无菌过程的质量风险管理

风险管理已经应用到多种行业领域，包括军事战略的发展、太空探索和汽车设计等。风险管理程序能够促进关键和脆弱领域的识别，决定风险控制的适当应用，并且有助于在决策者间沟通风险。质量风险管理是基于科学的决策制定的重要部分，是药品生产质量管理的基础。药品生产者们已经进行了多年的基于风险的决策，然而，直到2002年随着PDA公布“21世纪的制药业动态药品生产管理规范：一种基于风险的方法”，才有了一种更正规的风险管理方法。这份报告草案为建立一个结构化的、基于科学的质量风险管理方法铺平道路，从而使企业和相关管理规章出于病人安全的考虑，更多地关注生产中的关键操作环节。2004年9月PDA发表的最终报告附加了指导文件，进一步表明支持质量风险管理技术，以确保产品质量和促进不断进^步。本技术报告介绍了质量风险管理的基本概念，并且包括一个可以应用于风险评估的工具模型。之所以关注无菌生产过程，是因为它存在由于过程失效而造成的固有风险，并且有检测、控制和管理产品污染的挑战。关于无菌生产过程质量风险管理程序的建立，后面将提供更多详细信息。这里还会有一个假设的风险评估的例子，它用来说明模型的使用，而不是作为无菌生产过程管理规范的评论或指导。报告还包括术语汇编、参考文献、目录索引和用以说明模型灵活性的附加案例。质量风险管理的方法根据不同机构的需要而变化，有许多模型可用来进行风险分析（例如错误模型影响分析（FMEA）、危险分析和关键控制点（HACCP）和鱼骨图分析）。然而，这些模型不是一劳永逸的，它们可能需要修改来满足不同的使用需求。这份技术报告使用的就是修改后的FMEA模型，当然，特别工作组认为其它模型同样可用。ICHQ9指南、QRM（质量风险管理）和其它文献为质量风险管理提供了大量原则指导，并且可以参考它们，总结出更多方法细节。本报告不会重新定义或修改那些原则，而是描述一套方法来贯彻那些原则，特别是有关无菌药品生产的无菌过程。起草这份报告的特别工作组由无菌生产过程和风险管理的专家组成，他们来自制药、生物技术和医疗设备领域。在制订报告的过程中，特别工作组进行了一项制药业风险管理的管理规范的调查（1）。结果表明制药业忽略了QRM的执行。QRM作为一种基于科学和风险的决策方法正在被更多地理解和重视，可是似乎还需要助力帮助这些方法真正被运用。考虑到调查结果，特别工作组加入了一些内容。这份技术报告以草案出现以期公众的评价，将确保正式出版的报告作为关于无菌生产过程的有价值的行业指导，有更好的适用性。1.1目标/范|用来评估风险的方法应适合于组织安排和过程的评估。本技术报告的目的在于提供一个质量风险管理程序的概述，并且描述一个模型以推动风险评估在无菌产品生产过程中的应用。它为评估活动、环境和控制的情况提供一个工具，使建立和维持无菌环境、控制内毒素水平得以顺利进行。无菌生产过程之所以特殊，是因为无菌状态失效往往难以检测并且带来严重危害。这篇报告针对的是无菌生产过程中质量风险管理程序的应用。然而，这种质量风险管理的概念也可以用于药品生产的其它方面。需要说明的是，目的中提到的“产品”包括无菌生产的药品、生物制品和生物药物。“过程”指药品生产过程。如无特殊说明，“风险”均代表“质量风险”，即产品质量在整个生命周期中存在的风险。质量风险管理在无菌生产过程中的应用包括（不仅限于此）：•人员的技术、卫生和活动能力•生产过程和设施的设计•过程评估•设备和系统的合格性•过程验证•变更控制和管理•过程/结果失效的调查有很多潜在的可变因素能够影响无菌保证和内毒素水平。本报告提供了一些直接影响生产过程的可变因素的例子，如人员、过程、设备、成分、灭菌/去内毒素和设施/公用设施。其它一些常见可变因素在本报告中不会涉及，例如贴标签、剂量、功能性或产品实质，然而当涉及这些时，此模型可以修改用来评估它们的危险。这份报告既没有提出对管理规章的要求和指导，也没有限定无菌生产过程风险评估的唯一方法，而是提供了信息来帮助读者理解和使用风险管理，做出基于科学和风险的决策。2.0术语汇编这份报告使用了现行的FDA、EU、ICH、ISO和其它规章的术语定义，除此之外特别工作组有时加入了更清晰的补充。另外，一些词条中提供了两种在现行指导中都可以使用的定义。定义还可能参考了规章的指导方针。