药品生产质量管理知识讲义

药品生产质量管理工程

药品生产质量管理知识讲义第1页本讲主要内容质量管理验证无菌药品生产管理药品生产工艺用水药品生产质量管理知识讲义第2页第一部分：质量管理质量管理发展历程质量管理体系药品生产企业实施GMP诸要素药品生产质量管理体系审核药品生产企业质量管理改进药品生产质量管理知识讲义第3页质量管理发展历程一、质量管剪发展三个阶段1、质量检验阶段：（20世纪初～20世纪40年代），局限于检验。百分百检验。弱点：事后把关不能事先预防；不能用于破坏性试验和大规模生产。2、统计质量控制阶段：（20世纪40～60年代），美国人首先将数理统计方法应用于质量管理中，提出6西格玛方法和美国国防部提出三个据用标准控制质量。弱点：过分强调质量控制中数据统计方法，不能普及，不宜使用。3、全方面质量管理阶段：（20世纪年代至今），用系统工程概念将质量作为一个有机整体加以分析研究，实施全员、全过程、全企业质量管理。发展成现在ISO9000质量管理标准、美国波多里奇奖、欧洲质量奖等模式。药品生产质量管理知识讲义第4页质量管理发展历程质量检验阶段事后检验统计质量管理阶段过程控制最终检验

事前预防全方面质量管理阶段过程控制最终检验药品生产质量管理知识讲义第5页质量管理发展历程美国

1963年美国FDA制订GMP

1964年开始实施

1972年美国要求，凡是向美国输出药品制药企业以及在美国境内生产药品外商都要向美国FDA登记、同意，要求制药企业符合美国GMP

世界卫生组织（WHO）1969年WHO在第22届世界卫生大会上决议中要求全部组员国执行WHOGMP药品生产质量管理知识讲义第6页质量管理发展历程二、二十一世纪质量管理：二十一世纪是质量世纪。1、质量文化：新世纪质量战略基础要素。2、质量创新：新世纪质量战略关键要素。3、不停学习，方能赢得未来。4、科学质量风险管理体系。5、经过财务指标反应质量绩效。6、用户满意是质量活动终止目标。药品生产质量管理知识讲义第7页GMP质量管理文件体系GMP文件组织与策划GMP文件组织GMP要求：药品生产企业应有完整生产和质量管理文件。是药品生产企业质量管理中主要部分。管理文件由全部与生产质量管理相关部门起草，由领导者组织部门起草，部门责任人是责任人。GMP文件意义：明确质量确保体系作,使整个药品生产“有章可循”。对于外部质量审计和认证起证实和证据作用。用于重大质量事故及时调查和行动。是质量改进原始依据。药品生产质量管理知识讲义第8页GMP质量管理文件体系GMP文件组织与策划GMP文件策划在制订GMP文件前应策划确定：GMP文件范围、文件架构、编写标准和编写依据。GMP文件体系范围：GMP文件用于生产全过程。GMP文件体系架构：以下表统计和表格质量手册管理文件技术标准药品生产质量管理知识讲义第9页GMP质量管理文件体系GMP文件组织与策划质量手册：主要依据组织历史与现实状况，质量方针于目标、组织结构以及当前文件体系来编写和制订。组织概括：包含组织名称、详细地址、占地面积、周围环境、主管单位、组成部门、总人数、历年来认证和检验情况、第三方认证情况、现行产品及规格一览表。组织质量方针与目标：详细阐述组织质量方针、质量目标以及仿真与目标关系。药品生产质量管理知识讲义第10页GMP质量管理文件体系GMP文件组织与策划管理文件：相关药品生产各个相关部门全部通用管理规程和操作规程。文件管理规程：包含文件起草、审核、同意、生效前培训及正式生效文件分发、保留、撤消、文件详细格式等。全员培训制度：培训对象、内容、时间、考评等。验证制度：阐述本企业验证活动策略、组员、范围、频率及要求等。详细操作规程：由实施部门起草。特点：不为详细产品所用，而为同类产品所通用操作和管理规程。药品生产质量管理知识讲义第11页GMP质量管理文件体系GMP文件组织与策划管理文件：相关药品生产各个相关部门全部通用管理规程和操作规程。管理文件编写：依据GMP要求及相关之南。按部门职责，有部门责任人负责编写，多部门管理由企业指定某一部门负责编写，其它部门传阅。管理文件内容：应依据各部门在药品生产过程中所负担责任和GMP对这些责任要求制订对应规程。但应包含下面内容：质量管理；组织机构与人员；厂房设施和设备政策；数据、文件信息管理；仓储和运输；审计和检验；变更管理；验证；材料采购和供给；生产控制；重大质量事故管理、产品召回、不良反应及投诉；协议协议及技术转移；计算机系统等。

