第45章-抗恶性肿瘤药1-药理课件

第四十五章抗恶性肿瘤药第四十五章抗恶性肿瘤药肿瘤的定义肿瘤是人体中正在发育或成熟的正常细胞，在某些不良因素的长期作用下，某部的细胞群出现的过度增生或异常分化而生成的新生物，在局部形成肿块。肿瘤不按正常细胞的新陈代谢规律生长，其细胞呈现异常的形态、功能和代谢，以致可以破坏正常的组织器官的结构并影响其功能。肿瘤的定义肿瘤是人体中正在发育或成熟的正常细胞，在某些不良肿瘤的分类良性肿瘤是机体内某些组织的细胞发生异常增殖，呈膨胀性生长，生长比较缓慢，对局部的器官、组织只有挤压和阻塞的作用，一般不破坏器官的结构和功能，也很少发生坏死和出血。肿瘤的分类良性肿瘤肿瘤的分类恶性肿瘤恶性肿瘤细胞可向周围浸润蔓延，甚至扩散转移到其他器官组织，继续成倍增生，最终使人体正常器官功能耗竭而导致死亡。肿瘤的分类恶性肿瘤第45章-抗恶性肿瘤药1——药理课件我国城市居民十大死亡原因我国城市居民十大死亡原因第45章-抗恶性肿瘤药1——药理课件第45章-抗恶性肿瘤药1——药理课件恶性肿瘤的致病因素1.化学致癌因素2.物理致癌因素3.生物致癌因素4.遗传因素5.性别和年龄因素6.生活因素恶性肿瘤的致病因素1.化学致癌因素2.物理致癌因素3.6.生活因素在2001年死亡的900万名患者中，有9种不良的生活习惯是致癌的重要因素，且是完全可以提前改变的，它包括：体重超重，蔬菜和水果摄入不够，体育锻炼不够，抽烟，酗酒，不洁性生活，城市空气污染，室内固体燃料应用，医源性感染。这些生活不良习惯直接导致的癌症主要有：子宫癌、肺癌、食管癌、肝癌、口咽喉部癌、鼻咽癌。6.生活因素在2001年死亡的900万名生活方式的改变的确可以改变癌症发生的概率，这是预防“生活方式癌”的最大动力。以女性恶性肿瘤的发生为例，解放初期上海市女性恶性肿瘤中排序第一的宫颈癌现在已降至第八位，医学院在进行临床教学时已很难找到活着的晚期宫颈癌的例子，只能给学生看资料照片，而过去极少见的乳腺癌现在却排到了第一，这是生活方式的改变影响女性癌症排序的最生动的例子。因为宫颈癌的发生与生孩子多、早婚等有关，而乳腺癌的发生则与营养过剩、哺乳过少有关。生活方式的改变的确可以改变癌症发生的概率，8大致癌恶习1.喜欢吃滚烫的食物2.吃东西狼吞虎咽3.吃得过饱4.经常在外面吃饭5.经常饮酒过量6.偶尔才吃蔬菜和水果7.吃饭不规律8.就餐环境不愉快8大致癌恶习1.喜欢吃滚烫的食物2.吃东西国际抗癌联盟公布5大防癌秘诀1.用干毛巾擦背2.晒15分钟太阳3.每天四杯绿茶4.少吃点糖5.吃肉时喝杯红酒国际抗癌联盟公布5大防癌秘诀1.用干毛巾擦背第45章-抗恶性肿瘤药1——药理课件1.从单一治疗向综合治疗2.从单一药物到联合用药3.从姑息治疗向根治治疗4.从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物1.从单一治疗向综合治疗抗肿瘤药物分类周期非特异性药物烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌抗癌抗生素：丝裂霉素、柔红霉素、博莱霉素1.按细胞增殖周期周期特异性药物作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤作用于M期的药物：长春碱、长春新碱作用于G2期和M期的药物：紫杉醇抗肿瘤药物分类周期非特异性药物12.根据化学结构和来源烷化剂：氮芥类、亚硝脲类等抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等抗生素：丝裂霉素、博来霉素等植物碱：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等激素：肾上腺皮质激素、雌激素等抗肿瘤药物分类2.根据化学结构和来源烷化剂：氮芥类、亚硝脲类等抗干扰核酸生物合成：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤等破坏DNA结构和功能：烷化剂、丝裂霉素、顺铂等嵌入DNA干扰转录RNA：放线菌素D和柔红霉素干扰蛋白质合成：长春碱类、三尖杉酯碱等影响激素平衡：肾上腺皮质激素及雄激素等3.根据作用机制抗肿瘤药物分类干扰核酸生物合成：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤等核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白质酶微管巯嘌呤甲氨蝶呤氟尿嘧啶羟基脲吉西他滨烷化剂,顺铂,丝裂霉素博莱霉素喜树碱放线菌D阿霉素,柔红霉素三尖杉酯碱L-门冬酰胺酶长春碱类紫杉醇嘌呤嘧啶核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白质酶微管巯嘌呤甲氨蝶呤分子靶向药物表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 —吉非替尼、伊马替尼、埃罗替尼单克隆抗体药物 —利妥昔单抗、曲妥珠单抗 分子靶向药物表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂抗肿瘤药的两大障碍抗肿瘤药物的常见不良反应选择性不强,毒性大耐药性1.骨髓抑制2.胃肠道反应3.脱发4.心脏毒性5.肝肾损害6.呼吸系统毒性7.神经毒性8.远期毒性:第二原发肿瘤,不育,畸胎9.其他抗肿瘤药的两大障碍抗肿瘤药物的常见不良反应选择性不强,毒性大致吐风险分级及常见药物致吐风险药物呕吐发生率极高度顺铂、达卡巴嗪氮芥、大剂量环磷酰胺(≥1000mg/m2)等90～100%高度亚硝脲类、多柔吡星、链脲霉素、卡铂、环磷酰胺(≤1000mg/m2)、甲基苄肼等60～90%中度异环磷酰胺、紫杉醇、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、依托泊甙、替尼泊甙、长春酰胺等30～60%轻度博莱如霉素、长春新碱、丝裂霉素、噻替哌、羟基脲、苯丁酸氮芥等

