SYBYL软件与计算机辅助药物设计课件

SYBYL软件与计算机辅助药物设计ZuoweiYanChemBayTechnologyLtdFeb,23,2004SYBYL软件与计算机辅助药物设计ZuoweiYan

凯鹏视算技术有限公司面向国内医药、化学、生命科学、农药领域的科研院校及工业部门，提供新化合物研发的软硬件解决方案技术支持和咨询服务。

凯鹏视算技术有限公司面

美国Tripos公司是业界非常著名的高科技公司。Tripos的主营业务包括三个方面：

新化合物研发软件产品

软件咨询服务

新化合物的研发与销售

世界上最大的15家制药公司都购买了Tripos的软件产品作为重要的研究手段。

美国Tripos公司是业界非常著名的高科技公司。TTriposResearchandService

软件产品SYBYL/UNITY,SARNavigator…化合物实体LeadQuest,LeadScreen,LeadHopping….软件咨询与售后服务ChembayServiceinP.R.ChinaTriposResearchandService

软UserLists-高等院校北京大学物理化学研究所、化学与分子工程学院、蛋白质工程和植物基因工程国家重点实验室、医学部药学院清华大学化学系、生命科学与工程研究院北京工业大学环境化学系、生命科学学院北京中医药大学中药学院山东大学药学院中国科学院研究生院南开大学元素有机化学研究所天津师范大学晶体所沈阳药科大学药物研究所吉林大学理论化学研究所中国海洋大学海洋食品及药物研究所UserLists-高等院校北京大学物理化学研究所、化学与UserLists-高等院校南京大学化学系、环境科学系浙江大学化学系、药学院复旦大学化学系、药学院中山大学生命科学学院第二军医大学药学院中国药科大学药学院厦门大学化学系兰州大学计算机化学研究所华中师范大学农药所云南大学现代生物中心湘潭师范学院桂林工学院重庆工学院大连理工大学武汉化工学院香港中文大学香港浸会大学UserLists-高等院校南京大学化学系、环境科学系湘潭中国科学院上海药物研究所中国科学院上海有机研究所计算机化学开放实验室中国科学院上海有机研究所国家生物有机及天然产物重点实验室中国科学院贵州省天然产物化学重点实验室中国科学院上海生物工程研究中心中国科学院化工冶金研究所计算机化学开放实验室中国科学院昆明动物研究所中国科学院昆明植物研究所中国科学院武汉物理研究所中国科学院广州化学研究所中国科学院长春应用化学研究所中国科学院上海分院

UserLists-科研院所

中国科学院上海药物研究所UserLists-科研院所

中国医学科学院北京药物所有机合成室中国医学科学院北京药物所国家药物及代谢产物分析研究中心中国医学科学院天津血液学研究所北京药物化学研究所北京微生物流行病研究所四川抗菌素研究所上海医药工业研究院上海转基因研究所江苏农药研究所东北制药集团山东大学药学院南京大学化学院天津药物研究院军事医学科学院

UserLists-科研院所+工业部门中国医学科学院北京药物所有机合成室UserLists-科药物研发的进程*courtesyMerck-FrosstDrugDesignProcessBIOTECHTRIPOSDiscoveryPhase药物研发的进程*courtesyMerck-FrosstD第一个SBDD方法设计的新药碳酸酐酶抑制剂Dorzolamide

(治疗青光眼疾病)于1994年上市Wellcome公司用CADD方法设计的5－HT1D受体激动剂

311C90(治疗偏头痛)，进入三期临床研究美国Eli

Lilly公司开发的第一个高效、高选择性人体非胰腺分泌型磷脂酶抑制剂LY311727,进入临床研究4个已上市的HIV-1蛋白酶抑制剂类药物的研制过程中，计算机辅助药物设计起了重要作用2个凝血酶抑制剂已进入临床研究Glaxo开发的唾液酸酶抑制剂4-胍基Nen5Ac2en

(抗感冒药物)进入临床研究治疗糖尿病药物(醛糖还原酶抑制剂)上市计算机辅助药物设计成功的例子第一个SBDD方法设计的新药碳酸酐酶抑制剂DorzolamiTriposSoftwareSYBYL&itsmodulesSYBYL,Concordsketch,MOLCAD,SiteId,AdvancedComputation,GASP,DISCOtech,HQSAR,QSAR,AMPAC,AdvancedCoMFA,Distill,clogP/CMR,Biopolymer,Composer,GeneFold,ProTable,MatchMaker,Leapfrog,HiVol,CombiLibMaker/Legion,CLM3Doption,PowerCLM,DYANA,Dynamics,Selector,Triad,Mardigras,FlexS,CScore,Confort,Confort3Doption,Concordstandalone,PowerConcord,Stereoplex,DiverseSolutions,Receptor,MM2/3,VolSurf,FlexX,CombiFlexXFUGUE,FlexX-PharmUnityUnityBase,Unity3D,UnityExtraSearchEngineSoftwareIntroductionTriposSoftwareSYBYL&itsmodSYBYL®andUNITY®Solutions建模和显示基于配体的设计(定量构效关系和药效团分析)化学信息学组合化学库设计与分子多样性

