药理学课件：抗胆碱酯酶药

抗胆碱酯酶药

AnticholinesteraseDrugs

胆碱酯酶（CholinesteraseChE）

乙酰胆碱酯酶,真性胆碱酯酶

(Acetylcholinesterase,AchE)

假性胆碱酯酶

(pseudocholinesterase)真性胆碱酯酶-乙酰胆碱酯酶分布:

胆碱能神经末梢突触间隙脑、脊髓、神经节细胞、横纹肌(含膈肌)、肾上腺、红细胞和胎盘特异性高,活性高:

1个AchE水解6×105ACh/min乙酰胆碱酯酶分子表面与ACh结合的活性部位:

阴离子部位：谷氨酸残基上的-COO-

酯解部位：含丝氨酸羟基（酸性作用点）和组氨酸咪唑环（碱性作用点）丝氨酸羟基亲核性↑氢键

ACh季铵阳离子头，以静电引力与酶的阴离子部位结合，酶酯解部位丝氨酸羟基与ACh羰基碳结合。

ACh与AchE复合物裂解，释放胆碱和乙酰化AchE

乙酰化AchE迅速水解，分离出乙酸，恢复酶活性。

水解过程假性胆碱酯酶

(pseudocholinesterase，PchE)

存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肠对ACh特异性低，可水解其他胆碱酯类(如琥珀胆碱)

先天性缺少PchE的人用琥珀胆碱易中毒。第二节抗胆碱酯酶药定义：能与AchE牢固结合，使AchE活性受到抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的Ach堆积或增多，产生拟胆碱作用。分类

易逆性抗AChE药：

毒扁豆碱、新斯的明类似Ach与AchE结合,但水解较慢

难逆性抗AChE药：

有机磷酸酯类AChEAChEAChEAChCholineAceticacidAcetylatedenzymecarbamylatedenzyme二甲胺基甲酰化AChE易逆性抗AChE药的药理作用

（胆碱能N兴奋）1.平滑肌：胃、肠：胃肠平滑肌收缩↑，胃酸分泌↑,增加小肠、大肠的活动，肠内容物排出↑。支气管:收缩输尿管和逼尿肌收缩，膀胱括约肌松弛,排尿↑2.眼：缩瞳、调节痉挛、降低眼内压；结膜充血

3.腺体(

)：如支气管、泪腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小肠、胰腺等。易逆性抗AChE药的药理作用

4.骨骼肌神经肌肉接头：抑制AChE,使ACh增加，(间接作用)直接兴奋骨骼肌（新斯的明有,毒扁豆碱无）5.心血管系统:与迷走N的激活类似抑制心脏:

心率↓，心房收缩力减弱↓,心输出量↓对血管作用弱,大剂量时血压↓(延髓血管运动中枢)6.中枢神经系统:兴奋,但高剂量时引起抑制或麻痹[临床应用]

重症肌无力：新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵

腹气胀和尿潴留：新斯的明（手术或其他原因引起的）

青光眼：毒扁豆碱、地美溴铵

解毒治疗：竞争性神经肌肉阻滞药过量:新斯的明、依酚氯铵阿托品中毒:毒扁豆碱

阿尔茨海默病：他克林,加兰他敏,石杉碱甲AChR-Ab介导的，神经－肌肉接头处传递障碍的自身免疫性疾病。终板膜AChR数目减少70%-90％。特征：重症肌无力MyastheniaGravis(MG)某些骨骼肌的波动性无力用抗AChE药物后可显著改善肌无力MG:AChR-Ab致AChR数目减少常用易逆性抗AChE药

新斯的明（neostigmine）

完全拟胆碱作用（M,N-R）对骨骼肌、胃肠和膀胱平滑肌作用强;对腺体、眼、心血管、支气管作用弱；季铵化合物，口服吸收不规则，不易进入中枢和眼前房也抑制假性AChE临床应用治疗重症肌无力：新斯的明：①抑制AchE;②直接激动N2-R;③促进运动N末梢释放Ach减轻腹气胀和术后尿潴留；治疗阵发性、室上性心动过速；兴奋迷走神经，降低异位起搏点的自律性，减慢房室传导。非除极化肌松药中毒：如筒箭毒碱给药途径：口服（多用）、皮下或肌肉注射禁忌症：机械性肠梗阻、尿路闭塞、支气管哮喘等不良反应：主要为胆碱能N过度兴奋,过量时可致胆碱能危象,用Atropine对抗.注意事项使用前检测心率，心动过缓者用阿托品增至每分80次重症肌无力患者用药后症状不见好转反而加重，应考虑胆碱能危象发生准备急救药品和设备毒扁豆碱（physostigmine）依色林（eserine）来源：原产于非洲，为毒扁豆中提取的生物碱，现人工合成。特点：无直接兴奋受体作用；叔铵化合物，脂溶性较高可进入中枢和眼前房；中枢小剂量兴奋，大剂量抑制；一般不作全身给药(全身作用,选择性差);

常用于局部治疗青光眼（0.05%溶液）；可用于阿托品等抗胆碱药中毒的抢救毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别

毛果芸香碱毒扁豆碱

作用：降低眼内压降低眼内压作用机理(+)虹膜括约肌MR(-)AChE

直接作用间接作用

用途青光眼青光眼起效30-40min5min作用维持4-8h1-2天刺激性弱强性质稳定不稳定，易分解，避光保存变红色不能使用不良反应调节痉挛调节痉挛兔，双眼去除动眼神经后，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认为哪只眼的瞳孔会缩小？请说明理由。

左眼,毛果芸香碱直接作用于AChR；毒扁豆碱依赖于胆碱能神经的状态氢溴酸加兰他敏胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉萎缩及重症肌无力等，也可用于阿尔茨海默病和儿童脑型麻痹。石杉碱甲

可逆性胆碱酯酶抑制剂,重症肌无力，改善脑功能，对脑血管硬化、血管性或早老性记忆障碍。多萘培齐(donepezil)乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症1小时达峰，维持2天24小时达峰，持续9天脊髓灰质炎后遗症阿尔茨海默病Ser共价键难逆性抗胆碱酯酶药----有机磷酸酯类单烷（氧）基磷酰化AchE“老化”胆碱酯酶复活药

(cholinesterasereactivator)使已被有机磷酸酯类抑制的AchE恢复活性的药物常用的碘解磷定和氯解磷定为肟类化合物碘解磷定

（pralidoximeiodide,PAM）1.解毒机制（1）PAM+磷酰化AchEAchE+磷酰化PAM（2）PAM+有机磷酸酯类

磷酰化PAM

2.临床应用

PAM对内吸磷、马拉硫磷等疗效较好对敌百虫、敌敌畏疗效稍差对乐果无效，且易引起苯中毒

PAM不能对抗体内堆积的Ach，故须

+阿托品