10～30%致吐风险分级及常见药物致吐风险药物呕吐发生率极高度顺铂抗肿瘤药的两大障碍抗肿瘤药物的常见不良反应选择性不强,毒性大耐药性1.骨髓抑制2.胃肠道反应3.脱发4.心脏毒性5.肝肾损害6.呼吸系统毒性7.神经毒性8.远期毒性:第二原发肿瘤,不育,畸胎9.其他抗肿瘤药的两大障碍抗肿瘤药物的常见不良反应选择性不强,毒性大常用抗肿瘤药物常用抗肿瘤药物一、影响DNA结构与功能的药物向有机分子中的C、N、O原子上引入烃基的反应产物烷基化反应。烃基包括：烷基、烯基、炔基、芳基等，广义上有羧甲基，羟甲基，氯甲基、氰乙基等。 1、C－烷基化C－H→C－R 2、N－烷基化N－H→N－R 3、O－烷基化O－H→O－R一、影响DNA结构与功能的药物向有机分子中的C、N、O原子在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）进行亲电反应和共价结合，使生物大分子丧失活性或使DNA分子发生断裂。在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白质酶微管烷化剂嘌呤嘧啶铂类化合物核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白质酶微管烷化剂嘌呤嘧啶铂类化第45章-抗恶性肿瘤药1——药理课件分类及代表性药物氮芥类乙撑亚胺类甲磺酸酯及多元醇类亚硝基脲类三氮烯咪唑类肼类分类及代表性药物氮芥类（一）氮芥类盐酸氮芥又名N-甲酰溶肉瘤素。氮甲（一）氮芥类盐酸氮芥又名N-甲酰溶肉瘤素。氮甲氮甲与DNA中鸟嘌呤交联氮甲与DNA中鸟嘌呤交联苯丁酸氮芥同类药物环磷酰胺异环磷酰胺苯丁酸氮芥同类药物环磷酰胺异环磷酰胺(二）乙撑亚胺类替派塞替派(二）乙撑亚胺类替派塞替派（三）甲磺酸酯类及多元醇类

