药理学课件：抗真菌药

抗真菌药

各种癣菌新型隐球菌白色念珠菌真菌所致疾病与常用药物浅部真菌病头癣体癣指甲癣深部真菌病脑膜炎肺炎心内膜炎 抗真菌药分类（结构）多烯类 两性霉素B、制霉菌素非多烯类 灰黄霉素唑类 咪唑类：克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑 三唑类：氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑等嘧啶类 氟胞嘧啶丙烯胺类 特比萘芬和布替萘芬等棘白菌素类 卡泊芬净和米卡芬净等抗真菌药分类（作用机制）作用于真菌细胞壁 卡泊芬净作用于真菌细胞膜 唑类的酮康唑、多烯类的两性霉素丙烯胺类的特比萘芬抑制核酸合成 氟胞嘧啶各种癣菌新型隐球菌白色念珠菌真菌所致疾病与常用药物灰黄霉素制霉菌素特比萘芬咪康唑两性霉素三唑类卡泊芬净浅部真菌病头癣体癣指甲癣深部真菌病脑膜炎肺炎心内膜炎 第一节

抗深部真菌感染药两性霉素B

AmphotericinB卡泊芬净Caspofungin氟胞嘧啶

Flucytosine氟康唑

Fluconazole伊曲康唑

Itraconazole酮康唑

Ketoconazole两性霉素BAmphotericinB

又名庐山霉素（fungilin），是从链丝菌培养液中提取的，为多烯类抗生素。

两性霉素B的抗菌作用－－抗菌谱抗菌谱广，几乎对所有真菌有效;藓菌和部分曲霉菌耐药对本药敏感的真菌有：白色念珠菌、新型隐球菌、皮炎芽生菌、组织胞浆菌、球孢子菌属、孢子丝菌属等。治疗深部真菌病的首选药物——金标准两性霉素B的抗菌机制

与真菌细胞膜上的重要成分麦角固醇（ergosterol）结合，进而干扰细胞膜的通透性，使细胞膜的屏障作用障碍，细胞内重要物质（如钾离子、核苷酸和氨基酸等）外漏，无用物或对其有毒物内渗，真菌生命力下降甚至死亡。两性霉素B

作用特点与耐药性本药损伤真菌细胞膜，使其他药物更易进入真菌细胞内，因此本药与其他一些抗真菌药（如fluconazole三唑类抗真菌药）合用可出现协同作用。细菌细胞膜上无类固醇，故对细菌无效。人体内的肾小管细胞和红细胞的膜上有类固醇，故两性霉素B易引起肾损伤和红细胞膜损伤。真菌很少对本药产生耐药性，耐药机制不清两性霉素B的体内过程口服和肌内注射难吸收，且局部刺激性大，临床采用缓慢静脉滴注给药。90％以上与血浆蛋白结合。肝、脾药物浓度较高，肺、肾次之。脑脊液内药物浓度约为血药浓度的２％~３％，故真菌性脑膜炎时须鞘内注射。主要在肝代谢，代谢物及约5％的原形药从尿中排出，消除缓慢，血浆ｔ1/2约为24h。本药不易被透析所清除。两性霉素B的临床应用静脉滴注：真菌性肺炎、心内膜炎、尿路感染鞘内注射：真菌性脑膜炎，本药是目前治疗深部真菌感染的首选药口服：肠道真菌感染导入疗法：开始用两性霉素B，接着改用唑类两性霉素B的不良反应

较多较重

注射相关的不良反应：

初次注射：寒战、呕吐、体温升高、静脉炎；静脉注射：过快可致惊厥、心律失常；鞘内注射：惊厥、化学性蛛网膜炎。

缓慢出现的不良反应1.肾脏损伤：氮质血症，可伴有肾小管酸中毒、钾离子和镁离子排除增多。氮质血症的发生与肾脏灌注减少和肾小管损伤有关。肾小管损伤常发生在用药时间长，累计剂量超过4g情况下。2.贫血，可能与红细胞生成素减少及红细胞膜损伤有关。3.肝功异常较少见。防治措施①先给解热镇痛药和抗组胺药，同时给皮质激素②补钾③定期监测血尿常规、肝肾功能、血钾、心电图④肝肾功能不良者慎用新剂型

两性霉素B硫酸胆甾醇酯 两性霉素B脂质体复合物 两性霉素B脂质体两性霉素B含脂复合制剂的新剂型降低两性霉素B到达肾脏的速率增加空间障碍，减少两性霉素B与胆固醇的亲和力减少肾毒性本药与具有肾组织损伤作用的药物（如氨基糖苷类、抗肿瘤药物、万古霉素等）合用可增强肾毒性；与肾上腺皮质激素合用低钾血症发生率增高；诱发的低钾血症可增强强心苷类药物的毒性，加强神经肌肉阻断药的作用；尿液碱化药可增加本药的排出，防止或缓解肾小管酸中毒。药物相互作用棘白菌素——卡泊芬净