药品生产质量管理知识讲义第12页GMP质量管理文件体系GMP文件组织与策划技术文件：本组织可操作工艺规程、作业指导、中间过程控制标准、以及原辅料、包装材料和成品规格标准与检验方法。经工艺验证后审核同意、应受控管理，任何变动须必须按照变更控制程序进行，并进行必要验证。统计和表格：是生产活动中统计执行管理文件、技术文件执行结果。反应出生产过程规程执行情况、能证实是否符合质量要求、及生产过程实际质量状态。注意以下几点：内容真实统计及时。字迹清楚、不得任意涂改；不许涂改时应划去错误，在旁边重新填写，并署名和标明日期。按表格内容填写完整，不得留有空格、如无内容填写用“-”表示。操作者、复核者应填写全名。数据修约应舍近机会相同修约标准。药品生产质量管理知识讲义第13页GMP质量管理文件体系GMP文件组织与策划GMP质量管理文件生命周期管理：药品生产企业应建立文件起草、修订、审核、同意、撤消、印制及保管管理制度，分发同意文件应为同意现行文本，已撤消或过时文件处存档备查外，不得在工作现场出现，以免与现行文本混同。文件生命周期管理制度包含下面内容：起草（由使用部门负责）审核（审核人应该具备对应资历和经验，确保管理文件描述准确性和法规性）同意（由对应部门完成）打印和复印分发归档销毁药品生产质量管理知识讲义第14页质量管理体系质量管理体系：为确保产品、过程或服务满足质量要求，把企业组织机构、职责和权限、工作方法和程序、技术力量和业务活动、资金和资源、信息协调统一起来，所形成一个有机整体，成为企业质量管理体系。企业建立和健全质量管理体系基础：企业管理层领导和承诺。从企业最高管理层到到各级职能管理部门对质量承诺，是质量管理体系基础。必须满足企业和客户需要。必须考虑风险、成本和利益。必须结合本企业情况。必须立足现在，展望未来、连续改进。药品生产质量管理知识讲义第15页质量管理体系制药企业质量管理体系制药企业质量管理体系关键是实施GMP。世界上第一个GMP与1962年在美国诞生，标志着制药企业全方面质量管理开始。制药企业实施质量管理体系设计标准。（6个标准）制药企业质量管理体系要素。质量管理体系要素应与GMP相符合。质量确保、GMP与质量控制关系（见下列图）。质量确保包含及GMP之外其它原因。GMP是QA一部分，他应确保按产品预定用途，连续稳定生产出符合质量标准药品。质量控制:是GMP一部分，包含取样、质量标准、检验以及组织机构、文件系统和产品同意放行等。药品生产质量管理知识讲义第16页质量管理体系制药企业质量管理体系QA与GMP及QC关系如图所表示:QA涵盖了GMP和QC,QC则是GMP组成部分。QAGMPQC药品生产质量管理知识讲义第17页药品生产企业实施GMP诸要素管理层职责:GMP非常强调管理层对质量承诺和在建立实施质量管理体系过程中直接领导作用。管理承诺:高级管理层对质量管理体系有效运行负最终职责，应有书面要求和有效传达落实。质量政策。质量计划。资源管理。管理回顾。外包活动监控管理。药品生产质量管理知识讲义第18页药品生产企业实施GMP诸要素质量管理机构及职责:GMP要求，企业应设置独立质量管理部门，包含质量检验和质量确保部门，对全部药品生产活动中质量问题行使决定权。质量管理部门责任人普通含有以下职责审批并放行原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品。评价各种批统计。确保完成全部必要检验。同意质量标准、取样方法、检验方法和其它质量控制规程。同意并监督委托检验。检验本部门、厂房和设备维护情况。确保完成各种必要验证工作。确保本部门人员都已经过必要初级培训和继续培训，并依据实际需要调整培训安排。药品生产质量管理知识讲义第19页药品生产企业实施GMP诸要素质量控制部门职责药品生产质量管理知识讲义第20页药品生产企业实施GMP诸要素生产部门和质量控制部门共同质量责任：书面规程和文件同意和修订。生产环境监控。厂区卫生。工艺验证。培训。供给商同意和监督。委托生产企业同意和监督。物料和产品贮存条件同意和监控。统计保留。GMP执行情况监控。为监控一些影响原因而进行检验、调查和取样。药品生产质量管理知识讲义第21页药品生产企业实施GMP诸要素人员培训基本要求：从事药品生产操作和质量检验人员应经专业技术培训，含有基础理论知识和实际操作技能。对从事药品生产各级人员应按照本规范要求进行培训和考评。培训内容：基础培训:新招聘员工在正式录用起一个月内进行基础培训。内容：首先企业介绍、企业文化和关键价值观、企业基本管理制度、行为准则等；其次，进行GMP基础知识和发展简史培训；第三、员工在正式上岗前，必须接收岗位操作和技能培训。只有岗前培训合格，才同意上岗。继续培训：员工定时再培训，以更新知识、提升认识、适应企业不停发展需要。内容包含GMP相关法律法规文件最新要求和进展，及企业更新新管理标准和操作规程。培训效果评定：每次培训都进行效果评定，年底进行回顾总结。药品生产质量管理知识讲义第22页药品生产企业实施GMP诸要素药品生产质量授权人制度普通标准：为促进药品生产企业完善质量体系，明确企业质量管理工作中职权，切实确保药品GMP有效实施，确保药品质量、保障人民用药安全，本省实施质量授权人制度。药品放行责任人资质要求：应持有毕业文凭，完成最少大学四年理论和实践课程并授予正式资格证书。专业：药学、医学、兽医/药学、化学、药品化学和制药工艺学、生物学。最少有两年以上药品生产企业实践经验。通常一个药厂有一个药品放行责任人。药品生产质量管理知识讲义第23页药品生产企业实施GMP诸要素药品召回管理《药品召回管理方法》与12月10日正式实施。企业制订召回计划和组织实施。药品生产企业是药品第一安全责任人。药品生产企业应该按照召回分级与药品销售和使用情况，科学制订召回计划并按照要求时间内组织实施，并按要求在召回计划中确定召回信息公布路径和范围。对生产企业实施“主动召回”和“责令召回”程序要求。药品生产质量管理知识讲义第24页药品生产企业实施GMP诸要素药品批评价和放行规程。成品批档案：成品批评价是经过对该批产品档案进行检验审核以判断是否符合质量标准，是否准予放行。步骤分为：审查批档案、评价偏差对质量影响、出具合格汇报、准予放行。应综合评价整个生产过程受控状态并进行趋势分析。批评价职责各工段主管/试验室主管：负责对所属工段生产检验过程及其统计进行复核。审核偏差处理情况。最终审阅完成后署名和日期。QA工程师：对每批产品最终完整批档案进行审核，重点检验统计是否完整，是否在要求程度范围内，各工段主管审核意见等。偏差处理情况及纠偏办法对最终成品方形影响。署名和日期。QA经理：对QA批质量评价汇报书及偏差汇报进行审核，做出是否同意偏差汇报和最终成品放行决定并签发成品合格证书。药品生产质量管理知识讲义第25页药品生产企业实施GMP诸要素药品批评价和放行规程。批评价普通流程：普通可分为以下几个方面。查全部与本批相关统计是否齐全。生产过程工艺设备运行是否正常。生产过程工艺条件是否在要求范围内。洁净区域环境条件是否受控。中间控制结果是否符合要求。成品检验结果是否符合标准。各工段主管审核意见。如有偏差产生，偏差调查是否已经完成，各项纠偏办法完成情况及综合评价最终成品质量影响。药品生产质量管理知识讲义第26页药品生产企业实施GMP诸要素药品批评价和放行规程。成品放行：QA工程师完成批评价汇报书，交QA经理最终审核，作出是否放行决定。当上述各项检验项目符合要求时，准予放行；对于普通偏差，经调查由充分证据和理由证实不会影响产品质量时，可准予放行；对于严重偏差，显著会影响成品质量时，应判为不合格，不得上市销售；不能马上作出几轮产品可依据详细情况进行必要试验并最终作出判断。趋势分析：及批产品评价时与历史数据对比和比较来确定工艺参数控制趋势。趋势分析目标就是确切了解工艺受控状态，寻找异常波动可能原因，方便采取必要纠正办法，预防重大偏差发生。应每批对工艺参数和主要检验数据进行趋势分析，每六个月对全部产品进行系统性回顾。批档案归档：成品批档案由QA负责归档，存放在专门档案室，由专员管理，批档案存放时间为产品使用期后一年。