值生活质量曼月乐治疗后性欲曼月乐治疗后生活质量评分HusnuGorgen.ArchGynecolObstet,2009,279:835–840B.在放置曼月乐6个月时，疼痛程度、性欲、以及生活质量的评估均有显著改善月经过多女性使用LNG-IUS前后出血量对比AnderssonandRybo,1990月经出血量(ml)0100200300400对照组1n=19对照组2n=193n=196n=1712n=16使用月份月经过多女性使用LNG-IUS后月经出血量改变

（

3年）Xiaoetal.FertilSteril2003;79:963-9LNG-IUS和炔诺酮续用率的比较24对经量减少经血量退出续用率炔诺酮87%21ml3例出血问题22%

（5-26d,15mg/d）（95ml）2例副作用

1例个人原因

LNG-IUS94%6ml1例取出77%

（103ml）1例出血问题

IrvineGAetal.BrJObstetGynaecol,1998,105:592-598.曼月乐®

LNGIUS只需放置入宫腔底部无需特殊的手术同时达到避孕目的对腺肌症有治疗作用5年平均花费低保存生育能力可以取代子宫切除术内膜切除术手术存在并发症手术需要内窥镜技术宫内/宫外孕腺肌症仍然是问题5年花费高，有复发的问题丧失生育能力增加子宫切除术的可能LNG-IUS与内膜切除术治疗月经过多的比较LNG-IUS与内膜切除术比较内膜去除或切除术（热水及热球）：费用较高，需要专门的仪器，且有10-20%的患者失败率LNG-IUS可替代内膜切除、剥出或子宫全切术

Rybo1992,Isyre2001,Andersson1990曼月乐®

组无一例并发症报道。对照组有19%的病人因出血过多进行了第2次内膜切除术。曼月乐组病人同时实现了避孕的目的MaiaH,MaltezA,OelhoGetal.JAmAssocGynecolLaparosc2003;10:512-16

LNG-IUS用于内膜切除术后LNG-IUS替代子宫切除术的开放随机研究56例因子宫大出血而预约行子宫切除术的33-49岁女性随机分配接受当前的药物治疗或LNG-IUS主要评价指标：取消子宫切除术的比例

LNG-IUS组：64.3%；对照组：14.3%(p<0.001)

次要评价指标：由VAS评价的健康、工作能力、躯体情况和性生活质量。对照组无改善；LNG-IUS组改善(p<0.002)Lähteenmäkietal.BMJ316:1122-1126,1998LNG-IUS治疗EM痛经LNG-IUS治疗EM痛经

评估LNG-IUS20ug/d对EM疼痛疗效作用机制:局部激素吸收后进入全身发生作用.LNG使子宫内膜腺体萎缩,间质蜕膜化,使子宫内膜细胞增殖下调,增加细胞凋亡活性,有抗炎及免疫调节作用.作用:用器头3月85%为无排卵性周期,至12个月降为35%;

用器1年后月经量减少70%~90%;少数有经间期出血;20%~30%闭经.

对痛经显著减轻.结论:LNG-IUD对腹膜EM及直肠阴道隔EM能解除疼痛

VercelliniPetal,CurrOpinObstetGynecol2005,17(4):359-65LNG-IUS治疗EM前瞻性无对照观察研究34例EM轻至中度有症状,最后29例(85%)完成研究结果:痛经:3~6月后VAS发现有明显下降(p<0.01)

非周期性疼痛:6个月后VAS无明显改变(p=0.087)

痛经持续天数也下降,由15天降至10天(p<0.05)

经量:观察6个月后明显减少(p<0.001)(图象出血量估计卡,PictorialbloodlossassesmantPBACchart)

病灶:26例,6个月后再次腹腔镜,AFS平均由12.2±10.9降为10.7±11.6(p<0.05)34例中共取器11例,6个月前取出5例,6个月后取出6例,6个月时继续应用率为68%.结论:治疗EM症状有效,降低AFS评分,续用率68%,可提供长期治疗