结构生物学和生物信息学从头药物设计虚拟筛选核磁数据辅助解析SoftwareIntroductionSYBYL®andUNITY®Solutions建模和

Tripos’TotalSolutions

Tripos’ToMolecularModelling&Visualisation

分子建模与可视化

Modelling&VisualisationSYBYL/Base（基础平台）AMPAC（半经验量化）MOPAC（半经验量化）MM3_2000（分子力学）MOLCAD（图形显示）AdvancedComputation（构像分析）MolecularModelling&VisualisSYBYLGraphicswindowTextportSoftwareIntroductionSYBYLGraphicsTextSoftwareIntrMOLCADModelling&VisualisationMOLCADModelling&VisualisatioAdvancedComputationAdvancedComputation内置了多种构像分析的工具。包括系统构像搜索法，格点构象搜索法，随机搜索法，基于遗传算法的构像分析。帮助用户确定分子的优势低能量构象，为QSAR，药效团分析等等模块提供素材。Systematicsearchexample10conformations95conformationsTorsionangleModelling&VisualisationAdvancedComputationAdvancedCQSAR&ADME

定量构效关系与药动学性质预测QSARwithCoMFA（比较场分析）AdvancedCoMFAHQSAR（全息法定量构效关系）ClogP/CMR（疏水参数与分子折射率）Distill（公共子结构分析）MolConnZ（拓扑指数）QSARQSAR&ADME

定量构效关系与药动学性质预测QSARQSAR&ADMEModulesQSARwithCoMFA,AdvancedCoMFA,HQSAR,clogP/CMR,Distill,VolSurf研究的内容计算与化合物活性性质相关的结构特征构建预测化合物活性的模型生物活性,ADME性质根据模型预测活性和ADME性质在药物发现中所起的作用为筛选和合成新化合物提供信息为药物设计提供新思路QSAR&ADMEQSAR&ADMEModulesQSAR&ADMEQSAR的工作原理QuantitiveStructureActivityRelationships建立生理活性与可计算的分子性质之间的关系以数值的方式描述活性以数值的方式来描述分子的性质合理的统计方法使活性与描述符相关重要的影响因素modelsmustbepredicitive-orthey’reuseless（可预测性）modelsshouldbeinterpretable-wherepossible（可解释性）QSAR&ADMEQSAR的工作原理QuantitiveStructureStructures+ActivitypKi=5.3pKi=3.7pKi=2.9QSAR-Traditional(2D)传统定量构效关系计算的分子性质logP,dipolemoment,connectivityindices…问题是必须选择那些重要的描述符DescriptorslogP=1.9m=2.8Estate=7.2logP=2.1m=3.5Estate=5.5logP=1.7m=2.3Estate=6.7

PredicitiveModel(QSAREquation)pKi=A+B(logP)+C(m)+D(Estate)+...PLSMLR..QSAR&ADMEStructures+ActivitypKi=5.3pKQSAR-3DQSAR-CoMFAComparativeMolecularFieldAnalysis(比较分子场分析)描述符是分子周围的化学环境，包括静电，立体，氢键，疏水场pKi=B(D1)+C(D2)++...APLSQSAR&ADMEQSAR-3DQSAR-CoMFAComparatCoMFA-

Interpretation与活性高度相关的网格被用某些特定的颜色标记出来，指示用户修饰分子的思路。LessstericbulkMorenegativechargeQSAR&ADMECoMFA-Interpretation与活性高度相关的ADME--VolSurf与QSAR一致的方法和思路计算ADME相关的描述符PLSorPCA方法分析描述符的种类72descriptors-5classesSize&Shape（分子的形状）Hydrophilicregions（亲水区域）Hydrophobicregions（疏水区域）INTEractionenerGY(亲和能量)Mixeddescriptors（混合的描述符）预先计算好的模型CACO2permeability(A,D),skinpermeability(A),Blood-Brainbarrier(D),LogPA=吸收,D=分布ADMEADME--VolSurf与QSAR一致的方法和思路Descriptors-visualisationHydrophilicregions(8)Interactionvolumesofwaterprobe@-1.0,-4.0kcal/mol8Integymoments@-0.2,-0.5,...,-5.0,-6.0kcal/molIntergymoments-4.0kcal/molInteractionVolume-1.0kcal/molInteractionVolumeADMEDescriptors-visualisationHydPharmacophorePerception

