第三章 人类基因组计划

第三章人类基因组计划第1页，课件共50页，创作于2023年2月

20世纪，人类科学历程中的三大研究计划将永垂史册：40年代的曼哈顿原子弹计划60年代的阿波罗登月计划90的人类基因组计划（生命科学登月计划）第2页，课件共50页，创作于2023年2月

基因、基因组的概念基因：是遗传的基本物质和功能单位，DNA序列中的一段脱氧核苷酸序列，是DNA分子中最小的功能单位。或者说，基因是决定一个生物物种的所有生命现象的最基本的因子。基因组：一个生物体的染色体上完整的一套遗传物质（DNA上所有基因序列的总和）称为基因组。人类基因组就是在人类细胞核内23对染色体上整套的DNA。第3页，课件共50页，创作于2023年2月人类基因组计划(HGP)启动背景20世纪80年代，通过大量的实验和研究，科学家们发现癌症并不是人们想象的那么简单，癌是基因突变而导致基因调控失灵，从而使正常细胞无序生长和不断突变。世界各国科学家一致认为：要破译癌症之谜或生命之谜，首先破译基因之谜。1984年12月9日－13日，在美国举行的“环境诱变物和致癌物防护”的国际会议上，美国能源部邀请科学家讨论测定人类基因组DNA序列的意义和前景

，由于需要的资金庞大，没有人“敢”向政府提议。1985年5月，美国加利福尼亚州立大学圣克鲁斯分校校长辛夏默提出“人类基因组测序”可行性设想。第4页，课件共50页，创作于2023年2月

1986年3月，美国能源部提出人类基因组计划的草案。1986年3月，美国科学家、诺贝尔奖获得者杜尔贝克在《科学》杂志上发表一篇题为“癌症研究的转折点－－人类基因组的全序列分析”的短文，正式以书面形式提出测定人类基因组全序列的必要性和艰巨性，文章指出这一计划的意义可以与人类征服宇宙的计划媲美，这项工作应成为国际级项目。1986年6月，诺贝尔奖获得者吉尔伯特在美国冷泉港提出人类基因组计划的实施需要30亿美元。第5页，课件共50页，创作于2023年2月第6页，课件共50页，创作于2023年2月第7页，课件共50页，创作于2023年2月

1987年初，美国能源部和国立卫生研究院（NIH）为HGP下拨了启动经费约550万美元（全年1.66亿美元）。1988年9月，“国际人类基因组组织”成立，旨在协调全球范围内的人类基因组研究。1989年，美国成立了“国家人类基因组研究中心”，由Watson出任第一任主任，Watson提出从基因组预算中取出3%用于社会和伦理学研究。1990年10月1日，经美国国会批准，美国HGP正式启动，计划在15年内(1990～2005年）投入至少30亿美元，进行人类全基因组的分析。第8页，课件共50页，创作于2023年2月第9页，课件共50页，创作于2023年2月

HGP的目的是解码生命、了解生命的起源、了解生命体生长发育的规律、认识种属之间和个体之间存在差异的起因、认识疾病产生的机制以及长寿与衰老等生命现象、为疾病的诊治提供科学依据。

HGP的主要任务是人类基因组的基因图的构建和序列分析，遗传图、物理图、序列图是最优先考虑的目标，必须保质保量完成的是DNA序列图。在人类基因组计划中，还包括对五种生物基因组的研究：大肠杆菌、酵母、线虫、果蝇和小鼠，称之为人类的五种“模式生物”。

第10页，课件共50页，创作于2023年2月HGP的研究进展1990年10月被誉为生命科学“阿波罗登月计划”的国际人类基因组计划启动。1990年8月，NIH对大肠杆菌、酵母、线虫进行大规模测序。1992年12月NIH和能源部发布数据和资源共享的规定，鼓励数据迅速分享，并允许研究者可私自保留数据6个月。1993年4月，柯林斯出任“国家人类基因组研究中心”主任。第11页，课件共50页，创作于2023年2月1994年9月，美国完成人体基因组的完整遗传连锁图。1995年12月，美、法科学家公布一张含有15000个标记的人体基因物理图。1996年10月，国际研究联盟发表酵母菌的全基因组序列。1998年5月一批科学家在美国罗克威尔组建“塞莱拉遗传公司”，目标是投入3亿美元，到2001年绘制出完整的人体基因图谱，与国际人类基因组计划展开竞争。第12页，课件共50页，创作于2023年2月

1998年10月23日，美国国家人类基因组研究所在美国《Science》杂志上发表声明说，人类基因组计划的全部测序工作将比原计划提前两年，即在2003年6月完成。1999年3月15日，美国国家人类基因组研究所宣布，由于科学家加快工作步伐，人类基因组工作草图将提前至2001年6月完成。

