胡椒环合成工艺的研究

胡椒环合成工艺的研究

柴胡环是化学名1、2-亚甲基二氧基苯。广泛应用于低毒剂、黄连素、水杨酸、芝麻酚和抗癌剂的制备。由于其特殊的生化活性，柴胡环及其衍生物的产生引起了人们的广泛关注。合成药物。国外对于胡椒环合成的研究报道有不少,较早的合成工艺由Cornforth国内关于胡椒环的合成研究,如董新荣等1实验部分1.1测试试剂与仪器邻苯二酚、碳酸钾、二氯甲烷、二甲亚砜(DMSO),分析纯,成都科龙化工试剂厂。2WAJ阿贝折射仪,上海光学仪器一厂;6890A气相色谱仪,美国安捷伦公司;Nicolet6700红外分析仪,美国热电公司。AVII-600MHz核磁共振仪,瑞士Bruker公司。1.2碳酸钾二氯甲烷的合成取250mL烧杯加入16.5g(0.15mol)邻苯二酚和55mL二甲亚砜配成溶液。在250mL的圆底四口烧瓶中依次加入30g(0.225mol)碳酸钾、65mL二甲亚砜、13mL(0.15mol)二氯甲烷。搅拌,缓慢加热至回流,慢慢滴加邻苯二酚溶液,在1h内加完后,补充滴加12mL二氯甲烷。稳定反应温度在130℃,反应5h。然后水蒸气蒸馏先在90℃以下除去部分二氯甲烷,收集95～110℃的共沸物,除去水分后,得胡椒环粗产品,减压蒸馏(0.07MPa,130～135℃)收集胡椒环产物,胡椒环收率为89.1%,纯度为98%。1.3基本推进剂的确定初步判断产品由阿贝折射仪测量减压蒸馏后的产物折光率n=1.5387,与文献[5]标准品测量值相同,基本推断产品是胡椒环。元素分析结果:测定值C68.68%,H4.90%,O26.42%。计算值C68.852%,H4.918%,O26.230%。采用红外光谱法表征产品结构,图2为产品的红外图谱。由图2得出产品是胡椒环,图谱中2891cmHNMR分析结果见图3。产品的核磁共振图谱分析:2结果与讨论2.1为主副产物生成原理文献[11]报道采用向定量的邻苯二酚溶液中滴加CH本实验采用1.2所述的实验方法,可以有效地减少副产物含量,图4为主副产物生成原理。由于五元环醚是相对稳定的主产物,在此种加料顺序下CHGC分析得胡椒环的纯度达98%,副产物及残留二氯甲烷量极小,实验结果表明胡椒环收率相比文献报道有很大提高,并且避免了使用高压釜的高耗能、高危仪器,更符合工业生产要求,而所得胡椒环产品也可达下游产品开发的纯度要求(98%)。2.2反应溶剂的影响非质子溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)等由于能与二卤甲烷形成共沸物,从而使沸点升高达到反应所需的温度,此外邻苯二酚盐在溶剂中能形成“裸”阴离子,极大地提高了反应活性,本研究选择DMSO作为溶剂。依国外专利由表1可看出:二氯甲烷和二甲亚砜体积比大于1∶5时,反应温度能超过110℃,而随着CH2.3反应条件的优化邻苯二酚首先要与碱反应变成酚盐才具有较强的亲核进攻能力,所以不同的碱对反应有较大影响,本研究考察了碳酸钾、碳酸钠这2种不同碱对反应的影响,再结合文献氢氧化钾作为碱的产率及实验研究得到结果。实验采用16.5g邻苯二酚、25mL二氯甲烷、反应温度130℃、二氯甲烷与DMSO体积比为1∶5,总反应时间为5h。酚碱比为1∶1.5。由表2的结果得出:钾盐反应的得到收率更高,说明钾离子对反应有促进作用。