药效团分析

PharmacophoreperceptionDISCOtechGASPPharmacophorePerception

药效团分析WhatisaPharmacophore?例子-TagametandZantac在体内具有相同的生物学效应结合到相同的受体whatdotheyhaveincommonin2D?SulphurRingNitrogenrichsectionwhatdotheyhaveincommonin3D?H-bondDonorH-bondAcceptorHydrophobePharmacophoreperceptionWhatisaPharmacophore?例子-T药效团分析模块的应用3DdatabasequeriesandmolecularalignmentsH-bondDonorH-bondAcceptorHydrophobeH-bondDonorH-bondAcceptorHydrophobex1,y1,z1x2,y2,z2x3,y3,z3x4,y4,z4x5,y5,z5Spatialquery-pharmacophorepointsspecifiedbyx,y,zD1D2D3D4Distancequery-pharmacophorespecifiedbyinterfeaturedistancesD1,D2,...PharmacophoreperceptionHitmoleculefromLeadScreen药效团分析模块的应用3DdatabasequeriesHDISCOtech的工作原理MolecularStructuresLowEConformationsPharmacophoreModelConformergenerationCliquedetectionPharmacophoreperceptionDISCOtech的工作原理MolecularLowEHowdoesGASPwork?MolecularStructuresPharmacophoreHypothesesAlignmentChromosomesMutationCrossoverPharmacophoreperceptionHowdoesGASPwork?MolecularPhChemicalInformatics

化学信息学

ChemicalInformaticsUNITY（数据库管理与搜索）CONCORD/SteroPlex（2D-3D）SARNavigator（高通量筛选数据分析）ChemicalInformatics

化学信息学

CUnity通过多种手段对数据库进行搜索二维子结构搜索分子相似度搜索-指纹法三维刚性、柔性的数据库搜索基于受体结合位点的三维数据库搜索ChemicalInformaticsUnityChemicalInformaticsUnityexample-2DsearchingReturnallcompoundsinLeadScreen(50,000compounds)withthefollowinggroupSearchTakes8secondsandreturns84compoundsChemicalInformaticsUnityexample-2DsearchingReUnityexample-similaritysearchingReturnallcompoundsinLeadScreen(50,000compounds)atleast75%similartoSearchTakes7secondsandreturns8compoundsChemicalInformaticsUnityexample-similarityseaBiomolecularSoftwareBiomolecularSoftwareBiopolymer（生物大分子）Composer（同源模建）MatchMaker（穿线法）GeneFold（复合穿线法）FUGUE（远程同源模建）ProTable（蛋白质结构分析）SiteID（结合位点分析）LeapFrog（从头设计）RachelBiomolecularSoftwareBiomolecu生物大分子显示，修改，优化BiopolymerInsulinBiomolecularSoftwareSequence:FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKA生物大分子显示，修改，优化BiopolymerInsulinComposer（同源模建）生物界的共识：相似的序列决定相似的结构根据蛋白质序列间的同源性，使用Composer进行同源模建模板的结构来源于蛋白数据库（PDBWWW.RCSB.ORG）与模板的序列同源性应达到30%以上BiomolecularSoftwareComposer（同源模建）BiomolecularSofGeneFold（高级穿线法）模型化所有的折叠模式，穿线法预测新蛋白质的折叠模式序列同源性30%以下也可以进行结构预测理论：折叠模式是有限的，新序列与模型结构的相容性决定它所采取的折叠模式。模式提取自PDB数据库。BiomolecularSoftwareKnownproteinstructureFVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKAHYGRTSKGTPSVENIYLKFFGPMRSYLPTGProteinsequenceHYGRTSKGTPSVENIYLKFFGPMRSYLPTGPredictstructureHYGRTSKGTPSVENIYLKFFGPMRSYLPTGAligntogetscoresequence&structureBiomolecularSoftwareGeneFold（高级穿线法）BiomolecularSoFUGUE（远程同源模建）能够通过高效率的PSI-BLAST搜索目标序列与数据库序列的相关性（是否归属同一个家族）。相关性决定了其结构的相容性FUGUE内有一个蛋白家族归类数据库。通过高效率的比对和评分矩阵，为低同源性的目标蛋白找到高质量的构建模板。FUGUE（远程同源模建）能够通过高效率的PSI-BLASTProTable（合理性分析）ComputestructurequalitydatainMSSAndvisualiseitontheactualstructureBiomolecularSoftwareProTable（合理性分析）ComputestructVirtualScreening

