老年基础医学进展-骨代谢基础理论课件

老年基础医学进展-骨代谢基础理论课件1老年基础医学进展-骨代谢基础理论课件2老年基础医学进展-骨代谢基础理论课件3复旦大学附属华东医院老年医学研究所程群骨代谢基础理论复旦大学附属华东医院骨代谢基础理论4内容

骨转换正常骨骼生理骨质疏松骨丢失机制骨组织中细胞的起源及发育骨转换的关键通路及其与骨质疏松的关系抗骨质疏松药物分析内容骨转换5正常骨骼生理骨组织组成特点骨组织中不同细胞功能骨转换骨转换的调控（钙磷调节激素、局部细胞因子）信号通路蛋白与骨代谢正常骨骼生理骨组织组成特点6骨骼的功能结构支持保护运动调节矿盐代谢钙

磷骨骼的功能结构7骨组织:结缔组织细胞外基质25%水25%蛋白质或有机物

95%胶原纤维 5%硫酸软骨素50%矿盐结晶

羟磷灰石结晶 (钙磷)

其他金属元素:镁、锌、锶、铅、金等

骨组织:结缔组织细胞外基质8Bone骨组成Bonecomposition70%矿物质

(Ca2+

和

PO4-

组成羟磷灰石)22%蛋白质

(95%I型胶原

+5%蛋白聚糖及其他)8%水两组主要骨骼类型Twomajortypesofbone密质骨(骨皮质,i.e.,长骨)：机械运动和保护功能松质骨(骨松质,i.e.,椎骨)：钙磷代谢调节功能四种细胞Fourtypesofcells成骨细胞

破骨细胞骨细胞骨衬里细胞Bone骨组成Bonecomposition9两种骨结构密质骨（CompactBone）松质骨（SpongyBone）两种骨结构密质骨10远端骨骺近端骨骺骨干黄骨髓骨骺线骨膜密质骨松质骨骨内膜透明软骨Sharpey’s纤维长骨的解剖远端骨骺近端骨骺骨干黄骨髓骨骺线骨膜密质骨松质骨骨内膜透明软11松质骨中央小管密质骨Haversian

系统骨膜骨细胞松质骨中央小管密质骨Haversian系统骨膜骨细胞12密质骨密质骨排列单位称为哈弗氏小管哈弗氏小管由血管、淋巴管和神经组成小管周围为同心圆分布的骨细胞和矿化骨基质哈弗氏小管与骨骼的应力方向一致当骨骼应力方向改变后这些哈弗氏小管也随之变化密质骨密质骨排列单位称为哈弗氏小管13骨陷窝中的骨细胞中央管基质中的微管密质骨中的haversian系统骨陷窝中的骨细胞中央管基质中的微管密质骨中的haversia14松质骨或称小梁骨松质骨或称小梁骨15松质骨（小梁骨）骨髓中沿着应力分布的细的小梁状结构小梁周围充满红色骨髓，完成造血功能在长骨的两端、扁平骨的内部如股骨、头颅骨、肋骨等松质骨不包含骨单位，其表面积大，骨转换快NotrueOsteons.松质骨（小梁骨）骨髓中沿着应力分布的细的小梁状结构Notr16成骨细胞骨细胞破骨细胞吞噬骨骼生成新骨成熟静态的成骨细胞在骨转换中起作用的细胞成骨细胞骨细胞破骨细胞吞噬骨骼生成新骨成熟静态的成骨细胞在骨17骨组织中的细胞成骨细胞破骨细胞骨细胞骨衬里细胞