非竞争性抑制β(１,３)-Ｄ-肽聚糖合成酶，抑制真菌细胞壁合成，使真菌细胞对渗透压调节作用下降,细胞溶解死亡。对人毒性较低，患者耐受性较好与其他抗真菌药有协同作用，有利于两性霉素B和唑类药穿过细胞壁而作用于细胞膜对念球菌有杀菌作用，曲霉菌抑菌作用，对新生隐球菌无效用于治疗念球菌感染，两性霉素B无效的曲霉菌感染安全、高效、价格昂贵氟胞嘧啶Flucytosine

又称5-氟胞嘧啶，与化疗药物5-氟尿嘧啶相似。氟胞嘧啶的抗菌作用

－－抗菌谱较amphotericinB窄。对隐球菌属、念珠菌属和球拟酵母菌具有较高抗菌活性；对着色真菌、少数曲霉菌属有一定抗菌活性；对其他真菌的抗菌作用均较差。氟胞嘧啶的抗菌作用

－－抗菌机制通过真菌细胞的胞嘧啶渗透酶(cytosinepermease）被摄入真菌细胞内。在胞嘧啶脱氨酶作用下去氨基转化为活性产物­5-氟尿嘧啶。5-氟尿嘧啶结构与尿嘧啶相似，替代尿嘧啶参与真菌的核酸代谢，从而干扰DNA和RNA的合成。氟胞嘧啶的抗菌作用

－－作用特点与耐药性真菌（尤其单用时）易产生耐药性。与两性霉素B和唑类抗真菌合用有协同作用：可能与两性霉素B损伤细胞膜使本药更易进入真菌细胞内有关；本药和唑类抗真菌药合用也可产生协同作用。对人体的细胞代谢影响较小：人体细胞缺乏将本药代谢为5-氟尿嘧啶的酶。氟胞嘧啶的体内过程口服吸收迅速完全，吸收率可达80％。蛋白结合率低，跨膜穿透力强，体内分布广泛，易穿透血脑屏障。约80%～90%以原形从尿中排出。t1/2为3～6h,肾功能不全者可延长，无尿患者t1/2可达85h。本药可经血液透析排出体外。氟胞嘧啶的临床应用主要用于念珠菌、隐球菌和其他敏感真菌所引起的肺部感染、尿路感染、败血症、心内膜炎等的治疗。其疗效不如两性霉素B。临床上不宜单用，常与两性霉素合用。氟胞嘧啶的不良反应及其注意事项皮疹及胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻、腹痛）骨髓抑制：白细胞减少、血小板较少、贫血等肝肾损伤：血清转氨酶升高（5％）、肾脏损伤致畸作用：孕妇及哺乳期妇女不宜使用老年和肾功能减退患者需减量应用氟胞嘧啶过量时应予以洗胃、催吐、补充液体加速排泄，必要时采用血液透析唑类抗真菌药唑类（azoles）：咪唑类(imidazoles)：克霉唑clotrimazole、咪康唑miconazole、酮康唑ketoconazole、三唑类(triazoles)：氟康唑fluconazole

伊曲康唑itraconazole唑类抗真菌药的抗菌机制

为选择性抑制真菌甾醇-14α-去甲基酶（sterol-14-α-demethylase,一种细胞色素P450酶），使细胞膜麦角固醇合成受阻，细胞膜屏障作用障碍。甾醇-14-去甲基酶受抑，14α-甲基甾醇在真菌细胞内浓集而损伤真菌的一些酶（如ATP酶、电子转运有关的酶）的功能。唑类抗真菌药的共同特点1.抗菌谱广，对浅部真菌和深部真菌均有效。2.抗菌机制相同。3.真菌对唑类抗真菌药很少产生耐药性。4.在肝代谢，抑制人的细胞色素P-450酶系统：干扰肾上腺激素和性腺激素的生物合成，因而用药者可出现男子乳腺发育、妇女不孕、月经异常等；影响其他药物代谢。5.不良反应相同：轻微胃肠不适、肝功异常、影响其他药物和(或)体内甾醇类生物活性物质的作用。唑类抗真菌药的不同点1.咪唑类全身用药毒性反应众多，临床仅能用作局部用药。2.与咪唑类比，三唑类在体内代谢较慢；对真菌细胞色素P450酶的选择性较高；对人的毒性作用较小；疗效较好。3.各药的药理学特征有所不同，临床用途和特征有所差异。酮康唑Ketoconazole

体内过程口服生物利用度与胃酸有关。酸性环境有利于本药吸收。吸收后分布广泛，84％药物与血浆蛋白结合，15％与红细胞结合，约1％呈游离型，脑脊液药物浓度低。主要在肝内经微粒体酶代谢，大部分由胆汁排泄。本药对人细胞色素P450影响较大，因此不良反应和药物相互作用较多。t1/2随剂量增加而延长，一般剂量约为6.5～9h。酮康唑Ketoconazole

