他汀肾脏保护的循证进展与临床思考(VB专家篇)-有注解版

他汀肾脏保护的循证进展

与临床思考他汀与肾脏病：渊源由来已久1976年从真菌中发现洛伐他汀Circ.Res.1988;62;367-374评估洛伐他汀治疗是否能降低慢性肾衰竭小鼠的肾小球损伤他汀为何与肾脏病“结缘”？NatureReviewsNephrology4,424-425(August2008)1827185819161982Bright首先提出脂代谢特别与肾功能的关系Virchow描述了脂质沉积与慢性肾脏疾患的关系；Munk首次描述了肾病综合征(NS)患者肾脏内的脂质沉积；Moorhead等提出脂质肾毒性学说血脂特别肾脏疾病他汀近期主要讨论方向他汀的肾脏保护作用他汀对肾病患者的心血管保护作用荟萃分析：他汀治疗显著延缓eGFR降低

(1.22ml/min/年,95%CI0.44-2.00)JAmSocNephrol2006;17:2006–201627项讨论，39,704名受试者阿托伐他汀普伐他汀辛伐他汀其他汇总WMDweightedmeandifference:用来计算与基线相比eGFR每年的变化JAmSocNephrol2006;17:2006–201627项讨论，39,704名受试者荟萃分析：他汀治疗显著削减白蛋白尿或蛋白尿(0.58Units,95%CI0.17-0.98)白蛋白(g/24h)蛋白(g/24h)白蛋白/肌酐比(mg/g)蛋白/肌酐比(mg/g)汇总SMDstandardizedmeandifference:用于计算蛋白尿的变化进行肾功能分析的患者群只有具有完整肾功能数据（基线和入选后至少检测1次血清肌酐）的患者才能入选针对血肌酐无排解标准肾病综合征患者除外阿托伐他汀10mg阿托伐他汀10mg(n=4829)1505名基线CKD患者

(eGFR<60mL/min/1.73m2)3324名基线eGFR正常患者*

(eGFR≥60mL/min/1.73m2)双盲期

n=10,001

肾功能数据完整患者n=9656*包括肾功能正常和略微受损（2期）的患者阿托伐他汀80mg(n=4827)1602名基线CKD患者

(eGFR<60mL/min/1.73m2)3225名基线eGFR

正常患者*

(eGFR≥60mL/min/1.73m2)基线ShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2007;2:1131-1139.

开放导入期n=15,464筛选和洗脱期n=18,469TNT-肾功能亚组：

大规模人群中评价阿托伐他汀对肾功能的影响

MDRD评估法(mL/min/1.73m2)

Cockcroft-Gault公式评估(mL/min)

P<0.0001(

5.6%)(

8.3%)P<0.0001(

1.4%)(

3.3%)02468与基线相比的变化阿托伐他汀10mg(n=3977)阿托伐他汀80mg(n=3988)10eGFRTNT-肾功能亚组：

阿托伐他汀治疗改善肾功能，强化治疗作用更显著ShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2007;2:1131-1139.

TNT-肾功能亚组：临床实践意义?ShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2007;2:1131-1139.

CollinsR,etal.Lancet.2003;361:2005-2016.6.7mL/min/1.73m2冠心病患者eGFR每5年削减增龄性肾功能减退(Agingrenalhypofunction)5年随访中，eGFR改善的数值看上去虽然不大，但考虑到随年龄增加，肾功能本身就会减退，这种改善仍具有重要的临床意义Dr.JamesShepherd英国格拉斯哥高校教授WOSCOPS、TNT、JUPITER讨论者我们预期阿托伐他汀可能具有保护肾功能、延缓冠心病患者肾功能减退的作用，但没有想到的是，阿托伐他汀改善肾功能的作用如此显著！2006年ACC年会TNT-肾功能亚组结果公布，

他汀对改善肾功能的作用进一步引起广泛关注阿托伐他汀对蛋白尿和肾病进展的影响？N=56例慢性肾病患者1年优化治疗ACEI,ARB,或二者均用

BP<140/90mmHg(随访1年BP:133/84mmHg)饮食–低钠–低蛋白–低胆固醇–低脂肪优化治疗不加阿托伐他汀(n=28)优化治疗加阿托伐他汀*(n=28)优化治疗1年主要终点：

尿蛋白排泄率(UPE)转变

肌酐清除率(CrCl)转变Bianchietal.AmJournalKidDis.2003;41(3):565-570.*阿托伐他汀最大剂量可增至40mg，使得LDL-C水平降至<120mg/dL或与基线相比LDL-C下降40%在RAAS作用基础上，