形成骨基质

分泌I型胶原

调节矿化

位于骨基质表面

基质极化分布于周围

分化终末期为骨细胞

溶解骨组织

大的多核细胞边缘呈皱褶状伴有明显的吸收带

细胞核排列于骨吸收表面的另一侧

丰富的高尔基体、线粒体和溶酶体囊泡

来源于成骨细胞

维持骨基质

位于骨陷窝中

伸出丝状伪足通过骨小管相连

与邻近骨细胞形成缝隙连接

平坦、瘦长型细胞

失活状态

覆盖于失活骨组织表面

被认为是成骨细胞的前体细胞骨组织中的细胞成骨细胞破骨细胞骨细胞骨衬里细胞形成骨基质18骨形成胚胎期所有结缔组织均来源于间质.骨形成被称为osteogenesisorossification

有两种骨形成方式膜内成骨：直接从纤维结缔组织包膜成骨.软骨内成骨：软骨内血管张入，软骨逐渐转变为骨.骨形成胚胎期所有结缔组织均来源于间质.19cartilagecalcifiedcartilageboneepiphysealplateepiphyseallineEndochondralOssification2oossificationcenterFetus:1st2monthsAdultChildhoodJustbeforebirthcartilagecalcifiedcartilagebo20CentersofOssificationCentersofOssificationCentersofOssificationCenters21垂体前叶的GH,受到甲状腺的T3和T4的调节青春期-性激素：雌激素和雄激素GH分泌不足-侏儒症GH分泌过多–巨人症激素调节骨生长垂体前叶的GH,受到甲状腺的T3和T4的调节激素调节骨生22Parathyroidhormone-激活破骨细胞Calcitonin-抑制破骨细胞保持动态平衡骨平衡：骨重建和修复Parathyroidhormone-激活破骨细胞保持动23影响骨生长的因素矿物质维生素激素运动影响骨生长的因素矿物质24FactorsThatAffectBoneGrowthMineralsCalcium Makesbonematrixhard

Hypocalcemia:lowbloodcalciumlevels.

Hypercalcemia:highbloodcalciumlevels.Phosphorus MakesbonematrixhardMagnesium DeficiencyinhibitsosteoblastsBoron Mayinhibitcalciumloss, increaselevelsofestrogensManganese Inhibitsformationofnewbone tissueFactorsThatAffectBoneGrowt25FactorsThatAffectBoneGrowthVitaminsVitaminA Controlsactivity,distribution,and coordinationofsteoblasts/osteoclastsVitaminB12 MayinhibitosteoblastactivityVitaminC Helpsmaintainbonematrix, deficiencyleadstodecreasedcollagen productionwhichinhibitsbone growthandrepair

VitaminD (Calcitriol)Helpsbuildboneby increasingcalciumabsorption. Deficienciesresultin“Rickets”in childrenFactorsThatAffectBoneGrowt26FactorsThatAffectBoneGrowthHormonesHumanGrowthHormone Promotesgeneralgrowthofall bodytissueandnormalgrowthin childrenInsulin-likeGrowthFactorStimulatesuptakeofamino

acidsandproteinsynthesisInsulin Promotesnormalbonegrowthand maturityThyroidHormones Promotesnormalbonegrowthand maturityEstrogenand Increasesosteogenesisatpuberty、Testosterone

andisresponsibleforgender differencesofskeletonsFactorsThatAffectBoneGrowt27SkeletalProblems疾病

/基因骨质疏松

多发性骨髓瘤转移性骨肿瘤类风湿性关节炎Paget’s骨病SkeletalProblems疾病/基因28骨转换机制基础多细胞单位Multi-cellularUnit(BMU)Becomes“machinery”thatremodelsbone受到分子信号调控功能单位持续数周-数月

(10m/day)皮质骨BMU呈纵向延伸松质骨BMU在骨表面进行Nonetincrease/decreaseinbonevolume骨生长期BMU在骨膜外表面进行

