肠道菌群和肿瘤-【国自然标书写作】

#:读万卷书行万里路肠道菌群和肿瘤肠道菌群一般指人体肠道内的正常微生物，如双歧杆菌，乳酸杆菌，大肠杆菌等。人体肠道内寄生着大约10万亿个细菌，他们中的一些微生物能合成多种人体生长发育必须的维生素，有的细菌还能利用蛋白质残渣合成必需氨基酸，并参与糖类和蛋白质的代谢。肠道菌群中的有益菌所产生的营养物质对人类的健康有着重要作用，一旦缺少会引起多种疾病，例如炎症反应和自身免疫疾病等1-3。肠道微生物、肠道上皮细胞以及人体免疫系统三者息息相关，他们之间的相互作用以及平衡与许多疾病有着紧密的联系，癌症也不例外4。对于肠道菌群会如何影响肿瘤发生，以前人们由于对肠道菌群认识的局限性，认为他们只能形成肠道微环境，最终通过调节肠道免疫反应影响肠癌的发生与进展5。一个直观的例子是腹内感染或者过度使用抗生素会增加结肠直肠癌的发病几率，这是因为肠道内部(肠道微生物、肠道上皮细胞以及人体免疫系统)的平衡被打破了，肠道微生物影响增强结肠致癌作用6。同时一些肠道微生物的代谢产物能够直接减缓致癌作用或者抑制肿瘤发生。临床研究确认肠道菌群可以用来筛查直肠癌7。研究人员还发现肠道在发生炎症时，肠道微生物的拓扑结构发生变化，最终会导致宿主免疫系统的变化8,9。2013年两篇发表在science上的文章报道引发了关于研究肠道菌群对肿瘤影响的新浪潮。他们发现肠道微生物可以显著影响包括环磷酰胺(cyclophosphamide)等几个抗癌药物所引起的宿主免疫反应，微生物可以通过影响药物活性影响肠外器官的肿瘤治疗，这使得关于肠道菌群的研究成为肿瘤研究的热点。相比于具有丰富肠道微生物的小鼠，无菌小鼠对于肿瘤靶向性治疗的反应较差。环磷酰胺药物可以改变动物的肠道菌群组成，并使一些菌种到达淋巴器官促进免疫细胞反应能力，最终提高环磷酰胺效力，而无菌小鼠则对这种药物耐药。因此，肠道微生物不仅影响肠道局部炎症，而且影响了全身炎症的形成，进而影响肠道外器官癌症的进展10,11。最新的研究还发现肠道微生物有助于一类新型抗癌药物的抑癌效果。这些抗癌药物是检查点抑制剂类(checkpointinhibitor)的通过唤醒免疫系统抵抗肿瘤的药物，然而临床研究表明该类药物对一些病人没有效果，而导致药物无效的原因正是这部分病人体内的微生物种群异常。正常情况下，免疫细胞通过表达受体来识别自体细胞而避免杀伤，然而肿瘤细胞同样能通过激活这些受体来逃避免疫细胞的杀伤，检查点抑制剂类药物则能够通过阻止肿瘤细胞对这些受体的激活而维持免疫细胞杀伤肿瘤的能力12。然而仅有20%的黑色素瘤患者经过检查点抑制剂类药物治疗后寿命延长，而对另外80%患者没有效果13。通过研究检查点抑制剂类药物副作用肠溃疡发现，这类药物会引起肠道一部分细菌死亡，而且对无菌小鼠无效。将特定的微生物移植到无菌小鼠肠道内部，检查点抑制剂的治疗效果则会回复。通过鉴定，研究人员发现真正影响了药物对小鼠抗肿瘤效果的是双歧杆菌属的益生菌14,15。这些新发现为癌症治疗开辟了新天地，由于肠道微生物的作用，也许未来人们可以通过食用特定益生菌避免癌症；这些结果还可能改变医生的用药方式，例如用双歧杆菌辅助抗癌药物治疗等。参考文献HooperLV,LittmanDR,MacphersonAJ.Interactionsbetweenthemicrobiotaandtheimmunesystem.Science.2012;336(6086):1268-73.Ivanov,II,HondaK.Intestinalcommensalmicrobesasimmunemodulators.CellHostMicrobe.2012;12(4):496-508.McAleerJP,KollsJK.Maintainingpoise:commensalmicrobiotacalibrateinterferonresponses.Immunity.2012;37(1):10-2.AhnJ,SinhaR,PeiZ,DominianniC,WuJ,ShiJ,etal.Humangutmicrobiomeandriskforcolorectalcancer.JNatlCancerInst.2013;105(24):1907-11.KamadaN,SeoSU,ChenGY,NunezG.Roleofthegutmicrobiotainimmunityandinflammatorydisease.NatRevImmunol.2013;13(5):321-35.IrrazabalT,BelchevaA,GirardinSE,MartinA,PhilpottDJ.Themultifacetedroleoftheintestinalmicrobiotaincoloncancer.MolCell.2014;54(2):309-20.ZackularJP,RogersMA,RuffinMTt,SchlossPD.Thehumangutmicrobiomeasascreeningtoolforcolorectalcancer.CancerPrevRes(Phila).2014;7(11):1112-21.HickeyCA,KuhnKA,DonermeyerDL,PorterNT,JinC,CameronEA,etal.ColitogenicBacteroidesthetaiotaomicronAntigensAccessHostImmuneCellsinaSulfatase-DependentMannerviaOuterMembraneVesicles.CellHostMicrobe.2015;17(5):672-80.GreenblumS,TurnbaughPJ,BorensteinE.Metagenomicsystemsbiologyofthehumangutmicrobiomerevealstopologicalshiftsassociatedwithobesityandinflammatoryboweldisease.ProcNatlAcadSciUSA.2012;109(2):594-9.ViaudS,SaccheriF,MignotG,YamazakiT,DaillereR,HannaniD,etal.Theintestinalmicrobiotamodulatestheanticancerimmuneeffectsofcyclophosphamide.Science.2013;342(6161):971-6.IidaN,DzutsevA,StewartCA,SmithL,BouladouxN,WeingartenRA,etal.Commensalbacteriacontrolcancerresponsetotherapybymodulatingthetumormicroenvironment.Science.2013;342(6161):967-70.MahoneyKM,RennertPD,FreemanGJ.Combinationcancerimmunotherapyandnewimmunomodulatorytargets.NatRevDrugDiscov.2015;14(8):561-84.ReardonDA,GokhalePC,KleinSR,LigonKL,RodigSJ,RamkissoonSH,etal.GlioblastomaEradicationFollowingImmuneCheckpointBlockadeinanOrthotopic,ImmunocompetentModel.CancerImmunolRes.2015.SpadoniI,ZagatoE,BertocchiA,PaolinelliR,HotE,DiSabatinoA,etal.Agut-vascularbarriercontrolsthesystemicdisseminationofbacteria.Science.2015;350