常规剂量瑞替普酶治疗急性心肌梗死安全性观察

常规剂量瑞替普酶治疗急性心肌梗死安全性观察

瑞替布酶（派通欣）是一种组织纤溶酶原激生剂的突变剂。属于第三类溶菌酶。与之前的组织纤溶酶原激生剂（tpa）相比，血浆半衰期显著延长。使用时，可轻松静脉注射30分钟两次。由于中国人体质量较欧美国家偏低,许多人对采用常规剂量(10U+10U)瑞替普酶的安全性存有顾虑。瑞替普酶治疗AMI有效性及安全性的Ⅱ期随机、平行、临床对照研究为一多中心研究1分组、给药与试验方法1.1病例选择2001年11月至2002年5月,全国共有15家医院203例AMI患者参加该临床试验。入选条件:①胸痛持续≥30分钟,心电图ST段在2个或2个以上肢体导联抬高≥0.1mV,或在相邻2个或2个以上胸前导联抬高≥0.2mV;②年龄≤75岁,性别不限;③距离发病在6小时以内,若患者来院时已是发病后的6~12小时,心电图ST段抬高仍然明显,伴有或不伴有严重胸痛者仍可入选;④无溶栓禁忌证,患者家属同意并签字。采用多中心、平行、随机、对照的试验设计,将203例AMI患者随机分为瑞替普酶组103例与阿替普酶(艾通立)组100例,入选患者均完成试验,无中途退出试验者。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(均1.2试验方法1.2.1药品来源瑞替普酶由爱德生物技术发展(中国)有限公司提供;阿替普酶由德国BoehringerMannheim(BM)公司生产。1.2.2给药方法①瑞替普酶每次10U静脉注射(静脉注射的时间不短于2分钟);30分钟后重复上述剂量1次。②阿替普酶首先静脉注射15mg,随后30分钟内静脉滴注50mg,最后的60分钟内静脉滴注35mg,总剂量100mg,持续90分钟。1.2.3溶栓辅助治疗给予瑞替普酶和阿替普酶溶栓药物的同时,给予肝素75U/kg,静脉注射。溶栓结束后继续使用肝素持续静脉滴注48小时,维持活化部分凝血激酶时间(APTT)于正常对照的1.5~2.0倍(50~75秒)。在溶栓开始前即刻嚼服阿司匹林300mg,以后每日150mg,出院后长期服用小剂量阿司匹林,剂量为每日75mg。其他药物,如硝酸盐类、β受体阻滞剂或血管紧张素转换酶抑制剂等均按需要常规使用。1.3试验观察指标溶栓后5周发生:①各种原因导致的死亡;②心力衰竭、心源性休克和再发心肌梗死等并发症;③出血、寒战、发热和低血压等各种不良事件。1.4统计学分析计量资料以均数±标准差(22.1住院期间死于心肌梗死并发症入院时瑞替普酶组和阿替普酶组心源性休克、严重心律失常及心功能不全的发生率是相似的,两组相比差异无统计学意义,见表2。2.2结果病例对照至35天随访结束时,瑞替普酶组死亡7例(6.8%),其中心源性死亡6例(心脏破裂2例、严重心律失常猝死3例、心力衰竭1例),非心源性死亡1例(缺血性脑卒中),6例死亡患者均与溶栓药物瑞替普酶无直接关系;阿替普酶组死亡9例(9.0%),其中心源性死亡5例(心源性休克或泵衰竭1例、严重心律失常猝死4例),非心源性死亡4例(脑出血2例、缺血性脑卒中1例、穿刺部位出血死亡1例),其中2例脑出血和1例穿刺部位所导致的死亡认为与溶栓药物阿替普酶可能有关,见表3。2.3不良事件与药物有关的比较在35天的随访期间,瑞替普酶组有27.18%患者发生不良事件,其中与药物有关的22.33%;阿替普酶组有23.00%患者发生不良事件,与药物有关的17.00%,两组比较差异无统计学意义。瑞替普酶组严重不良事件7.76%,有1例(0.97%)和溶栓药物相关,阿替普酶组严重不良事件10.00%,其中4例(4.00%)与溶栓药物有关,严重不良事件发生率瑞替普酶组和阿替普酶组是相似的,两组之间差异无统计学意义,见表4。2.4两个相邻事件的发生和严重程度的比较不良事件中以各个部位的出血最为多见,瑞替普酶组中牙龈出血17.48%高于阿替普酶组的5.00%(3两组安全性比较瑞替普酶在健康受试者中进行的Ⅰ期临床试验表明,给药剂量0.1~20U时其体内药代动力学呈线性关系,而且在亚洲人与高加索人之间,瑞替普酶的活性、抗原性及药代动力学参数差异无统计学意义。重组组织型纤溶酶原激活剂冠状动脉造影Ⅱ期剂量评价国际研究(RAPID-1)为一随机、开放、平行对照的跨国多中心的瑞替普酶剂量探索试验本试验瑞替普酶采用常规剂量10U+10U,结果显示35天时瑞替普酶组死亡7例(6.80%),阿替普酶组死亡9例(9.00%),瑞替普酶组的病死率低,但未达到统计学意义上的差别。瑞替普酶和阿替普酶治疗AMI国际多中心随机对照研究(GUSTO-Ⅲ)在35天的随访期间,瑞替普酶组总的不良事件以及和药物有关的不良事件与对照组阿替普酶相似,两组比较差异无统计学意义。瑞替普酶组严重不良事件7.76%,有1例(0.97%)和溶栓药物相关,阿替普酶组严重不良事件10.00%,其中4例(4.00%)与溶栓药物有关,两组之间比较差异无统计学意义。瑞替普酶组和对照组阿替普酶各有1例患者出现脑梗死。一过性低血压、寒战、贫血及肾功能不全的发生率在瑞替普酶组和阿替普酶组之间也是相似的。出血是溶栓治疗最常见的不良事件,与溶栓药物的剂量关系较