药品生产质量管理知识讲义第27页药品生产企业实施GMP诸要素偏差管理：概念：偏差是对同意程序、指令或建立标准偏离。偏差管理是指对生产或检验过程中出现，或怀疑存在可能影响产品质量偏差处理程序，普通应包含偏差汇报、偏差调查和偏差处理。偏差分类和纠偏办法：细小偏差，属于细小偏离，不足以影响产品质量，但必须马上采取纠偏办法，并统计在批统计或其它受控文件内；重大偏差，属较大偏差，可能会对产品质量产生实际或潜在影响，必须深入调查、查明原因、采取纠偏办法进行整改；严重偏差，属大偏差，这类偏差可能会对产品质量、安全性或有效性产生严重后果，可能造成产品报废。必须进行深入调查，查明原因，采取纠偏办法，还应建立长久预防机制。药品生产质量管理知识讲义第28页药品生产企业实施GMP诸要素偏差管理：偏差管理职责操作人员：在生产过程中发觉任何偏差应统计在生产统计或其它要求受控文件中并马上项生产主管汇报。生产主管或生产部门经理：在接到偏差汇报后，应查对事实，初步判断偏差等级，并作出对应处理。质量管理部门：负责建立和维护偏差管理系统，以确保对产生偏差及时进行统计、组织调查、并采取必要办法。并还应帮助其它部门对偏差进行处理，同意纠偏办法或预防性办法，负责评价对最终产品质量影响。最终在合格放行前同意最终偏差处理汇报。偏差处理程序：偏差汇报：操作人员发觉偏差汇报给班组长或相关生产主管，比采取适当办法偏差发展；生产主管对偏差进行分类后进行处理，对于重大偏差应及时报质量管理部门采取相关办法处理；对于严重偏差，应组织专门调查组深入深入调查处理。最终形成偏差处理汇报。药品生产质量管理知识讲义第29页药品生产企业实施GMP诸要素偏差汇报编写，包含内容为：偏差编号，偏差分类，偏差描述，偏差调查情况即采取纠偏办法，QA评定，QA对整改办法完成情况跟踪，偏差汇报同意，偏差汇报分发。通报给企业管理层：依据偏差分类，严重偏，应马上通报生产质量责任人。必要时还应按照相关要求通报给当地食品药品监督管理部门。质量管理部门负责定时对本年度全部汇报偏差进行回顾性分析，并将总结汇报通报给企业管理层。偏差调查：药品生产质量管理知识讲义第30页药品生产企业实施GMP诸要素质量投诉管理：定义和法规要求：用户或其它人员经过口头或书面方式所汇报制药企业所销售药品可能或实际上质量缺点或药品不良反应。GMP要求：对用户药品质量投诉和药品不良反应，应详细统计和调查处理，对药品不良反应应及时向药品监督管理部门汇报。质量投诉对企业现实意义：投诉选择决定了企业成败，有效处理用户质量投诉能使企业不停改进，实现企业发展。必须建立以用户为中心服务理念，有效处理投诉，并建立有效处理机制。质量投诉机构和职责：普通由质量管理部门负责投诉处理，并制订胜任人员负担投诉处理工作。药品生产质量管理知识讲义第31页药品生产企业实施GMP诸要素质量投诉管理：质量投诉分类：普通分为紧急投诉和非紧急投诉。紧急投诉也称为严重投诉，非紧急投诉可分为重大投诉和轻微投诉。紧急投诉和严重投诉是指被投诉产品可能与执行标准、方法或现行法规严重不符合，并可能造成对用户伤害。非紧急投诉是指除紧急投诉外其它投诉，不大可能对用户造成伤害。投诉处理流程：登记：收到信息，及时填写记录表，注意统计投诉信息完整性。投诉预评价：QA工程师负责，对不合理投诉做好解释，对合理投诉做好分类处理。投诉调查：对投诉进行分类，并按照紧急情况及时处理。投诉趋势分析：质量管理部门定时对收到投诉进行分析和回顾，重点检验纠偏办法和预防性办法有效性。并对投诉频率进行分析，方便制订办法进行整改。投诉年中总结：有质量部门负责，并作文部门年度审核一部分。药品生产质量管理知识讲义第32页药品生产企业实施GMP诸要素上市产品稳定性考查概述：药品稳定性是指药品保持其物理、化学、生物学稳定性和安全性能力。目标在于确保药品在标注保留条件下，在其整个与效期内安全、有效、完全符合质量标准要求。主要有常规稳定性考查、新品稳定性考查和特殊稳定性考查。稳定性考查条件设计：a、考查条件：中国，温度25℃±2℃，湿度60%±5%；b、考查项目，包含产品国家标准全部项目，也可适当增加企业内控标准项目；c、考查批次和取样时间点，常规生产产品同一品种每个规格最少取样1批，自生产之日起12、24、36、48、个月全检，至使用期后一年。使用期不高于2年，则考查频率为0、6、12、18、24、36个月进行全检；d、稳定性考查检验应在同一个月内完成，不能完成应充分说明理由并经QA评价同意。稳定性数据评价有质量管理部门负责，并进行评定和趋势分析。稳定性数据趋势分析：由质量管理部门负责完成，对稳定性数据趋势分析最少每年进行一次，用于支持或改变产品使用期。药品生产质量管理知识讲义第33页药品生产企业实施GMP诸要素变更管理：又称变更控制，是指一个有书面文件控制程序，他要求指令性文件，设备、工艺、方法及系统等实施变更时，应该遵照程序及与此相关文件管理。变更管理目标：不影响已经验证状态并符合现行法规要求。变更分类：①分为普通性变更和紧急变更。普通性变更有计划有目标在书面同意后才能实施；紧急变更普通是补救性变更，必须经过紧急变更审批程序才能实施；②也能够对产品质量影响程度分为主要变更或普通变更。变更管理程序：普通包含：提出变更申请→变更审核→同意变更申请→完成确认试验→同意变更实施→变更实施跟踪。药品生产质量管理知识讲义第34页药品生产企业实施GMP诸要素供给商确实认和管理：GMP对供给商管理要求：世界卫生组织及欧盟GMP明确指出：制药企业质量确保体系：应采取适当办法确保原辅料、包装材料正确生产、供给和使用。我国GMP要求：药品生产所用物料应从符合要求单位购进，并按要求入库；质量管理部门应会同相关管理部门对供给商确认和对主要供给商质量体系进行评定。供给商管理对制药企业现实意义：供给商管理可看做是在竞争、合作市场环境下、经过对供给商进行合理、科学选择、评定和优化动态过程，建立优势互补、风险共担、利益共享、低成本、高质量联盟体。供给商确实认和管理：可分为供给商筛选、供给商审计、供给商优化业绩三个步骤。药品生产质量管理知识讲义第35页药品生产企业实施GMP诸要素供给商确实认和管理：潜在供给商筛选确定物料标准：考虑物料与药品标准符合性；建立控制标准项目和程度；确保建立标准可重复性和可操作性。样品检验：向潜在供给商索取样品3批，交质量部按标准检验。初步筛选。获取潜在供给商综合信息，可包含企业概况、发展简史、综合能力等。并交由专门评定小组进行初步筛选。供给商审计：普通可分为商务审计、质量审计、安全环境审计等。主要介绍质量审计：资质符合性、质量系统符合性、物料质量符合性。药品生产质量管理知识讲义第36页药品生产企业实施GMP诸要素供给商确实认和管理：资质符合性：药品生产许可证、产品注册证、药品认证证书、原料药生产批件、药包材证书等证件。质量系统符合性：着重检验厂房、设施、设备管理；质量确保体系；人员培训；生产管理系统；仓库管理；供货能力；企业信誉；协作态度等。协作态度符合性：供货商标准与企业验收标准符合性；实际物料质量与标准符合性。供给商业绩优化：包含供给商动态管理和业绩优化。动态管理：及时信息交流和反馈制度包含对质量问题调查处理和防范措置；供给商变更管理及时获取信息、及时评定、及时采取办法；对供给商年度质量回顾。供给商业绩优化包含：供给商培训；年度供给商交流会；供给商年度综合业绩评定；供给商激励机制药品生产质量管理知识讲义第37页药品生产企业实施GMP诸要素供给商确实认和管理：供给商信息管理：。企业与供给商战略合作关系。药品生产质量管理知识讲义第38页药品生产企业实施GMP诸要素试验室管理：概述和GMP要求：每个制药企业都应建立独立质量控制部门，并建有一个或几个试验室。GMP要求：试验区域与生产区域分离；具备满足试验要求试验仪器和检测设备；含有受过专门培训并有自制试验人员；验证并同意检验方法；合格试剂与对照品；标准化操作规程；及时准确可追溯试验统计和结果计算。