单剂量美罗培南静脉制剂药代动力学研究

单剂量美罗培南静脉制剂药代动力学研究

美罗培南是一种新型的碳青霉烯类抗生素。因为它是在c1位引入1'甲基的，所以它对肾脱氢酶i是稳定的。因此，它不需要与肾脱氢酶抑制剂一起单独使用。在c2位的侧链中引入了低碱性的甲基氨基丙烯酸盐酸盐，以降低肾、中枢神经系统的毒性，同时增加了化学稳定性，增加了抗铜绿假单胞菌的活性，保持了对氨基丙烯酸的高度稳定性和广泛的抗菌性。材料、对象和方法1仪器、试剂和仪器美罗培南药品,由日本住友株式会社提供,每支500mg,批号:NU061;美罗培南(meropenem)标准品:日本住友株式会社产品,批号:80549A,效价:876.3mg/g;甲醇:HPLC级,天津四友精细化工厂;乙腈:HPLC级,天津四友精细化工厂;酸氢二钾反KWaters高效液相色谱仪:717plus自动进样器,Waters2487紫外检测器,Waters515HPLC泵,美国产品;DL-4000B冷冻离心机,上海安亭科学仪器厂;-7C℃低温冰箱,日本三洋公司;恒速静脉输液泵,美国Sabratek公司;PHS—3C型数字精密PH计,上海雷磁仪器厂;电子天平ER—120A型,日本AD公司。色谱柱:HPLC固定相为Alltechc2.2血清内源性物质的干扰图1中的A,B和C分别为美罗培南空白血清、标准品和血清样品的色谱图,美罗培南保留时间为13.8min,血清中内源性物质对测定无干扰。2.3样本预处理方法取血清标本400mL加入甲醇1200μL,震荡混匀后,3000r·min2.4标准曲线和最低检测限制在空白血清中加入美罗培南标准贮备液,使其浓度为0.25,0.5,1,2,4,8,16,32,64,100mg·L2.5准确度和回收率用标准贮备液配成美罗培南浓度为1,10,50mg·L3尿液样品测定3.1细胞系统2色谱条件同血清标本测定。尿标本检测波长:310nm。尿样本依浓度高低,稀释10～200倍,取稀释尿液标本1mL,进行HPLC分析,进样量40μL。3.2标准曲线和检测限制在浓度为0.31～40mg.L3.3调查资料及效果尿样本方法学考察见表2,符合试验要求。健康男性志愿者10名,平均年龄21.46±0.70岁,平均身高174.76±2.45cm,平均体重64.46±3.20kg,均志愿签署书面知情同意书,试验期间忌烟、酒。试验前72h全面体检,检测血生化指标正常,血、尿常规正常,心电图正常。5血药浓度试验入选的10名健康受试者随机分为2组,分别交叉静脉滴注美罗培南500,1000mg,溶于生理盐水100mL中,30min滴注完。每次试验间隔为7天。受试者于给药前1天晚饭后,禁食至给药后2h,试验当天午餐给予标准餐。受试期间饮水适量。试验于晨8时左右开始,按规定剂量静脉滴注美罗培南。给药前,给药后0.25,0.50,0.75,1,1.5,2,3,4,5,6,8h,于上肢肘窝静脉取血3.5mL,离心分离血清后,标本置-70℃冰箱待测血药浓度。尿样在试验前及开始后0～2,2～6,6～12,12～24h,4个区间内留取。准确记录尿量。留取尿样后置于-70℃冰箱待测。6处理数据实验数据经3P97程序处理求得药代动力学参数,计算过程按最佳拟合选择模型。血药浓度计算公式:结果1药物不良反应10名健康志愿者静脉点滴美罗培南500,1000mg,未出现药物不良反应。HPLC法测定不同时间点美罗培南血药浓度-时间曲线见图2。2血药浓度测定实验数据经3P97程序处理求得药代动力学参数,计算过程按最佳拟合选择模型,2种测定方法所有试验组血药浓度数据均符合二室模型,1/C加权计算。结果表明,500,1000mg剂量组的最高血药浓度分别为23.08±4.00,48.19±9.78mg.L3累积泄漏百分率10名健康受试者给与500,1000mg美罗培南,用HPLC法测得12h原形药在尿中累积排泄百分率分别为(60.11±5.20)%与(61.23±9.81)%,排泄速率很快,主要集中在0～2h,排泄百分率在50%左右,占排泄总量的80%以上,虽然每一位受试者的排泄速度并不是很一致,但累积排泄率平均值基本相同,见图3。美罗培南血浆外包法本项实验所测定的美罗培南500,1000mg单次给药主要药代动力学参数与BaxRP等美罗培南的的血药浓度与曲线下面积(AUC)与剂量呈线性关系,随剂量的增加而增大。其血清消除半衰期约为1h,且不随剂量而改变。表观分布容积(%)为13L左右,说明美罗培南在血浆以外分布。美罗培南主要以原形经肾脏排出,尿累积排泄百分率为60%左右,500,1000mg肾脏清除率分别为11.17±2.07L·h与11.15±2.34L.h,高于正常肾小球滤过率(正常120～130mL·min根据测定的血