策略人群crpr3中重度患者

仅供内部使用释倍灵目标营销动员现状行为4

CRPR3+中重度动员风险选用GCSF+化疗一次动员失败后再加P重症挽救动员，G+C+P支持话术的证据材料运用还原病人貌：PR病人选择GCSF+化疗动员树状分析图CRCRPR≥3GCSF动员+化疗探询1：患者既往的治疗状态评估是PR

or

CR探询2：患者接受化疗诱导治疗的情况？轻中度风险中重度风险PR探询3：影响动员的其他因素（年龄、既往化疗方案，是否接受过放疗），预判动员成功风险度≥10cycle≥3线化疗强方案ICE/DHAPoror

生行为（A）：CRPR3+，首选GCSF+化疗二联方案，一次动员失败再考虑

入P医加期

望目标B:重症挽救动员，G+C+P三联动员方案一次动员成功障碍1：G+C虽然一次动员不够，可以多动几次，怎么都能凑够的，对这种重度的挽救病人很常见障碍2：在什么时机加P呢？障碍3：如果一次动员三联还不成功，可以2P吗？怎么操作？第2支P赠送吗？核心障碍要点障碍1应对：G+C虽然一次动员不够，可以多动几次，怎么都能凑够的，对这种重度的挽救病人很常见①重症挽救患者：常常有多个动员不佳的重要因素，常规动员方案一般需多次动员才能成功。②多次动员带来的痛苦与花费大大提升，同时可能因为疾病进展丧失移植机会。③G+C+P三联方案一次动员，大大提升一次动员成功率。临床常见的重度挽救动员患者：举例10个淋巴瘤患者，中位年龄58岁，均在诱导化疗后复发。9个NHL患者：–

6个（66.7%）治疗周期数>10个周期；2个患者明确第二次复发，2例患者抵抗复发；化疗方案：有R-ICE（n=4）等重的方案。Addio

AD,

et

al.

Bone

Marrow

Transplantation

2011;46:356–363重度挽救动员患者：常常包括多个预计动员不佳的重要因素动员不佳的高危因素包括很多，其中最重要的是：动员前对干细胞有毒性的化疗动员前放疗化疗线数/方案多（>2线）化疗周期数（>10个周期）有研究界定为：高剂量阿糖胞苷含铂类药物甲（基）苄肼氟达拉滨亚硝基脲氮芥马法兰一项研究显示，总共86例首次动员失败的患者中：所有患者均有上述至少1项重要高危因素；中位拥有3项上述重要的高危因素。23%患者有上述所有4项重要高危因素；35%患者有上述3项重要高危因素；33%患者有上述2项重要高危因素；9%患者有上述1项重要高危因素；Boeve

S,

et

al.

Bone

Marrow

Transplantation

2004;33:997–1003如属于重度挽救动员患者，传统方案即使尝试各种方法，仍常需多次动员86例首次动员失败的患者23例（27%）患者二次动员失败中位采集量CD34+细胞：

0.72*106/kg14例（16.3%）患者进行三次动员中位采集量CD34+细胞：

1.5*106/kg，3次动员方案：常规剂量G-CSF

(n=28,8-16µg/kg/d）化疗动员+G-CSF

(n=5,5µg/kg/d）GM-CSF+G-CSF

(n=8,

10-12µg/kg/d)（后因动员效果不佳）高剂量G-CSF(n=45,29-36µg/kg/d)根据首次动员方案，相应顺序使用：Boeve

S,

et

al.

Bone

Marrow

Transplantation

2004;33:997–1003高剂量G-CSF

(32µg/kg/d)orGM-CSF+G-CSF

(n=8,

10µg/kg/d)每次至少连续采集3天GM-CSF：重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子Addio

AD,

et

al.

Bone

Marrow

Transplantation

2011;46:356–363欧洲多中心研究：重度挽救动员患者，即使化疗+G-CSF动员也难达标序号12345678910111213PB

CD34+(/µL)6.2<176.8127.99.74.62275.91.5化疗动员后的PB

CD34+：6.2/µL（中位值）②一次动员失败，二次动员存在的系列问题对治疗的影响不适合移植1后续潜在复发1转换为ASCT外的其他治疗2对采集的影响增加采集次数2需要再次动员2,3增加中心资源消耗1,4再次动员的费用增加4对患者/家属的影响1往返采集中心的交通食宿的费用精神压力误工时间对中心的影响1周末采集治疗延迟患者流中断不能进行移植Shaughnessy

P,

et

al.