试验室管理基本要素：见下表超标准检验结果处理建立标准试验室调查程序和改进行动计划对异常结果统计和存档向管理层汇报异常结果重新取样和再次测试要有证据支持追踪并对异常结果做趋势分析检验方法验证建立全部方法验证计划包含优先次序和时间安排执行中明确各自作用和职责有对验证文件审核和同意程序在测试前应有已同意验证方案选择验证参数依据选择验证参数理由建立检验方法比昂更控制程序稳定性测试稳定性试验正规程序稳定性样品合理测试周期处理异常稳定性测试结果稳定性测试结果常规统计和趋势分析对试验室稳定性测试数据准确性常规审计，要贯通于从试验室到最终形成稳定性汇报全部阶段说明全部稳定性测试点之间关系。药品生产质量管理知识讲义第39页药品生产企业实施GMP诸要素对照品标准品建立对照品/标准品库存控制和有效管理流程从确认供给商处购置对照品/标准品标准化文件接收统计和登记要求使用期限要求使用和贮存条件库存控制准则试剂管理建立试验室试剂详细目录和有效管理流程经过确认程序购置试剂标准化文件接收统计和登记要求使用期限要求使用和贮存条件库存控制准则样品管理建立包含样品接收登记、分发、检验和废弃物管理明确对全部样品在各个阶段保管取样标签取样标签上应包含必要及详细信息由样品类型来定义标签需求（如常规样品还是稳定性样品）试验室数据修约要求及时正确统计试验室数据应有认同试验室数据修约准则有书面文件统计仪器符合使用要求建立试验室原始数据统计规程文件管理对工作日志分发、使用和归档应有标准操作规程有良好文件管理规范对试验室文件、试验数据和统计进行管理。药品生产质量管理知识讲义第40页药品生产企业实施GMP诸要素仪器管理建立GMP试验室仪器校验和预防性维护完整流程有详细按照GMP管理试验仪器清单仪器校验应遵照要求频率、方法，应有对应统计，人员应有对应培训仪器预防性维护应遵照要求频率、方法，应有对应统计，人员应有对应培训人员培训培训计划培训文件培训效果评定初级培训及再培训课程来访者协议商相关培训课程审计自检应有审计和内部自检标准规程对全部缺点项进行统计对全部缺点项进行分类对全部缺点项进行整改对审计/自检结果通告、监控和评定流程试验室设施管理有试验室设施构建和改造计划在构建和改造期间和结束后应有适当验收和验证试验室设备选择标准配有标准仪器后备电源试验室设施安全准则检验活动外包管理有选择、审计、同意和使用外包试验室正式流程建立质量协议明确质量责任药品生产质量管理知识讲义第41页药品生产企业实施GMP诸要素参数放行：参数放行概念与历史背景：是指依据有效控制、监测以及灭菌工艺验证数据，对产品无菌确保进行评价，以替换依据成品检验结果放行系统。当前仅限于用于湿热灭菌生产无菌产品。国际上参数放行开始于20世纪80年代，在美国率先用于最终灭菌工艺大容量注射剂。当前很多发达国家用参数放行替换无菌检验。我国SFDA在前后，讨论下实施参数放行问题，当前已经有两家企业部分产品试行。参数放行基本条件：我国制订了参数放行要求，详细要求和关键控制点以下灭菌工艺必须经验证或定时再验证，无菌确保值不低于6。确定灭菌关键参数和次要参数标准。关键参数为直接影响灭菌效果参数，假如关键参数发生偏差无法确保无菌确保值到达标准，即使无菌检验结果为合格，该批产品仍被判为无菌不合格。建立灭菌前含菌标准。用于冷却产品介质应无菌，以消除二次污染危险。药品生产质量管理知识讲义第42页药品生产企业实施GMP诸要素参数放行：生产环境符合WHOGMP要求，实施动态监控。全部原辅料供给商均经过质量审计，制订原料微生物标准。产品设计与验证应能确保在灭菌和使用期内密封完好性。生产过程能确保有密封缺点产品不流入市场。有充分办法确保未灭菌产品和已灭菌产品不发横混同。企业队对无菌确保系统实施质量风险管理。实施参数放行意义：是GMP发展与技术进步必定结果，它愈加表达药品生产质量控制以过程控制为重点基本思想。能全方面提升无菌生产企业管理水平，不停深化实施GNP。是向管理要效益主要路径。药品生产质量管理知识讲义第43页药品生产质量管理体系审核质量管理体系概念及其作用质量管理体系审核内容质量管理体系审核形式药品生产企业GMP自检药品生产质量管理知识讲义第44页药品生产质量管理体系审核质量管理体系概念及其作用ISO9004：概念：最高管理者应按策划时间间隔评审质量管理体系，以确保其连续适宜性充分性和有效性。组织最高管理者经过评审，全方面系统对产品实现和支持过程业绩进行本身评定，方便明确质量目标，连续改进。质量管理体系审核被容：质量方针目标和质量计划审核；新产品开发质量管理；原辅料、包装材料及外购件质量管理；生产过程质量管理；质量控制；过程控制数理统计方法；使用过程质量管理；质量成本；群众性全方面质量管理活动；质量管理机构及职责；质量管理培训及教育；质量管理文件及管理；计量与测试技术；质量信息管理；质量审核等。药品生产质量管理知识讲义第45页药品生产质量管理体系审核质量管理体系审核形式通常分为内部审核和外部审核两大类外部质量体系审核由需方派出审核员按协议要求对他供方质量体系审核为第二方审核。供给商审计属于第二方审核，也就是外部质量体系审核。内部审核为第一方审核，是企业组织对自己企业审核，也称自检。药品生产企业GMP自检：GMP要求：药品生产企业应定时组织自检。自检应按照预定程序，对人员、厂房、设备、文件、生产、质量控制、药品销售、用户投诉和产品回收等定时进行检验，以证实与规范一致性。自检应有统计。自检完成后应形成自检汇报，内容包含自检结果、评价结论及改进办法和提议。药品生产质量管理知识讲义第46页药品生产质量管理体系审核GMP自自检目标和作用：能及时评定是否符合GMP要求及符合程度；评定企业制订制度是否符合GMP及相关法律法规要求及制度落实情况；是一项迎接药品监管部门GMP检验一项主要工作；能及时发觉企业存在问题便于整改和提升。企业开展GMP自检：抓好四个方面：自检队伍及资质；自检计划制订；自检实施程序；自检后整改。药品生产质量管理知识讲义第47页药品生产企业质量改进质量改进基本概念质量改进对制药企业现实意义质量改进管理质量改进工作方法质量改进实施药品生产质量管理知识讲义第48页药品生产企业质量改进质量改进基本概念：对现有质量水平在控制和维护基础上加以提升和突破，将质量提升到一个新水平，该过程称之为质量改进。ISO9000:标准定义：质量管理一部分，致力于增加满足质量要求能力。质量改进是质量管理一部分，包含本本身质量改进和对质量管理体系及各项质量活动改进。质量改进作用是致力于满足质量要求能力，必须以创造性思维方式或办法探索新活动，替换或改变原来状态，到达新水平。质量改进以有效性和效率作为改进活动准则。质量改进是一个不停改进过程，并不一定一次就到达预期效果。质量改进是质量管理灵魂，是衡量一个组织是否有竞争力一个主要指标。药品生产质量管理知识讲义第49页药品生产企业质量改进质量改进对制药企业现实意义：制药企业面临竞争越来越激烈、重复投资严重、整体运行效率低、普遍面临降价压力、法规环境日益严格、客户期望值及要求越来越高等挑战，认真开展质量改进活动能不停提升企业竞争力。质量连续改进才能源源不停满足客户要求；质量改进能找出企业产生问题根源，为企业赢得长久竞争力；质量改进有利于提升企业关键竞争力，有利于企业到达新标准要求；质量改进需要企业全员参加。质量改进组织：质量改进委员会、QC小组。质量改进四个关键：管理层决心和支持；关键骨干队伍建设和培养；让每个员工都参加到才进活动中；对结果测量和评定。质量改进工作方法：PDCA循环。质量改进实施：略。药品生产质量管理知识讲义第50页药品生产企业质量改进质量改进对制药企业现实意义：制药企业面临竞争越来越激烈、重复投资严重、整体运行效率低、普遍面临降价压力、法规环境日益严格、客户期望值及要求越来越高等挑战，认真开展质量改进活动能不停提升企业竞争力。质量连续改进才能源源不停满足客户要求；质量改进能找出企业产生问题根源，为企业赢得长久竞争力；质量改进有利于提升企业关键竞争力，有利于企业到达新标准要求；质量改进需要企业全员参加。质量改进组织：质量改进委员会、QC小组。质量改进四个关键：管理层决心和支持；关键骨干队伍建设和培养；让每个员工都参加到才进活动中；对结果测量和评定。质量改进工作方法：PDCA循环。质量改进实施：略。药品生产质量管理知识讲义第51页药品生产企业质量改进PDCA循环（戴明环）P(Plan)–计划分析现实状况PD原因分析确定主要问题AC制订改进计划