一些术语在不同组织中的使用可能有变化，还有一些在将来可能会改变。尽管这样，在这里质量风险管理程序使用到的术语必须定义清晰且被充分理解，而且还要在内部的标准操作程序（SOPs）、准则和规章文件中定义清晰。本报告中的术语及定义如下：无菌生产过程：在空气供应、材料、设备和人员都避免微生物和微粒污染的环境中，进行无菌材料操作的过程。关键区域：设计用来维持产品、容器、封闭物和设备无菌状态的区域。关键质量属性：产品起决定作用的特性，包括纯度、强度、同一性和安全性。可检测性：发现或识别缺陷和失效的能力。内毒素：存在于细菌细胞壁的一种致热物质（例如脂多糖），使病人接受注射后发生发热反应，严重致死（2）。失效：没有达到预期结果的情况或事实；正确工作的中断。FMEA（错误模型和影响分析）：一种评估和评价风险的方法。伤害：对健康的损害，包括由产品质量和有效性缺失引起的损害（3）。危险：伤害的潜在来源（4）。干涉：在关键区域发生的无菌操作及活动。发生率：失效原因将发生的可能性（失效会导致对病人的伤害）。一个潜在发生失效的操作单元，以某种方式真正引起失效的可能性。FMEA中定义错误模型频率的分级标准（5）。制造过程或单元操作中必需的事件。过程验证：建立文件材料以高度保证某一具体过程，使它连贯地产出符合预定规格和质量属性的产品（6）。质量：产品的一系列内在特性满足系统或过程要求的程度。药物材料或药物产品满足期望用途的程度。这个术语包括同一性、强度和纯度等性质。质量风险管理（QRM）：一个系统化的过程，用来在药物产品生命周期中评估、控制、沟通和审核其质量风险。过程步骤:质量系统：通过明确组织结构、过程、程序和资源的管理责任，满足产品/服务需求、实现客户满意和不断提高的具有一定形式的商业管理规范。降低：做出变更以减小风险的行动。（同义词：减轻）剩余风险：执行风险控制措施后仍有的风险（8）。风险：伤害发生的可能性和严重度的综合⑷。风险分析：结合已识别的危险对风险做出的估计和评价（3）。风险评估:在风险管理程序中，用来支持风险决策的组织信息的系统化过程。它包括识别危险和分析评价危险带来的风险（3）。风险沟通：在决策者和其他利益关系者间分享有关风险和风险管理的信息。风险控制：在适当时间和（或）活动中，执行风险管理决策的条款。风险评价：使用定性或定量的标准，比较已估计的风险和给出的风险标准，以确定风险的重要性（3）。风险识别：系统地运用信息识别潜在的伤害来源（危险），此过程涉及到风险提问和问题描述（3）。风险管理：系统地应用质量管理的策略、步骤和管理规范，对风险进行评估、控制、沟通和审核。风险优先数（RPN）：一种定量确定风险水平的方法，是严重度、发生率和失效/偶发事件可检测等级三者的乘积。风优优先级（RPR）：结合严重度、发生率和失效/偶发事件可检测等级，定性确定风险水平的方法。风险降低：减少风险水平的过程。风险审核：考虑到新的知识和经验，对风险管理程序的事件、输出和结果进行在线监测。风险管理程序中，考虑到新知识和经验的一个步骤（3）。严重度：衡量一个危险的可能后果的量度。无菌的：不存在能生长发育的微生物。无菌保证程度：某物处在无菌状态的概率或可能性。最终灭菌：使用某种使微生物致死的方法，对已完成的、密封好的药物产品进行处理，以达到预先确定的无菌保证程度水平，即通常小于10-6（非无菌单位的概率（PNSU）大于百万分之一）。有害事件或情况：可能导致伤害病人的无菌保证程度不足或内毒素水平不可接受。i=j3.0无菌处理和质量风险管理无菌药物产品与其它产品的区别在于它不含能生长繁殖的微生物并且内毒素在允许限度内。当检测无菌或内毒素失效的可能性低时，无菌保证程度缺失或者内毒素水平超过允许限度就有很高可能性造成对病人的伤害。因此，无菌产品生产，特别是无菌处理的风险，与其它制药过程相比就相对较高。这使得它的风险管理尤为重要。制造无菌药物产品有两种基本方法。一种是最终灭菌。这种方法假设存在能存活的微生物的污染，并且生产过程充分考虑了容器贴标灌装处理中的移动问题。过程中的一些关键参数（例如灭菌前生物负荷、时间、温度和压力）可能会不利地影响无菌保证程度。在这种方法中需要对它们有很好的特征描述、监测和控制。别一种方法是无菌处理。