Biol

Blood

Marrow

Transplant

2013;19(9):1301-1309;Lemoli

RM,

et

al.

MediterrJ

Hematol

InfectDis.2012;4(1):e2012.066.doi:10.4084/MJHID.2012.066.Pusic

I,

et

al.

BiolBlood

MarrowTransplant.2008;14(9):1045-1056;Bensinger

W,

et

al.

Bone

Marrow

Transplant.

2009;43(3):181-195③权威指南充分肯定普乐沙福减少动员失败的作用Giralt

S,

et

al.

Biol

Blood

Marrow

Transplant.

2014;

20(3):

295-308.Carreras

E,

et

al.

Hematopoietic

Stem

Cell

Transplantation

and

Cellular

Therapies.

2019;

Chapter15G-CSF+普乐沙福的稳态动员是预防动员失败的可靠策略1使用普乐沙福不仅对于特定风险人群避免动员失败有价值，而且对降低移植中心资源消耗有确定益处2对于有一个或多个动员不佳因素的患者，应该考虑预先使用普乐沙福。举例(1)：欧洲多中心研究---所有重度挽救动员的患者，

G+化疗+P中位采集2次均实现了达标序号12345678910111213总体*PB

CD34+(/µL)6.2<176.8127.99.74.62275.91.56.2化疗动员后的PB

CD34+：G-CSF+化疗基础上，增加普乐沙福后的改变：序号12345678910111213总体*11小时后PB

CD34+(/µL)17.3192119.74021.547.8421.8338812749.421.5CD34+细胞总采集量(X106/kg)4.05.03.42.56.63.693.713.223.646.362.94.54.043.71总采集次数22322232223122*中位值Addio

AD,

et

al.

Bone

Marrow

Transplantation

2011;46:356–363增加普乐沙福的时机：化疗动员后恢复阶段PBCD34+细胞持续<10

cells/µL，和/或预期

PBSC不足以进行ASCT具体病例(1)：根据PBCD34+细胞监测，重度挽救动员患者G+化疗+P达成采集目标女性/65岁，DLBCL，IIIA初始诱导：R-CHOP

8个周期，CR14个月后复发挽救治疗：R-ICE

2个周期动员方案：从D7，接受G-CSF10µg/kg/dD15：尽管白细胞已经30*109/L，但PBCD34+细胞仍然<10/µL。第1剂普乐沙福，11小时后PBCD34+细胞升高至21.5/µL。D16：（1）第1次单采：2.18*106

CD34+cell/kg（2）第2剂普乐沙福D17：第2次单采：1.59*106

CD34+cell/kg总采集量：3.77*106

CD34+cell/kgAddio

AD,

et

al.

Bone

Marrow

Transplantation

2011;46:356–363具体病例(2)：重度挽救动员患者，G+化疗+P达成采集目标女性/58岁，DLBCL，III初始诱导：R-CHOP

8个周期，CR4年后复发挽救治疗：R-B方案5个周期（D1：利妥昔单抗375mg/m2，D2-6：苯达莫司汀60mg/m2）Addio

AD,

et

al.

Bone

Marrow

Transplantation

2011;46:356–363动员方案：D1-2：环磷酰胺2g/m2；D7起：G-CSF

10µg/kg/d

D14：（1）白细胞16*109/L，PB

CD34+细胞20.8/µL。（2）第1次单采：0.8*106

CD34+cell/kgD15：（1）PB

CD34+细胞降至9.7/µL；第2次单采：1*106

CD34+cell/kg；（2）夜里第1剂普乐沙福D16：11小时后PB

CD34+细胞升高至47.8/µL。第3次单采：1.91*106

CD34+cell/kg总采集量：3.71*106

CD34+cell/kgAddio

AD,

et

al.

