β-内酰胺类抗生素-13-1-24课件1

β-内酰胺类抗生素-13-1-24课件1β-内酰胺类抗生素药剂科钟晗β-内酰胺类抗生素2013-1-24β-内酰胺类抗生素药剂科钟晗β-内酰胺类抗生素2013-1β-内酰胺类抗生素是指化学结构中含有β-内酰胺环的一类抗生素。定义青霉素类头孢菌素类非典型β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺类抗生素是指化学结构中含有β-内酰胺环的一类抗生素分类青霉素类头孢菌素类其他β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制药β-内酰胺类抗生素复方制剂分类青霉素类作用机制作用于青霉素结合蛋白（PBPs）,抑制细菌细胞壁合成，菌体失去渗透屏障膨胀裂解；细菌自溶酶溶解PBPs数目、种类、分子大小及与β-内酰胺类抗生素亲和力均因细菌菌种不同而有很大差异哺乳动物的细胞无细胞壁，故β-内酰胺类抗生素对人毒性很小对已合成的细胞壁无影响，故对繁殖期细菌作用较静止期强作用机制作用于青霉素结合蛋白（PBPs）,抑制细菌细胞壁合成耐药机制产生水解酶：200余种与药物结合：陷阱机制或牵制机制改变PBPs：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）改变菌膜通透性：大肠埃希菌、鼠伤寒沙门菌铜绿假单胞菌增强药物外排：非特异性、多重性耐药。如大肠埃希菌、金葡菌、表葡菌、铜绿假单胞菌等缺乏自溶酶：金黄色葡萄球菌耐药机制产生水解酶：200余种耐药机制耐药机制作用特点时间依赖性当4×MIC时，杀菌效应便达到饱和程度，再继续增加血药浓度，

其杀菌效应不会再增加特点：无首次接触效应；浓度低于MIC，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC，可有效杀灭细菌

一般24h内有50%-60%时间血药浓度超过MIC为宜给药方式：每3-4个半衰期给药1次作用特点时间依赖性青霉素类按抗菌谱和耐药性窄谱青霉素类：青钠、苄星青霉素耐酶青霉素类：甲氧西林、苯唑西林广谱青霉素类：氨苄西林、阿莫西林抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类：哌拉西林抗革兰阴性菌青霉素类：美西林青霉素类按抗菌谱和耐药性弗莱明/弗/钱获诺奖美国制药企业