无菌处理需要防止暴露的产品和产品表面被微生物污染，这种污染通常来源于人员、物体表面或处理时的环境。可能不利影响无菌状态的条件状态很难用可计量的标准定义，并且不易进行监测和控制。如果无菌状态或内毒素失效的情况确实出现，那么由于缺少灵敏的及时的取样和监测方法，检测污染的能力就会受到限制。因此，无菌处理的结果更加不可预测，并且固有的风险更多。为了做出正确的决策并且确保产品质量，首先要理解和管理有关无菌处理的条件和风险。内毒素是连结在革兰氏阴性菌外膜上的高分子量的脂多糖，当人体或动物被注射足量内毒素时，会产生多种有害机体的症状，其中最普遍的是体温升高。通常需要一定的清除步骤或者高温才能使内毒素减少，但这些方法不适用于热不稳定产品。因此，无菌处理和最终灭菌过程均可应用质量风险管理来识别、控制和降低内毒素污染。过程失效会提高内毒素水平并且失去无菌保证程度，这对病人安全是显著的风险，但现有的无菌检测手段检测过程失效的能力是很低的。过程失效可能会有害于产品无菌状态，这种可能性在无菌处理中要高于最终灭菌，并且它的可预测性要低于最终灭菌。质量风险管理能够有效识别和降低无菌处理的风险，从而提高无菌保证程度和控制内毒素，最终使病人安全。3.1风险管理的益处质量风险管理程序的成功应用可以提升决策能力和增进沟通，并且是非常宝贵的用来获得有效、高效的无菌处理操作工序的方法。做到这些要应用结构化的方法识别、分析、控制和审核潜在的风险。质量风险管理程序的全部益处如下：•提高应对潜在失效的计划和准备•增加对过程的理解•提高对过程关键参数的识别•通过更有效的沟通加强利益关系者间的联系•通过对决策过程的文件记录增加质量保证•通过修改过程来消除或减少高风险步骤，从而降低对病人的风险•识别需要监测的错误状态•最优化和按优先顺序使用验证的资源•根据产品的关键质量属性，选择测试方法和可接受的标准•达到规章的预期•帮助维持过程控制的状态3.2风险管理的考虑在开始质量风险管理程序之前，一个组织应该思考和审议如何完成程序。首先对组织人员理解风险管理的程度进行评价。然后建立一个组织结构，在这个结构中风险管理被接受、它的益处被理解、方法被一致使用，并且从事者在风险管理的理念下得到正确培训。组织在管理风险时最好得到优秀管理部门的支持。并且应该发展和补充一个全面的风险管理方针，它能够指导编写有助于具体风险过程的程序。风险管理应该在这些方针和程序形成的纲领下进行。还应该在这里明确哪些人有责任和权力，以及他们行使职权的范围。同样重要的是，组织应该确定内部的利益关系者。风险管理程序一旦采用，就应该融入组织的文化中。作为组织持续的发展计划的一部分，风险管理程序应该进行监测和定期审核，以保证其有效性。3.3风险管理程序如何看待质量风险管理，这需要平衡的思考。对于风险的接受，既不能太保守也不能太随意。当前，有很多组织不管测试有无价值，就对生产过程进行全方位测试。但要明确的是，质量风险管理程序是用来促进识别那些可能影响产品质量的关键参数和条件的。风险管理鼓励对产品生产实行主动，而非被动管理，也就是说它是一种注重如何得到结果，而不是结果本身的方法。有逻辑的、系统化的和基于科学的方法，结合严密的思考才能提高决策制定的有效性和效率。风险管理程序的目标应该是更好地理解过程和改进过程，从而确保病人安全。结构化的风险管理方法不总是必需的。风险处理的级别和对生产过程评估的理解水平，决定了使用正式手续和文件记录的程度（风险评估应该在产品整个生命周期中进行）。使用风险管理能够促进沟通并且达到规章的期望。在建立一个质量风险管理程序时，参考那里的管理规章的指导文件总是明智的选择。正如在ICHQ9中所述，质量风险管理程序包含以下概念：•风险启动•团队选择•产品分析•风险评估•风险识别•风险分析•风险评价•风险控制•风险降低•风险接受•风险沟通•风险审核质量风险管理程序是一个包括风险评估、控制、沟通和审核的重复过程（如图3.3-1）。风险评估包括风险识别、分析和评价。风险控制包括降低“不可接受”风险和（或）接受有正当（科学的）根据的低风险。风险沟通包括与适当的个人和（或）团体分享有关风险的信息。风险审核作为风险评估的结果，包括定期评价降低风险步骤的有效性。这种评价的频率可以依事件、变更和时间而定。