作用与应用广谱抗真菌药，对多种浅部和深部真菌均有抗菌作用。临床用途：多种浅部和深部真菌感染。浅部真菌感染：皮肤真菌感染、指甲癣、阴道白色念珠菌病、胃肠霉菌感染等

全身感染：白色念珠菌、粪孢子菌、组织胞浆菌等引起的全身感染。其所有临床应用均可被伊曲康唑所取代。酮康唑Ketoconazole

不良反应常见的有厌食、恶心、呕吐。有时可引起过敏性皮炎、月经紊乱、男性乳房增大、性欲减退和肝损伤等。动物实验表明本药有致畸作用。氟康唑Fluconazole

体内过程水溶性好，口服吸收好，吸收率可达80％。血浆蛋白结合率低，仅为11％，穿透力强，体内分布广泛；脑脊液中药物浓度较高，可达血药浓度的50％～90％。在肝代谢量极少，在唑类药物中，本药对肝药酶的抑制作用最小，毒副作用较少较轻，治疗指数最大。90％以上的药物以原形经尿排出体外，t1/2约为25～30h，肾功不良者明显延长。氟康唑Fluconazol

作用与应用氟康唑抗菌谱与酮康唑相似。抗菌活性强，比酮康唑强5～20倍。临床主要用于

1.全身性或局部念珠菌(尿路感染)

2.隐球菌脑膜炎(两性霉素B和5-氟胞嘧啶)首选

3.预防易感人群（如接受化疗或放疗患者或艾滋病患者）真菌感染氟康唑Fluconazole

不良反应与药物相互作用不良反应：轻度消化道反应、头晕、头痛、肝功能异常。药物相互作用：氟康唑可显著增高香豆素类抗凝药、利福平、氨茶碱、环孢霉素A、磺酰脲类药物(chlorpropamide、glibenclamide及tolbutamide)、苯妥英钠等药物的血药浓度。伊曲康唑Itraconazole

抗菌谱广谱抗真菌药。在目前唑类药物中抗真菌作用最强。可抗大部分浅部和深部真菌。对皮肤癣菌(毛癣菌、小孢子菌、絮状表皮癣菌)、酵母菌(新型隐球菌、念珠菌、糠秕孢子菌)、曲霉菌、组织胞浆菌、巴西副球孢子菌、某些镰刀菌、分枝孢子菌、皮炎芽生菌等具有高度抗菌活性。伊曲康唑Itraconazole

体内过程脂溶性高，口服吸收较好。原形药和其代谢物的血浆蛋白结合率大于99%，不易进入脑脊液。单次给药后t1/2为30～40h，多次给药时4日才能达到稳态血药浓度，因此推荐采用负荷剂量用药药物从血浆中迅速弥散到组织，在大多数组织中本药浓度至少是血药浓度的2～3倍。在皮肤、脂肪组织和指甲中药物浓度比血药浓度高10倍以上。肝脏代谢为活性产物，肾功能不全对消除无明显影响伊曲康唑Itraconazole

临床应用浅部真菌感染：手足癣、体癣、股癣、甲癣、花斑癣、真菌性结膜炎和口腔、阴道念珠菌感染。深部真菌感染：系统性念珠菌病、曲霉菌病、隐球菌脑膜炎、组织胞质菌病、芽生菌病、球孢子菌病和副球孢子菌病等。伊曲康唑Itraconazole

不良反应多数用药者耐受良好。常见的不良反应有恶心、呕吐、厌食等消化道症状。少数患者用药后可出现头痛、头晕、皮肤瘙痒、药疹等。大鼠实验表明本药有致畸作用，孕妇禁用。伊曲康唑Itraconazole

药物相互作用

对肝药酶的影响较小，对人类固醇代谢几无影响，其他药物相互作用与ketoconazole相类似，但较轻。第二节抗浅部真菌感染药灰黄霉素Griseofulvin制霉菌素Nystatin咪康唑Miconazole克霉唑Clotrimazole特比萘芬Terbinafine制霉菌素(nystatin)作用机制 多烯类，作用及机制同两性霉素B

对各类真菌均有抑制作用 对阴道滴虫有抑制作用不良反应 毒性较两性霉素B更大，不能注射临床用途 口服或局部给药 口服用于胃肠真菌病 局部用于皮肤、口腔、阴道真菌病及 阴道霉菌病灰黄霉素Griseofulvin

抗菌作用Griseofulvin化学结构类似鸟嘌呤，竞争性抑制鸟嘌呤代谢，干扰敏感菌DNA合成和有丝分裂。本药对各种浅部皮肤癣菌（包括小孢子癣菌、毛癣菌、表皮癣菌）均有抑制作用，为抑菌剂。对深部真菌和细菌无效。灰黄霉素Griseofulvin

体内过程吸收：口服易吸收。油脂食物或微粒剂型可促进其吸收。分布：体内分布广泛，皮肤、脂肪、毛发、指甲等组织的药物含量较高。本药对病变组织的亲合力较大。代谢与排泄：主要在肝代谢灭活，用药后5日约50％的药物（其中大部分为代谢