D(Do)-实施严格按计划执行。药品生产质量管理知识讲义第52页药品生产企业质量改进PDCA循环C(Check)–检验检验执行情况是否到达预期目标

A(Action)-处理

总结确认，将改进方法形成新标准程序同意执行遗留问题转入下一个PDCA循环每循环一次质量管理就提升一步，重复循环，螺旋上升，连续改进，永无止境药品生产质量管理知识讲义第53页质量管理体系连续改进

用户

要求管理职责资源管理测量/分析/改进产品实现产品输入输出

增值活动

信息流

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满意药品生产质量管理知识讲义第54页第二部分验证验证概述验证分类实施验证程序验证文件清洁验证专题设备验证专题药品生产质量管理知识讲义第55页验证概述验证起源：起源于美国。美国FDA于1976年6月1日公布了“大容量注射剂GMP规程，”首次提出验证要求。验证定义：我国GMP定义为“证实任何程序和方法、生产工艺、设备、物料、行为或系统确实能造成预期结果有文件证实活动”。药品生产质量管理知识讲义第56页验证概述验证意义：验证是确立生产运行标准必要伎俩。药品生产过程管理遵照动态法则，用标准监控生产并在生产中不停依据实际情况对标准进行修订。培训人员：GMP验证是一系列试验，测试过程是在工程技术人员指导下进行。岗位人员在操作中学习，并从学习中熟练，是一个严格“练兵”过程，经过这一过程可使岗位操作人员大大降低制造过程差错。药品生产质量管理知识讲义第57页验证概述验证意义：优化工艺：GMP验证除为确定工艺可行性提供依据外，还是对工艺研究过程，期间自然会发觉对工艺优化方法：优选批量规模大小；完善生产控制和质量控制；降低能源费用，缩短操作时间；优化分析化验规程，提升生产技术规格等。确保质量：实践证实没有验证过工艺是不能一直如一地生产出高质量产品。过去，质量控制大都只包含成品化验与检验，其与质量确保是有差异，而GMP验证才是确保质量基础。理由：样品量有限；对一样品所能进行化验项目有限；试验本身灵敏度有限。验证以数听说明从原料到中间生产过程控制是确保质量有效方法。降低成本：验证可优化工艺，降低生产和质量成本，如降低报废、返工、索赔及不良反应法庭庭审费用等。药品生产质量管理知识讲义第58页验证概述验证标准要求及范围我国GMP对验证四项要求：药品生产验证应包含厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。产品生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量主要原因，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。应依据验证对象提出验证项目、制订验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证汇报，由验证工作责任人审核、同意。验证过程中数据和分析内容应以文件形式归档保留。验证文件应包含验证方案、验证汇报、评价和提议、同意人等。药品生产质量管理知识讲义第59页验证概述验证范围厂房、设施、设备或系统验证物料（原料、辅料、包装材料验证）。检验方法验证。工艺验证。产品验证。影响产品质量主要原因发生变更时验证。药品生产质量管理知识讲义第60页验证分类验证分为前验证、同时验证、回顾性验证和再验证。前验证：前验证是指一项工艺、一个产品，一个处方、一个设备一个系统或一个材料再投入使用前，证实能够到达预期结果有文件证实质量活动。新工艺、新产品、新处方、新设备或新系统，主要原料变更生产关键供需及设备及其变更必须进行前验证。前验证是实现新工艺由研发部门相声站部门转移必要条件。是新产品开发计划终点，常规生产起点。术语：确认、设计确认、安装确认、运行确认、性能确认、产品验证。药品生产质量管理知识讲义第61页验证分类术语：预确认：通常指对工程设计审查确认，也包含对原材料、设备供给商、工程施工单位选定。安装确认：指对所安装设备规格和外观质量、安装场所、安装过程和安装后进行各项检验及相关技术资料（操作说明书、维修手册、备品清单等文件编号、登记、归档）汇编。运行确认：指证实设备到达设定要求而进行（空载）运行试验。（试车）性能确认：指模拟生产过程试验、先空白后药品负载（替换物）运行试验。产品验证：指按生产工艺规程进行试生产，确认生产工艺及质量确保体系可靠性。挑战性试验：指在设计极限条件下进行一系列试验。静态试验：指洁净室净化系统已处于正常运行状态，工艺设备已安装，在室内没有生产人员情况下进行测试。动态试验：指洁净室内处于正常生产状态下进行测试。药品生产质量管理知识讲义第62页验证分类前验证普通步骤及关键点方案制订方案同意设计院＋本单位目标要求设计设计确认DQ安装确认IQ运行确认OQ：单机/系统试车性能确认PQ：模拟生产校正校正设计院＋本单位＋供货单位本单位产品验证PV：试生产验证汇报：数据分析＋评价同意结论、交付使用药品生产质量管理知识讲义第63页验证分类同时验证：指生产中在某项工艺运行同时进行验证，即从工艺实际运行过程中取得数据为依据，以证实某项工艺到达预定要求活动。同时验证实际上是特殊监控条件下试生产。