阿托伐他汀显著削减蛋白尿，延缓肾病进展加阿托伐他汀不加阿托伐他汀Bianchietal.AmJournalKidDis.2003;41(3):565-570.尿蛋白排泄率(UPE)转变肌酐清除率(CrCl)转变他汀具有肾脏保护作用的可能机制

抑制肾小球系膜细胞增殖

LindaF.FriedKidneyInternational2008;74,571–576

抑制TGF-β生成，并削减细胞外基质

抑制MCP-1生成(削减巨噬细胞浸润)

削减炎症反应和氧化应激

改善足细胞损伤

对内皮功能和血管舒张功能的血流淌力学作用

改善肾脏血管疾病肾损伤动物模型中，阿托伐他汀削减氧化应激反应AmJPhysiolRenalPhysiol295:F53–F59,2008.高血压Dahl盐敏感性小鼠模型肾脏NADPH氧化酶活性尿游离8-异构前列腺素*P<0.05vs.HSorHS/NSNS:正常盐饮食;HS:高盐饮食;AT:阿托伐他汀;HS/NS:高盐换成正常盐饮食计数/min/mgng/mg,肌酐NADPH氧化酶是血管局部重要的活性氧(ROS)产生源，该酶的活化是AS产生与进展的重要致病因素异构前列腺素在血液或尿液中能存留较长时间，不受体外氧化物质的影响，而能较精准地反映体内氧化应激水平。肾损伤动物模型中，阿托伐他汀削减TGF-β1，削减细胞外基质积聚AmJPhysiolRenalPhysiol295:F53–F59,2008.NS:正常盐饮食;HS:高盐饮食;AT:阿托伐他汀;HS/NS:高盐换成正常盐饮食*P<0.05vs.HSorHS/NS与NS组相比增加倍数与NS组相比增加倍数TGF-β1蛋白表达纤连蛋白表达TGF-β1是最重要的促纤维化因子之一,它能增加ECM（系膜细胞外基质）的合成、抑制ECM的降解,而ECM在肾小球的特别沉积是引起肾小球硬化的主要缘由之一.阿托伐他汀治疗削减肾小球损伤AmJPhysiolRenalPhysiol295:F53–F59,2008.A.正常盐饮食(NS);B.高盐饮食(HS);C.高盐饮食+阿托伐(HS+AT);D.高盐换为正常盐饮食+阿托伐(HS/NS+AT)系膜细胞外基质(ECM)聚集,肾小球毛细血管壁增厚,和弥漫性的节段性肾小球硬化.近期主要讨论方向他汀的肾脏保护作用他汀对肾病患者的心血管保护作用CKD患者的CVD风险高NEnglJMed.2004;351(13):1296-1305CVD是CKD患者的首位死亡缘由AmericanJournalofKidneyDiseases,Vol56,No2(August),2010:pp399-417心血管大事风险(HR)N=1,120,295KDOQI指南：所有CKD患者，无论是否合并CVD，均是CVD高危人群美国肾脏病与透析病人生成质量指导荟萃分析(2008)：

他汀治疗显著降低CKD患者的心血管风险BMJ.2008;336(7645):645-651.19%致死性CV大事(95%CI0.73-0.90)22%非致死性CV大事(95%CI0.73-0.84)8%全因死亡(95%CI0.82-1.03)50项讨论(N=30144)

32%0.200.100.050发生主要心血管大事*的患者比例0.15阿托伐他汀80mg阿托伐他汀10mgShepherdJetal.JAmCollCardiol.2008;51:1448-1454.P=.00030123456TNT-CKD亚组分析：CHD合并CKD患者能从

阿托伐他汀乐观治疗中得到更多“心”获益*主要心血管大事：CHD死亡、非致死性非手术操作相关性MI、心脏骤停后血运重建、致死或非致死性卒中时间(年)

冠心病合并CKD患者(MDRDeGFR<60mL/min/1.73m2,N=3107)在TNT主讨论中，主要终点下降22%CARDS-亚组分析：阿托伐他汀治疗显著降低糖尿病合并CKD患者的心血管风险AmJKidneyDis54:810-819.970名eGFR中度降低(30-60mL/min/1.73m2)的糖尿病患者，阿托伐他汀治疗使：主要心血管大事风险↓42%(P=0.03)卒中风险↓61%(P=0.04)主讨论中卒中降低48%主讨论中主要终点降低37%小结延缓肾功能减退显著削减蛋白尿1234阿托伐他汀尽早乐观治疗，降低CKD患者的CV风险……同是他汀，对肾脏的影响是否相同？OOHOHHHHHCH3H3COOHOHHHHCH3HOOHCONa+OOHOHHCH3CH3洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀H3CH3COOOH3CH3CH3COOH3CH3COOFOHOHOOHOHCa++OFOHOHNa+CH3CONa+COF立普妥（阿托伐他汀）氟伐他汀西立伐他汀OCH3H3CNNHCNCH3CH3H3CCH3NH3CCH3OCH2瑞舒伐他汀吡咯环二羟基庚酸芳香基团再好的假设也要证实！Supposingisgood,butfindingoutisbetter！