LokhatFB.HumRprod.2004,19(1):179-84随机对照临床研究(RCT-1)

研究设计多中心、随机对照临床研究

研究分组纳入82例18~40岁有慢性盆腔痛(CPP)症状的EM患者，治疗前VAS评分均≥3

随机分组，39例放置LNG-IUS，43例接受GnRH-a治疗

评价指标随访6个月，比较VAS评分PettaCA,etal.HumReprod.2005VAS:视觉模拟疼痛评分随机对照临床研究(RCT-1)PettaCA,etal.HumReprod.200502468基线12310456VAS评分LNG-IUSGnRH-aLNG-IUS和GnRH-a均能显著缓解EM患者的CPP治疗时间（月）LNG-IUS与GnRH的对照研究（随访3年）

－最新研究VAS评分LNG-IUS组（n=32）GnRH组（n=36）0－320（63％）19(53%)4－65(16%)16(44%)7－107(22%)1(3%)ChandlerR.Marrsa,etal.EuropeanJournalofObstetrics&GynecologyandReproductiveBiology143(2009)126–129研究结论：两组均可显著减轻疼痛对于近期没有怀孕要求的内异症患者，可优先选择曼月乐EM治疗指南－RCOG

A级推荐，Ia类证据LNG-IUS能够缓解EM的疼痛症状

有文献对两个随机对照临床试验和3个前瞻性的观察研究进行了系统综述虽然这些试验纳入病例略少，患者差异较大，但仍以较好的证据显示LNG-IUS能够缓解EM的疼痛症状，疗效能维持3年以上

LNG-IUS治疗子宫肌瘤子宫肌瘤概述国家统计病学最新统计资料表明子宫肌瘤在30岁～50岁的女性发病率约30％子宫肌瘤多见于30～50岁妇女，30岁以下少见，20岁以下极少见，以40～50岁发生率最高，约占51.2～60.9％临床表现：月经过多及经期延长盆腔疼痛、压迫感流产、不孕

根据肌瘤与子宫肌壁的关系1.肌壁间型（60～70%）2.浆膜下型（20%）3.粘膜下型（10～15%）子宫肌瘤概述分类子宫肌瘤的治疗现状抗雌激素药：丹那唑等

GnRHa，抑制垂体孕激素受体拮抗剂：米非司酮适应症：患者子宫大于或等于妊娠2月半子宫症状明显有继发贫血药物治疗失败者RonaldT,etal.CurrentproblemsinObstetGynercolandFertil.1998

曼月乐治疗子宫肌瘤－观念转变MercorioF,etal.Contraception.2003.以前现在由于宫腔形态改变，子宫肌瘤常为放置IUD的禁忌证放置LNG-IUS对子宫肌瘤有治疗作用可减少阴道出血量预防和纠正贫血减小肌瘤体积（？）子宫肌瘤在一项英国实施的诊断性随机化对照实验(RCT)(n＝683)中，对患有异常子宫出血(AUB)的妇女进行了研究NICEguideline2007.AUB患者子宫肌瘤子宫内膜增生中等危险组(绝经前，>40岁)36%1%低等危险组(绝经前，<40岁)19%0子宫内膜癌子宫内膜/子宫息肉1%006%GrigorievaV,etal.Useofalevonorgestrel-releasingintrauterinesystemtotreatbleedingrelatedtouterineleiomyomasFertilSteril2003;79(5):1194-8.研究目的评价曼月乐对子宫肌瘤大小、出血量、铁蛋白及血红蛋白含量的影响（随访12个月）试验设计67个参与者自身前后对照研究放置3，6，12个月后分别进行临床和超声检测LNG-IUS治疗子宫肌瘤相关出血的临床研究患者年龄20-45岁子宫大小≤12周妊娠肌瘤的直径至少≥2.5cm，或者有多个肌瘤存在时至少一个肌瘤的直径≥1.5cmLNG-IUS治疗子宫肌瘤相关出血的临床研究GrigorievaV,etal.Useofalevonorgestrel-releasingintrauterinesystemtotreatbleedingrelatedtouterineleiomyomasFertilSteril2003;79(5):1194-8.PBACsScoreLNG-IUS对月经出血量的影响GrigorievaV,etal.Useofalevonorgestrel-releasingintrauterinesystemtotreatbleedingrelatedtouterineleiomyomasFertilSteril2003;79(5):1194-8.Hb(g/L)LNG对血红蛋白含量的影响GrigorievaV,etal.Useofalevonorgestrel-releasingintrauterinesystemtotreatbleedingrelatedtouterineleiomyomasFertilSteril2003;79(5):1194-8.LNG-IUS对子宫肌瘤以及子宫大小的影响GrigorievaV,etal.Useofalevonorgestrel-releasingintrauterinesystemtotreatbleedingrelatedtouterineleiomyomasFertilSteril2003;79(5):1194-8.放置曼月乐一年后85%的患者月经过多的问题得到了解决85%-铁蛋白水平恢复至正常95%-血红蛋白水平恢复至正常随访的一年中没有怀孕的报告没有与曼月乐相关的严重不良事件发生LNG-IUS治疗子宫肌瘤相关出血的临床研究－小结GrigorievaV,etal.Useofalevonorgestrel-releasingintrauterinesystemtotreatbleedingrelatedtouterineleiomyomasFertilSteril2003;79(5):1194-8.新近前瞻性队列研究(1)MagalhaesJ,etal.Contraception.2007.研究设计2007年，一项关于LNG-IUS的前瞻性队列研究