Bone

Marrow

Transplantation

2011;46:356–363G+化疗+P，为重度治疗患者重燃移植希望At

this

writing,

5/13

patients

have

already

undergone

auto-SCT.

Plerixafor-mobilized

PBSC

engrafted

rapidly,

and

the

hematological

recovery

remained

stableafter

3,

6,

and

11

months

of

follow-up.

Accordingly,

the

infection

rate,

red

bloodcell,

and

platelet

transfusion

requirement

or

supportive

care

was

minimal.In

summary,our

results

suggest

that

the

addition

of

plerixafor

to

chemotherapyand

G-CSF

may

allow

the

rescue

of

heavily

pre-treated

or

poor-prognosis

NHL

andMM

patients

who

need

to

perform

auto-SCT

as

consolidation

therapy

but

arefailing

PBSC

mobilization.举例(2)：意大利同情用药研究---动员条件很不好的患者，评估G+化疗+P的动员效果2009年4月-2010年5月，意大利5个中心，同情用药项目入选标准（至少符合一项）：动员失败：定义为既往G-CSF或G-CSF+化疗动员未能达到≥2*106CD34+细胞/kg。包括两种情况：（1）因为PBCD34+细胞不理想（如<10/µL）未进行单采；（2）连续3次单采，但<2*106

CD34+细胞/kg。≥1个动员不佳的因素，包括动员前疾病Attolico

I,

et

al.

BiolBlood

Marrow

Transplant

2012;18:241–249进展、大剂量放疗（包括骨髓）、化疗（≥2来那度胺、烷化剂如马法兰）、年龄（>65岁）、严重的骨髓浸润（>30%)基线情况：最终入选37例患者（MM

17；淋巴瘤

20），中位年龄58岁25例患者（67.6%）患者符合条件1，即：至少有过1次动员失败，其中3例≥2次所有患者均给予G+化疗+P的三联动员，化疗动员包括：线）、既往暴露于细胞毒药物（如氟达拉滨、•MM：高剂量CTX--12例（70.6%）VP

16--3例（17.6%）其他--2例（11.8%）淋巴瘤：DHAP--13例（65%）HyperCVAD--2例（10%）VP

16--2例（10%）其他--3例（15%）意大利同情用药研究---即使动员条件很不好的患者，

G+化疗+P也可通过一次动员大幅提高达标率6.05.033.029.00.05.015.010.020.025.030.035.0MM淋巴瘤普乐沙福前普乐沙福后11小时PB

CD34+细胞（/µL，中位值）73.0%患者采集量≥2*106

CD34+cells/kg–

MM：82.4%–

淋巴瘤：65.0%总采集次数（中位值）：Attolico

I,

et

al.

BiolBlood

Marrow

Transplant

2012;18:241–249MM：2次淋巴瘤：1次普乐沙福使用的目标，单次ASCT≥2-2.5*106CD34+cells/kg（≤3个连续采集日）；符合条件的MM患者，双次ASCT≥4-5*106

CD34+cells/kg（≤3个连续采集日）举例(3)：芬兰研究---即使动员条件很不好的患者，

G+化疗+P也可通过一次动员大幅提高达标率Addition

of

plerixafor

to

a

chemotherapy

plus

G-CSF

mobilization

in

hard-to-mobilizepatientsJantunen

E,

et

al.

Bone

Marrow

Transplantation

2011;46:356–363基于实践，临床专家肯定了普乐沙福在重度挽救动员患者中的应用（化疗动员基础上增加普乐沙福）是比进行二次动员或骨髓移植性价比更高的方式。对难动员的患者，普乐沙福为我

们增加了新的武器。对传统动员仅

有一般水平干细胞动员能力的患者，普乐沙福将被证实性价比，因为其

不仅可以降低采集次数，还能减少

相应的组织工作。Jantunen

E,

et

al.