——马克●吐温评估瑞舒伐他汀10-40mg/日及阿托伐他汀80mg/日对进展性肾病合并糖尿病患者肾脏的影响评估瑞舒伐他汀10-40mg/日及阿托伐他汀80mg/日对进展性肾病无糖尿病患者肾脏的影响2010年6月底，第47届欧洲透析和移植大会公布了PLANET1及PLANET2的讨论结果，PLANET讨论基金来自于阿斯利康公司PLANETⅠPLANETⅡ2010来自PLANET讨论的最新数据：

探究瑞舒伐他汀对有肾损害患者肾脏的影响尿蛋白排泄情况瑞舒伐他汀10/10mg(n=118)瑞舒伐他汀20/40mg(n=124)阿托伐他汀

40/80mg(n=111)52周尿蛋白/肌酐的转变(%)P值<5%*NS<5%*NS−12.6%†0.033尿蛋白排泄情况瑞舒伐他汀10/10mg(n=70)瑞舒伐他汀20/40mg(n=87)阿托伐他汀

40/80mg(n=80)

52周尿蛋白/肌酐的转变(%)

P值<10%*NS<10%*NS−24.6%‡0.003*未格外说明转变是增加还是下降†

P=0.02,‡

P=0.01vs瑞舒伐他汀20/40mg阿托伐他汀40/80mg有效削减肾病患者的尿蛋白，

瑞舒伐他汀40mg未有显著变化PLANET1：进展性肾病合并糖尿病患者eGFRPLANET2：进展性肾病无糖尿病患者eGFR肾病患者中，阿托伐他汀40/80mg组eGFR下降不显著，

瑞舒伐他汀组eGFR明显下降52周eGFR转变(mL/min)P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-8-6-4-20瑞舒伐他汀10/10mg瑞舒伐他汀20/40mgeGFR的转变(mL/min)*P0.03,†P=NSvs基线-2.71†-3.30*-1.74†-4-3-2-1012瑞舒伐他汀10/10mg瑞舒伐他汀20/40mg阿托伐他汀40/80mg52周PLANET1：进展性肾病合并糖尿病患者eGFRPLANET2：进展性肾病无糖尿病患者eGFR/viewarticle/724583MedScape：“在保护肾脏和延缓肾功能损害方面，阿托伐他汀80mg/日明显优于瑞舒伐他汀40mg/日”PLANETI,II结果引起广泛关注……他汀对肾脏的影响不是“类效应”，讨论结果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功能方面有不同的影响…………基于目前的讨论结果，PLANET讨论者Dr.de

Zeeuw建议“如果你考虑给这类患者使用他汀，你就不应给予瑞舒伐他汀治疗”他汀肾脏保护发现“异质性”/viewarticle/724583瑞舒伐他汀的肾脏“问题”由来已久致FDA的一封信，建议可定撤除市场：服用瑞舒伐他汀患者的肾脏损伤发生率是服用其他他汀患者的75倍。(LettertoFDARenewingCallforCrestortoBeRemovedFromMarket.RateofKidneyDamageinCrestorPatientsIs75TimesHigherThaninPatientsTakingOtherCholesterolDrugs,2004)/publications/publicationredirect.cfm?ID=7341Lancet2004;363:2189-2190DrugDiscoveryToday2006;11(9):458-464305mg瑞舒伐他汀辛伐他汀10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg80mg20mg40mg80mg

尿蛋白≥2+患者百分比

(%)0.6%2%4%0.5%0.4%2%2%4%2%2%1%12%Source:AstraZenecaFDAAdvisoryCommitteePresentation.July9,2003.Availableat:http///ohrms/dockets/ac/03/slides/3968s1.htm.3%劝慰剂大剂量瑞舒伐他汀治疗的蛋白尿发生率超过10%，

但阿托伐他汀的蛋白尿发生率无剂量相关性普伐他汀20mg40mg0%1%阿托伐他汀314%7%8%5%5%2%2%3%4%4%7%6%10%5%

劝慰剂5mg瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg80mg20mg40mg80mg20mg40mg12%Source:AstraZenecaFDAAdvisoryCommitteePresentation.July9,2003.Availableat:http///ohrms/dockets/ac/03/slides/3968s1.htm.大剂量瑞舒伐他汀治疗的血尿发生率超过10%，