碱金属离子在反应中起到催化剂的作用,钾离子具有离子半径更大、电荷密度低、高度极化等特点,在极性大的非质子溶剂中,钾离子直接“裸露”于溶剂中,这种“裸露”离子在亲核取代进攻过程中往往具有很高的反应活性,所以酚钾盐相比酚钠盐有更强的亲核进攻能力。而氢氧化钾在DMSO中溶解度太小,需加水助溶,不适合本实验。所以本研究采用碳酸钾作缚酸剂和催化剂。2.4碳酸钾的制备固定其他反应条件,改变二氯甲烷用量进行实验考查产物收率。表3是二氯甲烷用量与产物收率的影响关系,实验采用16.5g邻苯二酚、30g碳酸钾,反应温度130℃、二氯甲烷与DMSO体积比为1∶5,总反应时间为5h。由表3看出加大二氯甲烷的量可以提高产物的收率,但当二氯甲烷量超过25mL,产物收率略有所下降。其原因是二氯甲烷量过多时,常压下二氯甲烷回流量增大,反应体系升温困难,低温反应时间长,导致产率下降。综合考虑,常压反应二氯甲烷用量为25mL最合适。2.5氯甲烷的合成固定其他反应条件,改变反应时间进行实验考查产物收率。表4是反应时间与产物收率的影响关系,实验采用16.5g邻苯二酚、30g碳酸钾、25mL二氯甲烷,反应温度130℃,二氯甲烷与DMSO体积比为1∶5。由表4知随着反应时间的增加,产物的收率也增大,当反应时间超过5h,收率的变化小,所以从节能和经济效益等方面综合考虑,反应时间6h为最佳反应时间。2.6氯甲烷与dmso体积比固定其他反应条件,改变实验温度进行实验考查产物的收率。表5是反应温度与产物收率的影响关系,实验采用16.5g邻苯二酚、30g碳酸钾、25mL二氯甲烷,反应时间6h,二氯甲烷与DMSO体积比为1∶5。结果如表5所示,温度升高有利于提高产物收率,温度超过140℃,常压下很难达到此反应温度,反应体系的回流明显增加,致使产物与二氯甲烷挥发散失过多,产物的收率将有所减少。而且当温度超过140℃,DMSO的分解加剧,将带入过多的杂质产物。所以最佳反应温度为130℃。2.7碳酸钾的用量固定其他实验条件,改变的碳酸钾用量考查产物的收率。表6是碳酸钾用量和产物收率的影响关系,实验采用16.5g邻苯二酚、25mL二氯甲烷,反应温度130℃,反应时间6h,二氯甲烷与DMSO体积比为1∶5。碳酸钾在实验中的作用是缚酸剂,具有催化剂的作用。碳酸钾的作用原理是促进邻苯二酚脱氢离子在溶剂中形成裸露的阴离子,提高亲核进攻能力,使得反应的活性提高。从表6结果可知碳酸钾用量越大,胡椒环的收率越高,而当用量超过30g,反应后烧瓶底部残留较多未溶固体碳酸钾颗粒,所以综合考虑最佳碳酸钾用量为30g。2.8氯甲烷的合成固定实验条件,向反应体系加入定量的蒸馏水模拟体系含水进行实验考查产物的收率。表7是含水量和产物收率的影响关系,实验采用16.5g邻苯二酚、30g碳酸钾、25mL二氯甲烷,反应温度130℃,反应时间6h,二氯甲烷与DMSO体积比为1∶5。本实验前面的研究全部采用无水环境合成,工业合成由于要对反应釜清洗,体系会带入少量的水,所以有必要研究含水量对实验的影响。DMSO为非质子传递极性溶剂,可以与水混溶而不形成两相体系,也会促进碳酸钾的溶解,但是表7结果表明含水量越大,产物收率越低,其原因是水可以使酚氧离子水溶剂化,减弱其负电性,降低了亲核进攻活性,从而导致胡椒环的收率减少,所以实验和生产都必须保持无水环境才能有高产率。2.9最佳试验条件的稳定性研究在上述所得的最佳实验条件下重复实验,考查产物收率的稳定性。从表8的结果可知胡椒环的收率可以稳定在88.5%左右,产品质量稳定。3红外和色谱分析以邻苯二酚(16.5g)、二氯甲烷(