虚拟筛选VirtualScreeningFlexXFlexX-PharmCscoreCombiFlexXFlexSVirtualScreening

虚拟筛选VirtualΔ

G=-RTlnKi基于结构的虚拟筛选Withallofitsweaknesses,structure-basedscreeningthroughdockingismatureenoughtobeconsideredasafirst-linetechniqueinpharmaceuticaldiscoveryresearch。Currentopinioninchemicalbiology20026:439-446对基于受体结构的虚拟筛选的评价ΔG=-RTlnKi基于结构的虚拟筛选Withallo成功案例HouT.J.Xu.X.J.CurrentPharmaceuticaldesign(Inpress)Target

Activity

1.Humancarbonicanhydrase

0.6nm(IC50)

2.AmpCb-lactamase

26(Ki)

3.b-adrenergicreceptorkinase1(bARK1)

126(IC50)

4.Thymidalatesynthase

1.4(Ki)

5.Aldosereductase(ALR2)

0.10(IC50)6.Adenovirusproteinase

3.09(Ki)

7.Bcl-2

10(IC50)

8.Aldosereductase

4.3(IC50)

9.Matriptase

0.92(IC50)

10.Retinoicacidreceptor

2(ED50)

11.Dihydrodipicolinatereductase

7.20(Ki)

成功案例HouT.J.Xu.X.J.CurrenFlexX的优点迅速而精确1-3minsperstructuretodock(迅速)getslongerwithlarger,moreflexibleligandsAccuracy（精确）onitsown-verygoodbecomesexcellentwhenusedwithCScorecanbeusedfor1atatimedockingforadetailedlookatafewligandsorforvirtualscreening（高通量）prioritisationofloadsofstructiresandwehaveaLinuxversionforreallyhighthroughput容易使用研究的热点75%ofmycustomerconversationsoverthelastyearVirtualScreeningFlexX的优点迅速而精确VirtualScreening工作原理LigandbasefragmentBindingSiteonProteinOnemappingofligandtoreceptorVirtualScreening工作原理LigandbasefragmentBindinFlexX–唾液酸酶FlexX–唾液酸酶CScore多种评价函数共同进行打分。G_scoreD_scorePMF_scoreChemScore

GOLD程序 DOCK程序 * GLIDE程序多种评价函数的一致性评价就是更具有参考意义的CScoreVirtualScreeningCScoreVirtualScreeningPPAR-基因转录因子，以配体激活方式调控脂肪细胞分化。

PPARγ激动剂是很有前途的胰岛素增敏剂,2种新药2000年FDA批准在美国上市，其中罗格列酮(GSK)销额$10亿(2000～2001年）。VirtualScreening糖尿病治疗─PPARγ激动剂

PPAR-基因转录因子，以配体激活方式调控脂肪细胞分化。VDatabaseScreenwithDOCKTop1%~10%ScreenwithFlexXLeadCompounds>2MillionCompsVirtualScreening方法DatabaseScreenwithDOCKTop1%PPAR

(Peroxisomeproliferator-activatedreceptor)Large-ScaleVirtualScreening>2MillionComps.15yearsofWSACD-3DVirtualScreeningMDDRPPAR(Peroxisomeproliferato1.88×10-6

DDDC_P_167.35×10-7

DDDC_P_153.14×10-8

DDDC_P_141.16×10-6

DDDC_P_138.26×10-7

DDDC_P_121.21×10-6

DDDC_P_115.85×10-8

DDDC_P_101.10×10-6

DDDC_P_091.87×10-7

DDDC_P_08

8.13×10-8

DDDC_P_07

1.29×10-8

DDDC_P_06

1.10×10-7

DDDC_P_05

7.58×10-7

DDDC_P_04

2.94×10-7

DDDC_P_03

1.11×10-7

DDDC_P_02

2.00×10-7

DDDC_P_01阳性对照药1.52×10-8(reference9×10-8)

Troglitazone阳性对照药1.51×10-5(reference1.16×10-5)15-d-PGJ2

阳性对照药3.40×10-9(noreference)Gi262570Ki常数化合物序号VirtualScreening1.88×10-6DDDC_P_167.35×10-7PPARDDDC-P-06complexesVirtualScreeningCrystalPPARDDDC-P-06complexesVirtuMolecularDiversity&CombinatorialChemistry

DiversityandCombiChemLegionCombiLibMakerDiverseSolutionsSelectorMolecularDiversity&CombinatLegion/CombiLibMakerbuildsvirtualcombinatoriallibrarieshave2modesofoperationcore+sidechainscombinereagentsDiversityandCombiChem+15diketones31hydrazines465productsLegion/CombiLibMakerDiversitySelector-FilteringFilterthedatabaseExcluded/includedcompoundsFilteringcriteriaDive