大批量生产弗洛里、钱恩

提取高纯P亚历山大·弗莱明

意外发现1928193919421945青霉素发现史弗莱明/弗/钱获诺奖美国制药企业大批量生产弗洛里、钱恩提青霉素结构与功能青霉素G为天然青霉素，其余均为半合成青霉素母核6-氨基青霉烷酸（6-APA）：由噻唑环和β-内酰胺环骈合而成，为抗菌活性重要部分侧链（CO-R）：主要与抗菌谱、耐酸、耐酶等药理特性有关青霉素结构与功能青霉素G为天然青霉素，其余均为半合成青霉素窄谱青霉素类青霉素G化学性质较稳定，抗菌作用强、产量高、毒性低、价廉PG为一有机酸，常用钠盐及钾盐，干燥粉末稳定，溶于水后极不稳定，易被热、酸、碱、醇、氧化剂、金属离子分解破坏放置24h大部分降解失效，还可生成具有抗原性降解产物，应临用现配PG半衰期约为0.5-1h，苄星青霉素半衰期约为13-24h窄谱青霉素类青霉素G化学性质较稳定，抗菌作用强、产量高、毒窄谱青霉素类抗菌谱大多数G＋球菌：溶链、肺球、草链、不耐药金葡和表葡G＋杆菌：白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、不耐药的淋病奈瑟菌少数G－杆菌：流感杆菌、百日咳鲍特菌螺旋体、放线杆菌等窄谱青霉素类抗菌谱G+球菌和杆菌G-球菌螺旋体临床应用窄谱青霉素类（首选药）G+球菌G-球菌螺旋体临床窄谱青霉素类（首选药）窄谱青霉素类不良反应变态反应：最常见，1%-10%；过敏性休克0.4-1/万。因青霉素溶液中的降解产物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA高分子聚合物所致。防治变态反应：青霉素过敏者禁用；避免滥用和局部用药；初次使用、用药间隔3d以上或换批号者须做皮试；注射液临用现配；发生过敏性休克，皮下或肌注肾上腺素赫氏反应：大量病原体被杀死后释放的物质引起窄谱青霉素类不良反应窄谱青霉素类药物相互作用丙磺舒、乙酰水杨酸、吲哚美辛、保泰松可竞争性抑制其从肾小管的分泌，使之排泄减慢，血药浓度增高β-内酰胺类抗生素是繁殖期杀菌药，与抑菌剂（磺胺类、红霉素类、四环素类等）谨慎合用不能与重金属配伍，以免影响活性氨基酸营养液可增强β-内酰胺类抗生素的抗原性，属配伍禁忌窄谱青霉素类药物相互作用耐酶青霉素类通过改变青霉素化学结构侧链，通过空间位置障碍作用保护β-内酰胺环不易被酶水解甲氧西林是第一个耐酶青霉素，不耐酸抗菌作用<PG耐酶青霉素类通过改变青霉素化学结构侧链，通过空间位置障碍作广谱青霉素类耐酸、不耐酶，可口服，对G＋和G-都有杀菌作用疗效与PG相当对G-杆菌有较强抗菌作用，如伤寒沙门菌、副伤寒沙门菌、百日咳鲍特菌、大肠埃希菌、痢疾志贺菌等；对粪链球菌作用优于PG；对球菌、G＋杆菌、螺旋体不及PG；对铜绿假单胞菌无效广谱青霉素类耐酸、不耐酶，可口服，对G＋和G-都有杀菌作用抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类抗菌谱与氨苄西林相似（广谱），尤其对铜绿假单胞菌有特效，对耐氨苄西林的大肠埃希菌仍有效。哌拉西林对脆弱类杆菌和多种厌氧菌亦敏感不耐酶抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类抗菌谱与氨苄西林相似（广谱），尤抗革兰阴性杆菌青霉素类