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1999年12月1日，英国、日本、美国科学家完整地译出人体第22对染色体的遗传密码，这是人类首次成功地完成人体染色体基因完整序列的测定。2000年3月，塞莱拉遗传公司不同意对HGP数据的开放政策，终止合作计划。3月14日美国总统克林顿和英国首相布莱尔发表联合声明，呼吁将人类基因组研究成果公开，以便世界各国的科学家都能自由地使用这些成果。第14页，课件共50页，创作于2023年2月

2000年4月6日塞莱拉公司宣布已破译出一名实验者的完整遗传密码，并可在3～6星期内拼接成人体基因组草图。但不少欧美科学家对塞莱拉公司的成果表示质疑，认为该公司的研究“没有提供有关基因序列的长度和完整性的可靠参数”，因而是“有漏洞的”。2000年5月，国际人类基因组计划完成时间再度提前，将在6月公布第一张人类遗传草图。2000年5月8日，由德国和日本等国科学家组成的国际科研小组宣布，他们已经基本完成了人体第21号染色体的测序工作。

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2000年6月26日，国家人类基因组研究所和塞莱拉公司在白宫的庆功会上达成协议，允诺同时公布人类基因组草图及初步分析结果。2001年2月，HGP在《自然》杂志（2月15日），塞莱拉公司在《科学》杂志（2月16日）各自公布人类基因组草图。2001年，包括小鼠、果蝇、线虫、拟南芥、酵母、大肠杆菌、枯草杆菌等在内的模式生物基因组测序完成，发现并克隆到许多新基因。2003年4月14日，美、英、日、法、德和中国宣布共同绘制完成人类基因组序列图。2004年10月，人类基因组完成图公布。

第16页，课件共50页，创作于2023年2月国际人类基因组计划负责人柯林斯塞莱拉公司总裁文特尔（基因魔鬼），采用测序方法“霰弹法”，被评为“2000年度全球最杰出的科学家”，被誉为“人类基因组序列测序的开拓者”。第17页，课件共50页，创作于2023年2月第18页，课件共50页，创作于2023年2月

人类只有一个基因组，基因组信息是全人类的。2003年4月14日，六国政府首脑共同发表了“人类基因组计划”宣言,认为：人类基因组是全人类的共同财富和遗产，全世界都可以通过国际互联网从公共数据库中自由分享，免费使用而不受任何限制。第19页，课件共50页，创作于2023年2月“人类基因组计划”宣言

我们，美国、英国、日本、法国、德国与中国的政府首脑，骄傲地向全世界宣布：我们六国的科学家已完成了人类生命的分子指南——由30亿对碱基组成的人类基因组DNA的关键序列图。人类“生命天书”全部章节的解读，适逢DNA双螺旋结构发表五十周年。五十年前的这个月，沃森与克里克这一里程碑的发现，使基因科学与生物技术取得了举世瞩目的进展；五十年后的这一天，“国际人类基因组测序协作组”公布了人类基因组序列信息，全世界都可以通过国际互联网从公共数据库中自由分享，免费使用而不受任何限制。

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人类基因组是全人类的共同财富和遗产。人类基因组序列图不仅奠定了人类认识自我的基石，推动了生命与医学科学的革命性进展，而且为全人类的健康带来了福音，使我们向着更加幸福的未来迈出了意义非凡的一步。我们向参与“人类基因组计划”的所有工作人员致以热烈的祝贺！他们的创新与奉献，在科学技术发展史上书写了光辉的一页；他们的杰出成就，将永远成为人类历史上的一个里程碑！我们积极倡议，全世界来共同庆祝“人类基因组计划”所取得的科学成就。第21页，课件共50页，创作于2023年2月

我们殷切期盼，生命科学和医学界尽快应用这些成就，为尽早解除人类病痛再创辉煌！法兰西共和国总统雅克·希拉克美利坚合众国总统乔治·布什联合王国首相托尼·布莱尔德意志联邦共和国总理格哈德·施罗德日本首相小泉纯一郎中华人民共和国总理温家宝

2003年4月14日第22页，课件共50页，创作于2023年2月HGP的世界大联盟HGP从1990年10月1日开始实施，到2000年6月26日人类基因组草图的初步绘制完成，历时10余年。期间共有6个国家的16所实验室的1100多名生物学家和计算机专家参与了这一人类有史以来最为庞大的科学研究计划。6个国家分别为：美国、英国、日本、法国、德国、中国，测序所占份额依次为：54％、33％、7％、3%、2％、1％。加拿大、丹麦、以色列、瑞典、芬兰、挪威、澳大利亚、新加坡、前苏联和东德也都开始了不同规模、各有特色的人类基因组研究。

第23页，课件共50页，创作于2023年2月美国一直是HGP的主角，策划和完成了人类基因组计划的50％以上。检测了酵母、线虫的全部基因序列，绘制出大肠杆菌基因图谱。美国民营公司“塞莱拉遗传公司”的参与，使HGP提前完成。第24页，课件共50页，创作于2023年2月英国1989年2月，英国开始了人类基因组计划。它提出全国协调、资源集中的任务。全国有关的实验室统一从“英国人类基因组资源中心”获得免费实验技术和实验材料服务。自1993年开始，伦敦的桑格尔中心成为全世界最大的测序中心，它独立完成了人类基因组30%以上的测序任务。