评价指标LNG-IUS治疗原发性月经过多(32例)及子宫肌瘤(27例)导致月经过多对照组(28例)应用LNG-IUS作为避孕方法比较子宫体和子宫肌瘤在治疗前后的体积变化

A.月经过多患者子宫体积明显缩小新近前瞻性队列研究(2)对照组原发性月经过多组子宫肌瘤致月经过多组子宫平均体积(cm3)基线70.3127.1156.63个月60.495.1119.46个月58.594.7120.712个月65.188.2114.524个月65.589.5120.136个月67.490.793.0MagalhaesJ,etal.Contraception.2007.MagalhaesJ,etal.Contraception.2007.B.子宫肌瘤所致月经过多患者子宫体积显著缩小050100150200250基线3个月6个月12个月24个月36个月子宫体积缩小63.6cm3(P=0.014)新近前瞻性队列研究(3)FFPRHC指南推荐LNG-IUS可用于

治疗子宫肌瘤致月经过多FFPRHCGuidance(April2004)隶属RCOG的计划生育和生殖卫生保健学会(FFPRHC)2004年发布FFPRHC指南推荐LNG-IUS可用于

治疗子宫肌瘤致月经过多FFPRHCGuidance(April2004)FFPRHC指南指出，植入LNG-IUS可减少90%的月经血量，因而可用于治疗引起月经过多的疾病指南同时提出，对于存在子宫肌瘤的月经过多症状LNG-IUS也有很好的治疗效果NICE指南NICEguideline2007.LNG-IUS治疗子宫肌瘤相关月经过多的建议当子宫平滑肌瘤直径小于3cm，没有引起子宫腔畸变时，应当考虑药物治疗。[D(GPP)]如果病史和检查表明药物治疗是恰当的，并且激素或非激素治疗都可接受，如果期望长期使用的话，应首先考虑应用LNG-IUS治疗[A]使用LNG-IUS的妇女应当考虑到出血方式的预期变化，尤其在月经周的前几天内，并且可能持续6个月以上。因此她们应当考虑坚持至少6个周期以观察治疗的效果。[D(GPP)]

LNG-IUS治疗子宫腺肌症LNG-IUS对子宫腺肌症的治疗作用

Bragheto等为29位24～46岁经MRI诊断为子宫腺肌症的患者放置了ING-IUS，这些患者均有月经过多和痛经的症状。随访6个月后，结果显示：

BraghetoAM,etal.Contraception.2007.新近研究29位24～46岁经MRI诊断为子宫腺肌症的患者放置了ING-IUS，这些患者均有月经过多和痛经的症状。随访6个月后，结果显示：A.月经模式改变为BraghetoAM,etal.Contraception.2007.随访时间闭经月经过少点滴出血规则月经3个月141956个月89102