对G-杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效，对G+菌作用弱为抑菌药抗革兰阴性杆菌青霉素类对G-杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效头孢菌素类按抗菌谱、耐药性和肾毒性第一代：头孢唑啉、头孢拉定（康良）、头孢硫脒（仙力素）第二代：头孢呋辛（西力欣、联邦赛福欣）、头孢克洛（希刻劳）、头孢替安（佩罗欣）、头孢丙烯第三代：头孢哌酮、头孢曲松（罗氏芬、头孢三嗪）、头孢噻肟（凯福隆）、头孢他定（锋洛欣）、头孢地尼（希福尼）第四代：头孢吡肟（马斯平、信力威）头孢菌素类按抗菌谱、耐药性和肾毒性头孢菌素结构与功能由真菌培养液中提取水解而成母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA），为抗菌活性重要部分与青霉素有相似的理化特性、生物活性、作用机制和临床应用头孢菌素结构与功能由真菌培养液中提取水解而成各代头孢菌素抗菌谱比较代别抗G+抗G-一代++++二代++++三代++++四代++++++各代头孢菌素抗菌谱比较代别抗G+抗G-一代++++二代++各代头孢菌素特点第一代：不耐酶。较理想为头孢唑啉，需注意肾毒性；头孢拉定抗菌作用较弱，但毒性低、不含钠，适用于老年人、心功能不全等第二代：较耐酶。抗菌谱较一代广，对厌氧菌有一定作用。头孢呋辛对酶稳定、几无肾毒性，可过CSF。第三代：耐酶。头孢他定对绿脓、沙雷菌属作用最优；头孢曲松可过CSF，t1/2:8h,40%自胆汁排泄；头孢哌酮对酶不稳定，70%经胆汁排泄，可引起凝血功能障碍第四代：对广谱β-内酰胺酶稳定各代头孢菌素特点第一代：不耐酶。较理想为头孢唑啉，需注意肾毒头孢菌素不良反应常见过敏反应（皮疹、荨麻疹等），过敏性休克罕见。与青霉素类有交叉过敏现象，青霉素过敏者约有5-10%对头孢菌素类发生过敏肾毒性一代头孢大剂量使用时出现肾毒性；二代较之减轻；三代对肾脏基本无毒；四代几无肾毒性头孢菌素不良反应常见头孢菌素类药物相互作用与氨基糖苷类、强效利尿药等有肾毒性药物合用可加重肾损害与乙醇同时应用可产生“醉酒样”反应，药物治疗期间或停药3天内应忌酒头孢菌素类药物相互作用与氨基糖苷类、强效利尿药等有肾毒性药物第三代头孢主要品种比较品种抗肠杆菌科抗绿脓杆菌耐酶排泄其它噻肟+++++耐肾肝内代谢哌酮+++++不耐肝胆出血倾向难入CSF曲松++-+++++耐肝胆半衰期长易入CSF他啶+++++++耐肾适用于免疫缺陷者第三代头孢主要品种比较品种抗肠杆菌科抗绿脓杆菌耐酶排泄其它噻其他β-内酰胺类碳青霉烯类：亚胺培南/西司他丁（泰能）、美罗培南（美平）、帕尼培南倍他米隆（克倍宁）头霉素类：头孢西丁（信希汀）、头孢美唑（先锋美他醇）氧头孢烯类：拉氧头孢单环β-内酰胺类：氨曲南其他β-内酰胺类碳青霉烯类：亚胺培南/西司他丁（泰能）、美罗碳青霉烯类碳青霉烯类化学结构与青霉素类似，主要是在噻唑环中的C2和C3间为不饱和键，以及1位上的S为C取代抗菌谱极广、抗菌作用甚强，对G+、G-、需氧与厌氧菌均具有良好作用适用于多重耐药或产β-内酰胺酶菌株引起的严重的G-感染、混和感染、耐药菌感染和免疫缺陷者感染，也是产ESBLs菌株感染疗效最佳品种碳青霉烯类碳青霉烯类化学结构与青霉素类似，主要是在噻唑环中的碳青霉烯类品种比较亚胺培南美罗培南帕尼培南商品名泰能美平克倍宁G++++-++++-+++肠杆菌科++++++++++-++++绿脓杆菌++-++++++++厌氧菌+++++++++对去氢肽酶不稳稳定稳定中枢毒性++±±碳青霉烯类品种比较亚胺培南美罗培南帕尼培南商品名泰能美平克倍头霉素类化学结构与头孢菌素相似，主要在7-ACA的C7上增加了一个甲氧基，以对β-内酰胺酶的稳定性较头孢菌素强分A、B、C三型，其中C型抗菌作用最强，头孢西丁为代表药，还有头孢美唑、头孢米诺抗菌谱：与第二代头孢菌素相同，对厌氧菌有高效，对耐青霉素金葡菌以及对头孢菌素的耐药菌有较强活性，CSF中含量高头霉素类化学结构与头孢菌素相似，主要在7-ACA的C7上增加氧头孢烯类化学结构主要是7-ACA上的S被O取代代表药为拉氧头孢抗菌谱：与第三代头孢菌素相似，对β-内酰胺酶极稳定。CSF、痰液中浓度高不良反应以皮疹最为多见，偶见凝血酶原减少或血小板功能障碍而致出血氧头孢烯类化学结构主要是7-ACA上的S被O取代β-内酰胺酶抑制药舒巴坦克拉维酸他唑巴坦β-内酰胺酶抑制药β-内酰胺酶抑制药本身无或只有较弱的抗菌活性，但可作为自杀性底物与β-内酰胺酶呈不可逆结合，抑制了β-内酰胺酶酶抑制药对不产酶的细菌无增强效果与配伍的抗生素联合使用时，两药有相似的药代动力学特征，有利于更好发挥协同作用β-内酰胺酶抑制药本身无或只有较弱的抗菌活性，但可作为自杀性β-内酰胺类抗生素复方制剂阿莫西林/克拉维酸（君尔清）

哌拉西林/他唑巴坦（他唑仙）头孢哌酮/舒巴坦（舒普深、康利必欣）β-内酰胺类抗生素复方制剂各种酶抑制剂复方制剂比较氨苄西林/舒巴坦阿莫西林/克拉维酸头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦商品名舒氨西林力百汀舒普深他唑仙肠杆菌科+++++++++-+++绿脓、沙雷菌__+++++-+++不动杆菌++_++_肠球菌++++_+++嗜麦芽窄食单胞菌_+__中枢感染++_+各种酶抑制剂复方制剂比较氨苄西林/舒巴坦阿莫西林/复习大纲掌握内容β-内酰胺类抗生素作用特性β-内酰胺