回顾性验证：指以历史数据统计分析为基础意在证实正式生产工艺条件适用性验证。当某一生产工艺有较长生产稳定历史，经过监控已积累了充分历史数据时，可采取回顾性验证方式。药品生产质量管理知识讲义第64页验证分类再验证：指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一个材料经过验证并在使用一个阶段以后进行，意在证实其“验证状态”没有发生飘移而进行验证。关键工序、设施、设备往往需要定时进行再验证。需进行再验证情况：强制性再验证；改变性再验证；定时再验证强制性再验证：包含下述几个情况：无菌操作培养基灌装试验；计量仪器校验，包含：长度测试、重测试、热测试、电学测试、化学测试、密度测试、容量测试等；压力容器检定，如锅炉药品生产质量管理知识讲义第65页验证分类改变性再验证：实际运行当中，有时很小改变就有可能对产品质量造成相当主要影响，这些改变包含：原料、辅料、包装材料改变；工艺方法改变；设备改变；生产处方或批量改变；常规检测表明系统存在着变迁迹象。定时再验证：因为有些关键设备和关键工艺对产品质量和安全性起着决定性作用，如：注射用水系统、无菌药品生产过程中使用灭菌设备、高效过滤器完好性等，所以，即使是在设备及规程没有变更情况下也应定时进行再验证。药品生产质量管理知识讲义第66页实施验证程序建立验证机构依据不一样验证对象，分别建立由相关部门组成验证小组。该小组普通包含研发、设计、工程、生产、质管、设备使用、设备维修等部门人员组成，由企业责任人任领导。提出验证项目：即验证什么？做到什么程度？验证项目由企业相关部门或验证小组提出。制订验证方案：是一个书面阐述怎样进行验证工作计划文件。药品生产质量管理知识讲义第67页实施验证程序验证准备：审阅验证方案，并按验证方案提出所需材料，准备好仪器、材料。组织实施：审查软件，查看硬件，测试系统运行，搜集、分析、整理验证数据，起草阶段性和最终止论文件，做出验证汇报。审批验证汇报：验证汇报由验证总责任人签署、同意后生效，并发放验证合格证书。验证文件管理：验证过程中数据及分析内容均以文件形式保留，交由验证常设机构或兼职机构归档。药品生产质量管理知识讲义第68页清洁验证专题由来、重点、范围清洁验证四个阶段开发方案准备方案实施监控及再验证阶段清洁合格标准清洁验证小结YZJ-6个问题内容药品生产质量管理知识讲义第69页清洁验证专题：由来1988年有一个制剂--消胆胺树酯，因原料药受农用杀虫剂降解物污染从市场撤回。污染原因是使用了回收溶剂，回收溶剂桶管理不善，那些桶原用以贮存杀虫剂生产中回收溶剂，今后又用来贮存消胆胺树酯回收溶剂。受杀虫剂污染原料药发往另一个制剂生产厂，结果污染了流化床干燥器，由此引发许多产品交叉污染。药品生产质量管理知识讲义第70页清洁验证专题：重点从历史上看，FDA关注重点是青霉素与非青霉素类药品交叉污染。有一位幼儿教师，怀里抱着一名幼儿，在2小时前幼儿注射过青霉素钠。孩子一泡尿撒在幼儿教师手臂上，十几秒钟后，教师突然呼吸困难，心慌气短，面色苍白，不一会儿就展现昏迷状态。经医生诊疗为青霉素过敏。

青霉素过敏反应发生率约在0.7%至10%。由IgE（亲细胞免疫球蛋白E抗体）所致全身性超出敏反应发生率为0.01%。

头孢类过敏几率显著低于青霉素（仅为其25％）

药品生产质量管理知识讲义第71页清洁验证专题：范围Normallyonlycleaningproceduresforproductcontactsurfacesoftheequipmentneedtobevalidated.Considerationshouldbegiventonon-contactparts.Theintervalsbetweenuseandcleaningaswellascleaningandreuseshouldbevalidated.Cleaningintervalsandmethodsshouldbedetermined.欧盟GMP附录-15通常只有接触产品设备表面清洁规程需要验证。非接触产品部分也应考虑[d1]。应验证设备使用与清洁间隔时间，以及已清洁设备可保留时间，并经过验证确定清洁间隔时间和清洁方法。

[d1]如多粉尘埃操作药品生产质量管理知识讲义第72页清洁验证专题：目标为何要进行清洁验证？确立可靠清洁方法和程序，以预防药品在生产过程中受到污染和交叉污染。药品生产质量管理知识讲义第73页符合GMP要求降低药品交叉污染及微生物污染风险确保用药安全延长系统或设备使用寿命提升企业经济效益清洁验证必要性药品生产质量管理知识讲义第74页从设备表面去除可见及不可见物质过程：活性成份及其降解产物辅料清洁剂微生物润滑剂设备运行过程中产生微粒等清洁函意药品生产质量管理知识讲义第75页清洁验证四个阶段1选定清洁方法，制订清洁规程（开发阶段）2制订验证方案（参考物、取样点、合格标准、取样方法和检验方法）3实施验证，获取数据，评价并得出结论4监控及再验证药品生产质量管理知识讲义第76页开发阶段方案准备阶段方案实施阶段监控及再验证阶段清洁SOP制订培训设备取样点选择表面积计算确定待检测物与合格标准选定参考物清洁剂残留验证方案制订培训化验方法方法开发验证方案执行清洁取样化验合格？验证汇报原因分析日常监控再验证变更管理否是流程图否

是

是

药品生产质量管理知识讲义第77页选定清洁方法手工清洗由操作人员拆、檫洗或用高压水枪清洗自动清洗由自动控制进行冲洗清洗，有带干燥功效半自动清洗以上两种方式相结合清洗过程药品生产质量管理知识讲义第78页制订SOP--验证先决条件参考设备说明书制订详细规程，要求每一台设备清洁程序，确保每个操作人员都能以可重复方式对其清洗，并取得相同清洁效果。制订清洁规程-1药品生产质量管理知识讲义第79页清洁规程关键点1拆卸方法2预洗/检验要求3清洗（清洁剂、方法、时间、温度范围）4淋洗（用符合药典标准水、固定方法和固定时间）制订清洁规程-2药品生产质量管理知识讲义第80页制订清洁规程-3清洁规程关键点5装配：按说明书、示意图要求装配6干燥：明确方式和参数7检验：符合设定标准，包含目检8贮存：保持设备及系统清洁完好状态方法，如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、要求存放时间。药品生产质量管理知识讲义第81页制订验证方案-1验证方案关键点1选定清洁参考物（最难清洁物质）2最难清洁部位和最难取样部位3残留物允许程度和对应检测方法（合格标准和检测方法）药品生产质量管理知识讲义第82页制订验证方案-2确定最难清洁物质（参考物）药品普通由活性成份+辅料组成单组份产品：组份=参考物各种成份：溶解度最差成份可作为清洁参考物药品生产质量管理知识讲义第83页制订验证方案-3确定最难清洁部位和取样点清洗方法手工清洗：机械摩擦，效果很好普通冲洗：溶解、冲击法去污，有些部位不轻易清洁。药品生产质量管理知识讲义第84页最难清洁部位：死角清洁剂不易接触到部位压力小、流速很低部位轻易吸附残留物部位注意点：取样点应包含最难清洁部位制订验证方案-4药品生产质量管理知识讲义第85页制订验证方案-5确定合格标准（残留量程度）依据生产设备和产品实际情况，制订科学合理，能够实现并能经过适当方法检验程度标准。

标准通常由企业自己确定（见FDA资料）

药品生产质量管理知识讲义第86页清洁合格标准-2“FDA不打算为清洁验证设定一个通用方法或程度标准。那是不切实际，因为原料和制剂生产企业使用设备和生产产品千差万别，确立残留物程度不但必须对全部相关物质有足够了解，而且所定程度必须是现实、能到达和可被验证。”药品生产质量管理知识讲义第87页清洁合格标准-3也就是说：企业应该依据其生产设备和产品实际情况，制订科学合理，能实现并能经过适当方法检验程度标准。从确保用药安全出发，由企业自确定合格标准

药品生产质量管理知识讲义第88页清洁合格标准-5当前制药业普遍接收程度标准：1.分析方法客观能到达灵敏度，如浓度程度--10ppm(1/1000000)2.生物活性程度，治疗剂量1/10003.以目检为依据程度，如不得有可见残留物。药品生产质量管理知识讲义第89页清洁合格标准-6可见，清洁验证合格执行标准是从三个方面来确定；检测方法灵敏度（10ppm）药品生物活性（1/1000）检验方便性及可行性。据报导，人员对光滑表面目检能到达1~4μg/cm2水平。药品生产质量管理知识讲义第90页以浓度10mg/kg，即10ppm为程度合格标准营养品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好产品，比较轻易清洁，检测方法灵敏度又比较高，往往以此作为参考标准采取此标按时，通常可用最终水样测定，但淋洗水样应经过适当循环回流。清洁合格标准-7药品生产质量管理知识讲义第91页以最低日治疗剂量（MTDD）1/1000为程度合格标准MTDD=Minimumtreatmentdailydosage普通治疗性药品，常以此为标准计算控制标准