但阿托伐他汀的血尿发生率无剂量相关性

血尿≥1+患者百分比

(%)瑞舒伐他汀由于显著增加肾脏不良反应，

上市前后曾屡遭“限制”因显著增加蛋白尿，

瑞舒伐他汀80mg未被FDA批准上市NLA(美国血脂协会)的他汀肾脏平安性综述：需要更多的、简略的试验来观察服用瑞舒伐他汀40mg患者的蛋白尿和血尿发生率在瑞舒伐他汀之前,他汀与蛋白尿的相关性并无争议分子结构中的磺胺基团和肾脏排泄率较高可能与肾脏毒性相关阿托伐他汀(IC50=8nM)瑞舒伐他汀(IC50=5nM)磺胺基团OOOHHOFNCH3CH3OHNOOOHHOOSFCH3CH3NNNCH3OH3C他汀对肾脏影响异质性可能源于分子结构不同瑞舒伐他汀肾脏不良反应可能的机制DrugDiscoveryToday2006;11(9):458-464瑞舒伐他汀引起的蛋白尿系肾小管重汲取蛋白障碍所致，可能的机制：导致GGPP或其代谢产物耗竭，影响蛋白重汲取的胞吞作用；瑞舒伐他汀HMG-COA抑制作用强、组织暴露高、肾脏排泄率高，共同导致肾小管功能的特别；带有磺胺基团的瑞舒伐他汀在尿中溶解度较低、形成结晶，导致药物在肾小管蓄积，远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍。这种酸化障碍抑制内涵体的循环利用和向溶酶体的转运。最终也导致蛋白重汲取障碍，格外是低分子量蛋白。

磺胺药主要经肝乙酰化代谢而失效。一般乙酰化物在尿中溶解度较小，尤其在酸性尿中易析出结晶而损害肾脏。《药理学》(金有豫主编)他汀对肾脏影响异质性的临床思考?CHD患者常合并CKD，临床中需高度关注ShepherdJetal.JAmCollCardiol.2008;51:1448-1454.TNT研究中，CHD合并CKD的患者比例高达31%合并CKD(N=3,107)不合并CKD(N=6,894)在原有肾病基础上，应用有潜在肾损害的药物，更容易发生药物所致的肾损伤，故应选择肾脏平安性好的药物老龄人中肾功能损伤普遍存在，临床中需高度警惕CoreshJ,etal.JAMA.2007;298:2038-47.ZhangQL,PrevMed.2009;48:122-7.美国70岁以上人群中，中度CKD患者超过1/3德国50-74岁常规就诊患者中，CKD发病率达17.4%NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(suppl2):S1-S180.GFR<30的患者,>20mg/d的剂量应谨慎使用不需调整洛伐他汀中轻度肾病者剂量不需调整;严重肾病者应谨慎使用;在这些患者，超过40mg的剂量未有研究不需调整氟伐他汀不需调整不需调整不需调整普伐他汀严重肾病患者初始剂量5mg/d不需调整辛伐他汀GFR<30的患者初始剂量5mg/d，但使用剂量不能超过10mg/d不需调整瑞舒伐他汀不需调整30–90不需调整根据GFR降低值调整(mL/min/1.73m2)不需调整阿托伐他汀<15<30CKD患者他汀治疗剂量

调整建议瑞舒伐他汀40mg未被批准在中国使用说明书也对他汀使用中的注意事项予以说明阿托伐他汀瑞舒伐他汀肾脏疾病既不会对本品的血浆浓度产生影响，也不会对其降脂效果产生影响，所以无需调整剂量。严重肾功能损害（肌酐清除率<30ml/min）患者的血药浓度增加3倍，代谢物浓度增加9倍。对肾脏的作用：“在高剂量格外是40mg治疗的患者中，观察到蛋白尿（试纸检测）……”从保护肾脏的角度

临床实践应选择证据更充分的他汀在我们日常工作中，应注意不要在没有任何充分的证据证实其正确性之前就应用某种治疗措施。如果从来没有讨论过的人一类群，就肯定不能假设他们会和其他治疗措施的人群一样获益。

前ACC主席StevenNissen医生的首要职责是做好患者的守护神，除了为患者开出各种化验、检查、药品外，更要审慎的权衡每种治疗手段的获益与风险，格外是一种治疗措施的有效性和平安性尚缺乏足够证据时。前ACC主席JamesT.Dove总结众多讨论显示，阿托伐他汀具有肾脏保护以及降低CKD患者的心血管大事风险的作用PLANET讨论提示，他汀肾脏