白消安二溴甘露醇二溴卫矛醇（三）甲磺酸酯类及多元醇类

白消安二溴甘露醇二溴卫矛醇同类药物链佐星氯脲霉素同类药物链佐星氯脲霉素（四）三氮烯咪唑类达卡巴嗪（四）三氮烯咪唑类达卡巴嗪（五）肼类丙卡巴肼肼（五）肼类丙卡巴肼肼二、破坏DNA的铂类配合物1961年，密西根州立大学物理学家Rosenberg1971年进入Ⅰ期临床试验1978年批准顺铂为睾丸肿瘤和卵巢癌的治疗药物全球三大广泛应用的抗肿瘤药物之一，每年的销售额为$5亿。顺铂卡铂二、破坏DNA的铂类配合物1961年，密西根州立大学物理铂类抗肿瘤药物与DNA的反应铂类抗肿瘤药物与DNA的反应三、破坏DNA的抗生素类1、是有微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。2、大多直接作用于DNA或嵌入DNA，干扰模板功能。3、为细胞周期非特异性药物。4、主要有多肽类和蒽醌类。三、破坏DNA的抗生素类1、是有微生物产生的具有抗肿瘤活性的机制：具有烷化作用，与DNA双链交叉连接，抑制DNA复制，也使部分DNA链断裂，属周期非特异性药。药理临床：抗瘤谱广；用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤等不良反应：骨髓抑制，消化道反应（一）丝裂霉素机制：具有烷化作用，与DNA双链交叉连接，抑制DNA复制，也机制：与铜或铁离子络合氧分子转成氧自由基DNA链断裂阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药，但对G2期作用强。临床：用于鳞状上皮癌、淋巴瘤的联合治疗不良反应：发热、脱发、肺毒性严重。（二）博莱霉素机制：与铜或铁离子络合氧分子转成氧自由基DNA链断裂四、影响核酸生物合成的药物这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，又称抗代谢药，属作用于S期的周期特异性药。四、影响核酸生物合成的药物这类药物的化学结结构特点一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2。氟尿嘧啶尿嘧啶结构特点一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如将代谢物结构特点：起效慢多数对白血病有效(5-FU除外)长期应用可产生耐药性选择性不高、不良反应常见，对快速分裂的正常细胞毒性大：骨髓和肠上皮特点：核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白质酶微管巯嘌呤甲氨蝶呤氟尿嘧啶吉西他滨嘌呤嘧啶核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白质酶微管巯嘌呤甲氨蝶呤（一）嘧啶拮抗物盐酸吉西他滨，健择，1996，礼来（一）嘧啶拮抗物盐酸吉西他滨，健择，1996，礼来吉西他滨胞嘧啶核苷脱氧胞嘧啶核苷吉西他滨胞嘧啶核苷脱氧胞嘧啶核苷氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）细胞内氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸抑制脱氧尿苷酸脱氧胸苷酸合成酶脱氧胸苷酸甲基化阻止临床：对消化系统癌症和乳腺癌疗效较好不良反应：对骨髓和消化道毒性较大影响DNA合成氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）细胞内氟尿嘧啶（二）嘌呤拮抗物巯嘌呤鸟嘌呤（G）（二）嘌呤拮抗物巯嘌呤鸟嘌呤（G）巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）巯嘌呤酶催化嘌呤前体硫代肌苷酸肌苷酸腺核苷酸鸟核苷酸**（干扰嘌呤代谢，核酸合成受阻）对S期最显著；对G1期有延缓作用临床：主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌有效。不良反应：骨髓抑制、消化道黏膜损害。巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）巯嘌呤酶催化（三）叶酸拮抗剂甲氨蝶呤叶酸（三）叶酸拮抗剂甲氨蝶呤叶酸五、植物来源的抗肿瘤药物五、植物来源的抗肿瘤药物（一）紫杉醇从红豆杉的树皮和树叶中提取的生物碱，为具有紫杉烯环的二萜类化合物，临床用于卵巢癌和乳腺癌的治疗。（一）紫杉醇从红豆杉的树皮和树叶中提取的生物诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成的微管解聚，从而导致微管束的排列异常，形成星状体，使细胞在有丝分裂是不能形成正常的有丝分裂纺锤体，使细胞停止于G2/M期，抑制细胞分裂和增殖,导致细胞死亡。诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成的主要问题：(1)水溶性很差，难以制成合适制剂，生物利用度低；(2)植物中含量低，植物紫杉生长缓慢，树皮资源有 限，合成路线复杂，成本昂贵。解决：(1)半合成(2)植物组织和细胞培养及利用内生真菌生产(3)结构改造主要问题：紫杉醇（Taxol）多西他赛（Docetaxel）半合成衍生物：多西他赛紫杉醇（Taxol）多西他赛（Docetaxel）半合成紫杉醇的全合成全球已报道6条以上的不同全合成路线，其中最短途径需要37步。（1997）紫杉醇的全合成全球已报道6条以上的不同全合成路线，其中最短途紫杉醇研发过程年代进展1958NCI开始大规模植物药研发筛选1967发现紫杉醇抗癌活性1968太平洋红豆杉的树皮中分1971完成结构鉴定1979发表作用机制1983临床Ⅰ试验1985临床II期1991临床III期1992

FDA批准上市全合成

1994年获得成功现有六种途径NCI称其为过去15年中开发的最好的抗癌药物20世纪90年代抗肿瘤药的三大成就之一汤姆森科技桂冠奖紫杉醇研发过程年代进展1958卵巢癌乳腺癌肺癌食道癌前列腺癌宫颈鳞癌头颈部鳞癌脑瘤等紫杉醇是广谱抗肿瘤药物卵巢癌紫杉醇是广谱抗肿瘤药物（二）长春碱长春碱用于治疗各种实体瘤；长春新碱用于急性及慢性白血病等。对长春碱进行结构改造，合成了长春地辛和长春瑞滨。（二）长春碱长春碱用于治疗各种实体瘤；机制：与微管蛋白结合，阻止双微体聚合为微管，又可诱导微管解聚，使纺锤体不能形成，细胞停止于分裂中期，阻止癌细胞分裂繁殖。机制：与微管蛋白结合，阻止双微体聚合为微管，又可诱导微管解聚（三）鬼臼毒及其衍生物鬼臼毒素是从盾叶鬼臼、美洲鬼臼中提取出的木脂体。是一种古老的民间药物，毒性大不能用于临床（三）鬼臼毒及其衍生物鬼臼毒素是从盾叶鬼臼、美洲鬼臼中提取R=CH3R=替尼泊甙（Teniposide)依托泊苷（Etoposide）R=CH3R=替尼泊甙（Teniposide)依托泊苷（四）喜