B.疼痛明显缓解新近研究BraghetoAM,etal.Contraception.2007.0246810基线3个月6个月VAS评分

C.MRI检查显示病灶交界区厚度明显减小新近研究BraghetoAM,etal.Contraception.2007.12图1：显示使用LNG-IUS前子宫腺肌症交界区的厚度为21mm图2：显示使用LNG-IUS6个月后子宫腺肌症交界区的厚度减小为7mm

D.子宫内膜厚度明显减小新近研究BraghetoAM,etal.Contraception.2007.··0使用前使用后510152025内膜厚度(mm)10.2±0.85.8±0.3(P＜0.0001)LNG-IUS保护HRT中的子宫内膜LNG-IUS在HRT中的子宫内膜保护作用LNG-IUS对子宫内膜的作用研究显示，LNG-IUS分别与皮贴雌激素，2mg戊酸雌二醇，及1.25孕马雌酮配伍使用1到5年，经内膜活检，子宫内膜均为萎缩和非活性状态，间质为假蜕膜样改变，无一例内膜异常增生HRT中使用LNG-IUS的相关安全性问题2007年国际绝经协会关于绝经后激素治疗之最新推荐认为子宫内给予孕酮血中浓度明显少于口服制剂，是一种适当合理的给药途径目前尚无HRT中人群使用LNG-IUS乳腺癌发生的报道。尽管还需要长期研究绝经后妇女使用LNG-IUS对乳腺癌，血脂及凝血系统的影响，LNG-IUS对于激素治疗的局部孕激素作用有很重要的前景BoonJ,SchlitenPC,Maturitas,2003,25:69-77;WildemeerschD,JanssensD,Maturitas,2005,51:207-14;RaudaskoskiT,TapanainenJ,BJOG,2002,109:136-144;HamptonNR,ReesMC,HumReprod,2005,20:2653-2660;BackmanT,RauramoI,ObstetGvnecol,2005,106:813-817.

LNG-IUS对子宫内膜增生的影响

分组内膜持续增生的病人数安宫黄体酮（n=31）14LNG-IUS(n=26)0LNG-IUS与安宫黄体酮对内膜增生患者的对比研究显示（随访3个月）

Nuclearmorphometricchangesandtherapymonitoringinpatientswithendometrialhyperplasia:astudycomparingeffectsofintrauterinelevonorgestrelandsystemicmedroxyprogesterone.GynecologicOncology,2003,91:526-533.VereidAB,etal.GynecolOnco.2005.LNG-IUSMPA有效子宫内膜正常增生孕激素效果的内膜224152无效持续子宫内膜增殖014LNG-IUS治疗子宫内膜增生

回顾性群组研究最新结果HRT联合LNG-IUS治疗RCT研究BoonJ,etal.Maturitas.2003.020406080第13周期100第26周期分泌期内膜患者比例(%)治疗时间LNG-IUS+雌激素组孕激素+雌激素组1.3%70.4%79.4%ING-IUS组的内膜均呈萎缩或失活状态，没有1例患者出现内膜增生改变0HRT联合LNG-IUS治疗的长期前瞻性观察研究Hampton等报道了一项为期5年使用口服雌激素+LNG-IUS治疗82例围绝经期妇女的研究：

未发现子宫内膜增生现象

5年后，92.7%的患者闭经

LNG-IUS续用率达到79.84%HamptonN,etal.HumanReproduction.2005内膜改变三苯氧胺组（n=58）他莫西芬＋LNG-IUS组（n=64）内膜呈增生或分泌相10％0复杂性增生2％0内膜萎缩或失去活性75％6％内膜蜕膜085％LNG-IUS对乳腺癌术后三苯氧胺治疗的内膜保护作用（随访12个月）Endometrialprotectionfromtamo