普遍认为，风险是伤害或有害事件发生的可能性与此伤害严重性或影响的综合。启动风险管理程序开始风险评估之前，一个重要的问题是为什么要启动这个研究。这个问题应该及早处理，以便设定目标和确定研究的范围。风险评估的研究不需要复杂和耗费时间，但也不应该是无价值的工作。合适的计划、流程和准备工作将保证研究的价值和目标的完成。活动的范围和研究的界限应该在计划阶段定义。在评估生产过程时确定它的界限，然后通过作图可以解决这个定义问题。3.3.1.1团队选择为了更好使用模型，建议组建一个功能交叉的团队。这可以保证对潜在危险定性或定量的评价尽量客观。团队应该具有合适的规模和进行过程评价的专门知识。团队成员应包括多方面的利益关系者，这些方面有研发、工程学、验证、产品安全、微生物、技术服务、生产质量部门、所有者、经营者和促进者。团队成员应该有适当的技能、知识、职权和专长，能够正确评估和量化风险。3.3.1.2产品分析识别产品的关键质量属性（即无菌保证程度和内毒素的可接受水平）是重要的，如此才能管理好风险和（或）降低过程中的风险。风险评估包括识别、分析和评价过程中潜在的失效。当开始风险评估时，首先要提问“错误可能是什么？”虽然尽可能多地列出合理的潜在失效是重要的，但分析那些很难出现的失效可能没有意义。识别潜在的过程失效后，第二步是确定这些有害事件影响的严重度。本报告中的模型基于一个假设，如果有害事件是无菌保证程度缺失或者内毒素水平不可接受，那么严重度就是高的，因为它们对病人的伤害是严重的。在无菌生产过程的风险评估中，发生率是引起有害事件的过程失效出现的可能性。如果严重度总是高，如模型中的情况，那么发生率就是失效出现的可能性和失效导致无菌状态缺失或高水平不可接受的内毒素的可能性的综合。3.3.2.1风险识另U风险识别处理的问题是“错误会是什么？”除非使用破坏性的测试手段，否则无菌状态失效难以检测；因此，可能导致产品被微生物污染的过程失效应该得到处理。经验的和历史的资料表明，伴有环境的和表面的接触的干涉会影响污染的可能性。3.3.2.2风险分析风险分析是联系发生率和失效检测能力（可检测性）的定性或定量过程。可以使用一个分级系统作为相对标准，确定有害事件的严重度和过程失效的发生率和可检测性。风险分析的目的是确定过程步骤中风险的大小，并且在过程变更后确定风险有无增减。组织根据预先定义的风险可接受水平和过程的评估情况，确定尽量客观和一致的分级系统和它的定义值。这个分级系统可以是数值的或描述性的，并且为了更加确保使用时的连贯一致，应该有它的使用程序。3.3.2.3风险评价风险评价是比较已识别分析的潜在风险和风险可接受的标准。过程知识的不完备导致的不确定性和过程预期和非预期的变化性，应该在这里考虑并处理，包括对过程理解的知识空白、过程失效检测的可能性和失效的来源（例如过程的失效模型和变化性的来源）。当过程步骤中存在高水平的不确定性时，可以谨慎地假设这里存在更大风险，并且给此步骤分配相应的值。当确定风险的可接受性时，应该考虑管理规章的要求、原有的经验和（或）技术研究。当用风险优先级（RPR）对风险定量或定性（高/中/低），或者用风险优先数（RPN）对风险半定量时，需要决定是接受风险，还是加强控制的和保护性的步骤。这个决定要基于组织或生产现场的风险接受水平。（RPR和RPN的进一步的讨论见4.1.2的（I）部分。）一旦评价了潜在过程风险和它的影响，及其出现并检测的可能性，就应该决定如何处理这些风险了。对于一个有不可接受风险的过程，应该控制和降低风险到可接受水平。如果风险是可接受的，过程可以保持原有设计，或者考虑采用合理步骤进一步降低风险。风险控制在过程的生命周期中应持续进行。3.3.3.1风险降低风险降低是处理潜在过程风险的主动手段，通过重新设计或者加入安全特征或指示，能够降低病人的风险。降低风险的投入应该和风险的影响成比例。如ICHQ9中所述，风险降低可以关注如下问题：•风险是否超过了可接受水平？•能够做什么来降低或消除风险？•利益、风险和资源的适当平衡是怎样的？•控制已识别的风险是否会引入新风险？对于无菌处理，降低风险包括降低发生率和（或）增加过程失效检测的可能性。在无菌生产过程中人的干涉有明显影响，对此有多种途径降低风险，例如：•使用工程学方法改变过程以降低干涉（例如