特殊品种有特殊要求，但FDA及国家药监局没有详细要求。清洁合格标准-8药品生产质量管理知识讲义第92页对千分之一误解 有些人认为，1/1000标准函意是第一批产品残留在下一产品中百分比控制在1/1000以内；这是一个误解。 制订标准出发点是用药安全，1/1000只是计算基础，实际控制标准与二个药品使用剂量、下一批产品批量及二个产品生产时共享接触面积等原因相关。本文将用示例进行讨论。药品生产质量管理知识讲义第93页二个品种示例讨论Aspirin/Bamyl巴米尔阿斯匹林泡腾片解热、镇痛、抗炎、抗风湿、抑制血小斑聚集包装：0.5g×10片/盒成人用量解热镇痛一次0.5g，一日0.5-2.0g1-4片Betaloc倍他乐克酒石酸美托洛尔片降压、也是治疗心绞痛、心肌梗死药品包装：50mg×10片/盒成人用量降压100-200mg2-4片如病人有低血压，感冒服用巴米尔，如阿斯匹林中倍他乐克残留量过大，出现降压作用，这就带来不安全性了药品生产质量管理知识讲义第94页清洁验证合格标准计算大中B小剂量中等剂量最大剂量大中ABetaloc-降血压Aspirin-退热小剂量中等剂量最大剂量MTDD×0.1%残留控制目标：服用退热药，不出现降血压作用生产中，二个产品批量不一样，清洁控制程度要计算残留药品生产质量管理知识讲义第95页生物学活性程度-MTDD0.1%-图解Betaloc-降压Aspirin-退热备注相关参数每日使用2-4片每片50mg最低日治疗剂量为2片每日使用1-4片每片0.5g日最大使用剂量0.5gx4片=2g最低日治疗剂量1/1000，指A产品最大日制剂量时，允许B残余量2片50mg×2片×0.1%=100mg×1/1000=0.1mg4片0.5gx4片=2g=mg

A应控制B残留：2g中不得超出0.1mg即5×0.1%50ppm说明：1.Betaloc为先加工产品，每片主药含量50mg。2.Aspirin为后续加工产品，日最大剂量为2g。清洁目标：是确保在服退热药时，不出现Betaloc降压作用。药品生产质量管理知识讲义第96页计算控制指标计算得50ppmAspirin批量为100kg时，Betaloc总量：100kg×

0.1mg÷mg=5g条件同上，如设备接触表面积为5m2,5g÷5m2=5000mg÷50000cm2=5mg/50cm2=2.5mg/25cm2这么就得到了清洁验证实际控制标准设备不是淋洗方式清洁，通常不采取淋洗水残留物浓度控制标准药品生产质量管理知识讲义第97页实施验证时，非无菌产品生产企业还采取以下微生物污染程度

表面样：≤50CFU/棉签水样：≤25CFU/ml（最终淋洗水）无菌制剂标准则可参考USP中相关洁净区控制要求，由企业从安全性及可行性出发去制订。清洁标准中微生物程度药品生产质量管理知识讲义第98页取样方法应依据设备类型、被取样点材料、设备构型等综合确定必要时可采取几个不一样取样方法，使样品有更加好代表性取样方法应是实用、易培训，不然清洁状态难以监控制订验证方案--取样方法药品生产质量管理知识讲义第99页取样方法最终淋洗水取样（如小针或口服剂配制罐）擦拭法取样（如湿法制粒机）制订验证方案--常见取样法药品生产质量管理知识讲义第100页药签擦拭取样示意图药品生产质量管理知识讲义第101页检验方法对于分析物应有足够专属性和灵敏度选择试验室最常使用检验方法检验方法和取样方法必须经过验证适当取样方法经验证检验方法制订验证方案--检验药品生产质量管理知识讲义第102页取样方法验证经过回收率试验验证取样过程回收率和重现性。要求：包含取样和检验方法原因在内综合回收率普通不低于50％。制订验证方案药品生产质量管理知识讲义第103页检验方法验证专属性、灵敏度、检测限、精密度、线性范围、回收率试验普通要求线性范围应到达残留物程度

50％至150％；代表精密度RSD≤10％制订验证方案药品生产质量管理知识讲义第104页检验方法HPLC或类似灵敏方法：计算每ml淋洗水中最大允许残留量或每棉签最大允许残留量紫外分析法：如以淋洗水为空白作对照

标准：紫外分析≤0.03abs波长范围：210～360nm.制订验证方案药品生产质量管理知识讲义第105页设备清洁验证是指从目检、化学和微生物角度试验并证实设备按要求SOP清洗后，使用该设备生产时，上批产品及清洗过程所带来污染符合预期标准。清洁验证需作3批。验证实施--基本要求药品生产质量管理知识讲义第106页验证实施--各种产品怎样清洁

前一品种最小日剂量（残留影响）后续产品最大日剂量（安全性考虑）后续产品最小批量（残留风险）最大共享面积（残留风险）有各种后续产品时，最好采取通用清洁方法，以简化操作和管理，应考虑原因：药品生产质量管理知识讲义第107页假如验证结果达不以预期标准，说明所采取清洁方法不完善，则需修改清洁规程并重新进行验证监控和再验证药品生产质量管理知识讲义第108页1.概述阐述待验证设备、系统和清洁方法2.验证人员3.文件：设备清洁SOP清洁程序（二个可能写在一起）取样方法分析方法清洁验证方案内容药品生产质量管理知识讲义第109页确定残留参考物确定合格标准（程度）取样要求（取样点位置、编号、数量等）验证结果及综合评定监控及再验证清洁验证方案内容药品生产质量管理知识讲义第110页清洁效果监控经过验证，同意SOP,进入监控阶段看清洁程序可行性和重现性许多SOP中所谓定时清洁，定时是以监控数据为基础。药品生产质量管理知识讲义第111页大清洁方法举例清洁规程关键点用纯化水配制0.2%NaOH100L经物料管吸入配液罐边搅拌、边回流15分钟回流结束，关阀门C更换管路系统配液罐500L清洁用水循环泵排放口图例快接口ABCD喷淋球配液罐换品种及长久

不用开车前清洁程序药品生产质量管理知识讲义第112页清洁验证小结

采取通用性好清洁方法验证中需考虑残留参考物标准由企业自定有适当取样及检验方法通用合格标准基础：10ppm；1/1000；目检合格；微生物程度。结合生产，最少三批药品生产质量管理知识讲义第113页6个问题-1固体制剂、液体制剂（不包含冻干和粉针）生产过程中，一些较复杂和精密设备拆卸清洗比较困难，国内部分企业都采取“同品种连续生产换批小清场和定时大清场、换品种大清场”方式，FDA、欧盟是否允许这种清场方式？对于不一样洁净要求制剂，怎样区分管理？基本标准：风险分析。同品种小清场，换品种大清场。国内大部分企业在做清洁验证时（尤其是新车间），只是做了连续三批清洁验证，没有对连续生产一定周期后进行清洁效果进行验证，前者能否代替后者？