Bone

Marrow

Transplantation

2011;46:356–363小结应对1：重症挽救动员患者高强度GCSF或化疗动员，效果不理想三联方案更优障碍2应对：在什么时机加P呢？①先G+C，监测PB

CD34+细胞，找到峰值，加入P。因为P快速起效，峰值可预测，故采集前提前11个小时，可确保三联同时达高峰，动员高效。②G+C+P三联方案一次动员，大大提高科室效率，降低花费G+化疗+P方案：基于PB

CD34+监测每家中心均应发展和实施自己的方案，以使用不同的动员策略关键点：时机（Timing）PB

CD34+细胞何时开始监测？PB

CD34+细胞在什么阈值时加P？需参考不同的化疗方案常见是PB

CD34+细胞<15

or

20

cells/µLEBMT

（2019）：化疗动员时开始G-CSF和PB

CD34+监测的推荐The

EBMT

Handbook,

2019,

Chapter15各中心方案(1)：G-CSF+CTX动员患者，在CD34+细胞监测基础上增加普乐沙福Fruehauf

S,

et

al.

NovelDevelopments

in

Stem

CellMobilization.P208D9是预期进行第1次采集的时间患者是否达到了预期的动员时间？WBC是否4-20*109/L？PB

CD34+细胞是否<15/µL?患者的体温是否<37.5度？各中心方案(2-1)：G-CSF+CTX动员患者，在CD34+细胞监测基础上增加普乐沙福PB

CD34+>20/µLPB

CD34+>10/µLD16：PBCD34+>20/µLD16：未达到PBCD34+>20/µLPB

CD34+<10/µL如果最后1次采集CD34+细胞<1.0*106

/kgor

总采集量<2.0*106/kgMilone

G,

British

Journal

of

Haematology

2014;164:113-123采集CD

34+细胞<1.0*106

/kgor

采集量<1.5*106

/kg且次日CD34+计数下降各中心方案(2-2)：G-CSF+DHAP动员患者，在CD34+细胞监测基础上增加普乐沙福Milone

G,

British

Journal

of

Haematology

2014;164:113-123PB

CD34+>20/µLPB

CD34+>10/µLD17：PBCD34+>20/µLD17：未达到PBCD34+>20/µLPB

CD34+<10/µL如果最后1次采集CD34+细胞<1.0*106

/kgor

总采集量<2.0*106/kg采集CD

34+细胞<1.0*106

/kgor

采集量<1.5*106

/kg且次日CD34+计数下降英国共识：G-CSF+化疗动员患者，如何在CD34+细胞监测基础上增加普乐沙福化疗动员化疗+G-CSF（可参考预期时间）Douglas

KW,

et

al.

Journal

of

Clinical

Apheresis

2018;33:46-59↓↓在白细胞计数降到谷点，后恢复到≥4*109/L时开始监测PB

CD34+细胞↓PB

CD34+≥20/µLPB

CD34+：15-20/µLPB

CD34+：≤15/µL根据临床情况，考虑是否给予普乐沙福，如年轻、可能需要二次移植的骨髓瘤患者开始采集给予普乐沙福第一天采集量<1.0*106/kg英国共识：化疗动员的预期采集时间不尽相同Douglas

KW,

et

al.

Journal

of

Clinical

Apheresis

2018;33:46-59G+化疗+P应用的基础：普乐沙福起效快速、CD34+细胞峰值可预测在健康受试者中，普乐沙福给药后6-9小时可观察到动员的CD34+细胞计数达峰值1；外周血CD34+细胞计数共入组健康成人受试者26例，组2（n=13）接受不同剂量普乐沙福40-240µg/kg，记录受试者CD34+血细胞计数。1.

Liles

WC,etal.

Blood2003;102:2728-2730.

2.

Liles

WC,etal.

Transfusion2005;45(3):295-300.外周血CD34+细胞计数在健康受试者中，普乐沙福联合G-CSF，给药后的10-14小时期间，动员的CD34+细胞计数达到峰值2；I期、单中心、开放标签临床试验，入组31例健康志愿者，其中10例(队列3)随机予以(1)G-CSF

10

mg/kg/日，连用5日或(2)普乐沙福240

mg/kg，使用1日或(3)G-CSF

10

mg/kg/日，连用4日，第5日加用普乐沙福160mg/kg，记录其外周血CD34+细胞数，旨在评估普乐沙福在CD34+造血干细胞动员中的效力②欧洲三国研究：评估G+化疗+P与G+化疗比较