骨转换机制基础多细胞单位Multi-cellularUni29BMU的启动微骨折刺激Developsinresponsetomicrocracks接受负重后骨细胞信号诱导Signaledbyosteocytesinresponsetoloading局部激素、细胞因子和生长因子影响Signaled(oratleastinfluenced)bylocalhormones,cytokinesandgrowthfactorsBMU的启动微骨折刺激Developsinrespons30激活的BMU分期细胞活化Cellularactivation成骨细胞与破骨细胞持续地募集细胞募集位于骨转换交界面骨吸收Resorption破骨细胞活性仅维持12天，然后凋亡活化的破骨细胞释放IGF,FGF等，从而趋化成骨细胞骨形成及矿化FormationandMineralization类骨质由成骨细胞合成矿化在骨转换启动的第13天开始

(1m/day)矿化速度与类骨质形成速度相同骨吸收凹陷被填满后矿化仍继续激活的BMU分期细胞活化Cellularactivatio31老年基础医学进展-骨代谢基础理论课件32骨转换过程骨转换过程33骨转换的结果骨吸收启动骨转换皮质骨-沿哈弗氏系统纵向“钻洞”松质骨-骨表面进行骨组织对负荷（应力）的应答反应维持骨组织材料特性对微损伤的修复参与血钙的调节骨组织每4-5年转换一次骨转换的结果骨吸收启动骨转换34骨转换–被调控的偶联过程成骨前体细胞成骨细胞破骨细胞单核前体细胞成骨细胞上表达溶骨因子的受体体外培养的破骨细胞可被活化的成骨细胞激活新形成的骨基质中含有成骨细胞释放的细胞因子破骨细胞生长因子可趋化和激活成骨细胞破骨细胞完成骨吸收老化凋亡时释放细胞因子骨转换–被调控的偶联过程成骨前体细胞成骨细胞破骨细胞单核前35钙平衡的激素调节36维生素D,PTH和降钙素共同维持血钙稳定钙平衡的激素调节36维生素D,PTH和降钙素共同维持血钙钙磷代谢稳态：骨转换和骨修复钙磷代谢稳态：37钙平衡钙平衡38骨强度骨强度决定因素几何结构骨矿盐密度材料特性骨强度骨强度决定因素39年龄相关的骨几何结构变化年龄相关的骨几何结构变化40骨丢失机制（1）：骨转换加速正常骨转换骨转换加速骨丢失机制（1）：骨转换加速正常骨转换骨转换加速41骨丢失的机制（2）：骨转换失平衡吸收增加和/或形成减少平衡失平衡骨丢失的机制（2）：骨转换失平衡吸收增加平衡失平衡42绝经后骨丢失机制正常骨转换骨转换加速，呈负平衡绝经后骨丢失机制正常骨转换骨转换加速，呈负平衡43破骨细胞功能＞成骨细胞功能成骨细胞破骨细胞破骨细胞功能＞成骨细胞功能成骨细胞破骨细胞44老年基础医学进展-骨代谢基础理论课件45破骨细胞生理机能及可能的作用靶点破骨细胞生理机能及可能的作用靶点46成骨生理机能及可能作用靶点成骨生理机能及可能作用靶点47骨生物学与骨质疏松

骨转换正常骨骼生理骨质疏松骨丢失机制骨组织中细胞的起源及发育骨转换的关键通路及其与骨质疏松的关系抗骨质疏松药物分析骨生物学与骨质疏松骨转换48成骨细胞增殖分化的调控PTH,glucocorticoid,Wnt,TGFb,BMPs,FGF,IGF骨髓间充质干细胞前成骨细胞成熟的成骨细胞幼稚成骨细胞衬里细胞骨细胞BMP2,7b-catenin,Runx2,Osterix,NFAT2成骨细胞增殖分化的调控PTH,glucocorticoid49PPARg对成骨细胞和脂肪细胞的调控作用多潜能干细胞osteoblastsPPARgadipocytes+-PPARg对成骨细胞和脂肪细胞的调控作用多潜能干细胞oste50噻唑烷二酮对骨折风险的作用利用英国的全科医生研究数据库巢式病例-对照研究服用rosiglitazone,Pioglitazone或其它口服降糖药或胰岛素进行年龄、性别和BMI的校正