通常要进行监控，微生物、含量、杂质药品生产质量管理知识讲义第114页6个问题-2在做清洁验证时，残留检测方法往往参考对应原料药或制剂中含量检测方法，但有品种含量检测方法检出限较低，如滴定法，不能到达检测残留物程度所需要精度，尤其是中药品种，这种情况怎样开展验证工作？

另行讨论。#49.中药常见方法怎样确定清洁验证定时再验证周期？

没有再验证问题，除非设备或清洁方法有大有变更。药品生产质量管理知识讲义第115页中药常见方法项目尽可能量化，有代表性基本思绪：风险分析浓缩法加对照品法：加入轻易测试（化合物）成份方法，经清洁后测残留程度试验法：在注射用水中加入理论计算量组分，使之刚好是残留控制标准，将它作为参考标准，然后将最终清洗水与参考标准比较（如测吸收度等）原理同回收率试验法，将某个组分量加大，处理量小无法测试问题，清洁后，再测残留进行计算返回药品生产质量管理知识讲义第116页YZJ-6个问题-3对于最终灭菌输液产品，配液罐及管道生产结束后是否必须要灭菌？清洁验证过程中，对于不一样洁净级别设备，怎样确定擦拭棉签或冲洗水微生物程度标准？

风险分析，依据日常监控数据来定。对原料药生产过程中关键设备（如终混机）进行清洁验证时，怎样确定残留物程度？ 原料药清洁验证比较复杂，现可执行《药品生产验证指南》要求，但今后要考虑ICH要求。药品生产质量管理知识讲义第117页原料药程度特殊性-1普通清洁级别可分为二级（前后道）：对原料药早期中间体之间转换清洁，可采取“2级清洁”方法，所谓“2级清洁”，是指经清洁后，到达目检无可见残留物，且化学残留量符合标准（0.1%）清洁方法；原料药纯度到达99.9%不是很轻易事所以，将总残留控制在0.1%具挑战性药品生产质量管理知识讲义第118页原料药程度特殊性-2对原料药（API）来说，采取“1级清洁”进行清洁，清洁合格标准目检无可见残留物化学残留清洁剂和微生物残留程度。另外，依据化学合成原料药生产特点，允许同一设备连续生产若干批而不需要作批次间彻底清洗。药品生产质量管理知识讲义第119页新原料药杂质-标准ICH指南《新原料药中杂质》：“原料药中单个未知杂质含量程度应小于0.1%”为基础考虑。不过对于一些高致敏或强毒性API，采用最大允许残留量（MAR=MaximumAcceptableResidue）计算，即用NOEL（Non-observableeffectlevel）值控制还需要考虑残留溶媒药品生产质量管理知识讲义第120页新原料药杂质程度表日最大剂量汇报限判定限*安全确认限≤2克/天0.05%0.10%；或天天摄入1.0mg（取低值）0.15%；或天天摄入1.0mg（取低值）>2克/天0.03%0.05%0.05%新原料药中杂质程度表返回*Identification判定/判别，就是要搞清分子结构-基团药品生产质量管理知识讲义第121页新原料药判定/安全确认表新药杂质判定或安全确认结果汇报及判别表

*判定后，假如确定反应因子要和原假设显著不一样，应检测所存在杂质实际量，并重新评价确定程度标准（见附件1）“原始”结果（%）汇报结果（%）判断和方法要否判定（超出0.10%？）要否确认（超出0.15%？）0.0660.07否否0.09630.10否否0.120.12*要否*0.16490.16*要要*返回药品生产质量管理知识讲义第122页设备验证专题药品生产质量管理知识讲义第123页第三部分无菌药品生产质量管理无菌药品概述洁净生产区环境控制注射剂生产工艺及平面布置无菌药品生产管理队伍均检验要求预防和去除热源污染灭菌方法及设备工艺验证药品生产质量管理知识讲义第124页无菌药品概述无菌和无菌操作法无菌:无菌系指经灭菌后产品中没有活性微生物状态。无菌药品系指不含任何活微生物药品。无菌药品使用特点：直接进入血液循环、体内或直接用于创面黏膜等，一旦要唔收到微生物污染会引发严重污染，直接危害人体健康甚至危及生命。无菌药品范围：注射用药品；眼用药品；植入型药品；创面药品；手术用药品。灭菌和无菌操作法：灭菌是指采取物理或化学方法将全部致病和非致病微生物繁殖体和芽孢全部杀灭技术。方法：湿热灭菌法；干热灭菌法；辐射灭菌法、气体灭菌法、过滤除菌法或各种方法混合使用。无菌操作法是指在整个操作过程中利用和控制一定条件，尽可能使产品防止微生物污染一个操作方法。药品生产质量管理知识讲义第125页无菌药品概述无菌检验不足：无菌检验是一个事后检验，存在一定不足。抽样本身不足：无法对整批进行100%检验，只能已抽取样品为代表，不能代表全部情况，含有少许微生物污染产品可能检验不出来。无菌检验所用培养基有其不足：培养基在培养期间，污染菌可能不生长，检验只是细菌和真菌等有限菌种检验。无菌检验环境和操作可能造成假阳性可能性：无菌检验观察到微生物生长可能是培养基偶然被污染造成假阳性结果；无菌检验在平价药品时，因为。无菌药品范围：注射用药品；眼用药品；植入型药品；创面药品；手术用药品。药品生产质量管理知识讲义第126页无菌药品概述无菌确保水平：“无菌”相对标准，及无菌确保水平。20世纪90年代之前标准，标准灭菌时间F0值大于8为标准，不准确，不能确保无菌。英国药典：灭菌程序按照F0概念来选定时，应该采取尤其办法来确保一直取得足够无菌确保。欧洲药典：（1997年版）：系指一项灭菌工艺赋予产品确保程度，用该灭菌批中无菌品概率来表示，100万瓶中活菌数不得超出一个。美国药典：无菌确保值到达百万分之一。中国药典：实际生产过程中，无菌是将物品中微生物残余概率下降到一定水平，最终灭菌存活概率不得超出百万分之一。国际公认标准：无菌概率不得超出百万分之一。无菌标准不是允许污染，而是到达这个标准已经是实际上无菌状态。药品生产质量管理知识讲义第127页无菌药品概述注射剂特点：注射剂质量要求：注射剂是指药品与适宜溶剂或分散介质制成供注入人体体内灭菌溶液、乳浊液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液无菌粉末或浓溶液。要求：无菌；无热源；安全性；PH值；渗透压；稳定性以及降压药品检验或过敏性检验等其它要求。注射剂安全风险：优点，直接注射如人体；吸收快、作用快速；静脉注射直接进入血液，适合用于危重病症；不经胃肠道，不受消化系统及食物影响，剂量准确，作用可靠。缺点：生产工艺复杂、质量标准高，对生产环境要求苛刻；直接进入人体，若剂量不妥，注射速度过快或质量存在问题，会存在很大质量风险，甚至造成无法挽回损失。药品生产质量管理知识讲义第128页洁净生产区环境控制洁净室（区）分级：我国GMP定义：需要对尘粒及微生物含量进行控制房间（区域）。其建筑结构、装备及使用均含有降低该区域内污染介入、产生河滞留功效。无菌药品需要在更高级别洁净等级中进行。洁净度等级：WHO（GMP）美国（209E）美国（习惯分类）ISO/TC（209）EEC（GMP）中国GMP（1998）AM3.5100ISO5ABM3.5100ISO5B100CM