TZDs与骨折相关尤其髋部和前臂，且与药物的剂量相关噻唑烷二酮对骨折风险的作用利用英国的全科医生研究数据库巢式病51Wnt信号通路ActivatingmutationofLRP5:highbonemasssyndromeLittleD,etal.NEJM,2002;346:1513-1421BoydenPA,etal.AMJHumGenet.2002;70:11-19.Absent/reducedsclerostin:SclerosteosisvanBuchemdiseaseBalemansW,etal.HumMolGenet.2001;10:573-543.WntFrizzled成骨细胞DkkSclerostinLRP5/6

b-cateninRunx2Wnt信号通路Activatingmutationof52Runx2对骨骼正常发育的作用Runx2失活性杂合突变成骨细胞功能障碍锁骨颅骨发育畸形1,OttoTD,etalCell1997;89:765-7712,MundiosS,etalCell1997;89:773-779Runx2对骨骼正常发育的作用Runx2失活性杂合突变1,53Sclerosteosis（骨硬化症）and

VanBuchemDisease与sclerostin产生减少或缺乏相关常染色体隐形遗传性疾病骨内膜骨质增生不易骨折身材过高及并指(sclerosteosis)Sclerosteosis（骨硬化症）and

Van54WntFrizzled成骨细胞DkkSclerostinLRP5/6

b-cateninRunx2LRP5mutationinducehighbonedensityWntFrizzled成骨细胞DkkSclerostinLR55破骨细胞形成和活性的调节因子PU1M-CSFRANKLC-fosNFkBavb3TRAF6C-src组织蛋白酶K碳酸酐酶IIH+ATP酶氯化物通道骨吸收募集增殖分化极化E2,glucocorticoids,PTH,1,25(OH)2D3,IL-1,TNFa,IFNg破骨细胞形成和活性的调节因子PU1M-CSFRANKLavb56破骨细胞成熟和功能调控：

RANKligand及其受体1,25(OH)2D雌二醇糖皮质激素PTHrP/PTHIL-1,6,11TNFaNFkBJNKTRAFs成骨细胞破骨细胞前体分化融合存活成熟的破骨细胞+OPGRANKLRANK—+破骨细胞成熟和功能调控：

RANKligand及其受体1,57OPGknoct-outmice:SevereOsteoporosisRANKLRANKOPGSimonetWCCell1997;89:309-319OPGknoct-outmice:SevereOst58RNAKLorRANKKO:OsteopetrosisRANKLRANKOPGRANKLRANKOPGKongetalNature397,1997KimetalPNAS972000LietalPNAS,97,2000RNAKLorRANKKO:Osteopetrosi59ExtraOPGNormalOPGLackofOPGOsteoprotegerin(OPG)Seminalpaperpublishedin1997“Osteoprotegerin:Anovelsecretedproteininvolvedintheregulationofbonedensity”,Simonetetal,Cell,234:137-142OPGmemberofTNFreceptorsuperfamily–solublereceptorShowntoaffectbonedensityExtraOPGNormalOPGLackofOPG60OPG/RANKL/RANKReceptorRANKLandOPGaresecretedbyosteoblastsandbonemarrowstromalcellsRANKLfunctionstopromoteosteoclastformationandactivationandinhibitapoptosisOPGfunctionsasadecoyreceptortopreventRANKLsignaling;ratioofRANKLtoOPGdictatesbonemassandstructuralpropertiesCurrentextensiveresearchiselucidatingtheroleofOPG

andRANKLinawidevarietyofbone-relateddiseasesOPGOsteoclast

PrecursorBoneOsteoblastsOsteoclastRANKLigandRANKHormones

CytokinesRANKOPG/RANKL/RANKReceptorRAN61Denosumab(OPGmimetic)FullyhumanmonoclonalantibodytoRANKLigandIgG2HighaffinityforRANKLigand(Kd3x10–12M)DoesnotbindtoTNFα,T