第25页，课件共50页，创作于2023年2月日本在美国的推动下于1990年开始的。日本对DNA序列图的贡献7％。但与日本的其它领域的领先地位相比，日本的人类基因组仍略逊一筹，但这几年进展很快。第26页，课件共50页，创作于2023年2月法国“国家人类基因组计划”成立于1990年年底，诺贝尔奖金获得者道赛特以自己的奖金建立了“人类多态性研究中心”。法国民众至少捐助了5000万美元。“人类多态性研究中心”与相关机构为基因组研究，主要特点是注重整体基因组、cDNA和自动化。尤其是第一代物理图与遗传图的构建作出了不可磨灭的贡献。

第27页，课件共50页，创作于2023年2月德国1995年德国开始HGP，来势迅猛，先后成立了资源中心和基因扫描定位中心，并开始对21号染色体的大规模测序工作。

第28页，课件共50页，创作于2023年2月中国1994年，中国HGP启动。中国HGP研究机构：以强伯勤为主任的中国人类基因组北方中心（北京协和医科大学）；以陈竺为主任的中国人类基因组南方中心（上海瑞金医院）；1999年7月，以杨焕明为主任的中科院遗传所人类基因组研究中心（北京）在国际人类基因组组织注册。1999年9月中国获准加入人类基因组计划，负责测定人类基因组全部序列的1%，也就是3号染色体上的3000万个碱基对。2004年4月中国科学家完成3号染色体上的3000万个碱基对的测序。使中国成为继美、英、日、德、法之后第六个国际人类基因组计划参与国，也是参与这一计划的唯一发展中国家。

第29页，课件共50页，创作于2023年2月欧共体1990年6月欧共体通过了“欧洲人类基因组研究计划”，主要资助23个实验室重点用于“资源中心”的建立和运转。还有丹麦、俄罗斯、日本、韩国、澳大利亚等。

第30页，课件共50页，创作于2023年2月HGP的研究内容HGP的主要任务是人类的DNA测序，内容是完成4张图谱：物理图谱、遗传图谱、序列图谱和转录图谱，这四张图称为“人类基因解剖图”。样本选择人种：白种、黑种和黄种3大人种，并在样本选择前，移除所有的标识物。第31页，课件共50页，创作于2023年2月物理图谱根据DNA序列上的碱基位置来确定基因的位置，是确定基因的顺序和间隔的最基本的工作。绘制物理图谱的目的是把有关基因的遗传信息及其在每条染色体上的相对位置线性而系统地排列出来。第32页，课件共50页，创作于2023年2月遗传图谱又称连锁图谱，是根据基因之间的连锁关系构建的。它是以具有遗传多态性（在一个遗传位点上具有一个以上的等位基因，在群体中的出现频率皆高于1%）的遗传标记为“路标”，以遗传学距离（在减数分裂事件中两个位点之间进行交换、重组的百分率，1%的重组率称为1cM）为图距的基因组图。遗传图谱的建立为致病基因识别和基因定位创造了条件。第33页，课件共50页，创作于2023年2月转录图谱又称cDNA图谱，是用基因表达的各种mRNA产物在识别基因组所包含的蛋白质编码序列的基础上绘制的结合有关基因序列、位置及表达模式等信息的图谱。在人类基因组中鉴别出占具2%~5%长度的全部基因的位置、结构与功能，最主要的方法是通过基因的表达产物mRNA反追到染色体的位置。RNADNA

逆转录酶第34页，课件共50页，创作于2023年2月序列图谱序列图谱是指完整的人类基因组图谱，是人类基因组计划中最重要、最难“画”的一张图。DNA序列分析技术是一个包括制备DNA片段化及碱基分析、DNA信息翻译的多阶段的过程，通过测序得到基因组的序列图谱。

HGP能提前完成，在一定程度上也是分子生物学技术的迅速发展，尤其是DNA测序的自动化和生物芯片技术的问世。第35页，课件共50页，创作于2023年2月国际HGP测序采用逐个克隆法：对连续克隆系中排定的BAC克隆逐个进行亚克隆测序并进行组装。美国Celera公司采用全基因组鸟枪法：在一定作图信息基础上，直接将基因组分解成小片段随机测序，利用超级计算机进行组装。

第36页，课件共50页，创作于2023年2月人类基因组特点到2003年，六国科学家完成了人类基因99.9％的测序工作，1％目前无法测序。人类全套染色体图第37页，课件共50页，创作于2023年2月

1.基因数目比想象的要少的多，人类基因组的DNA由3×109个碱基对组成，人类只有2～3万个遗传基因，编码序列不足总基因量的5％，这相当于线虫、果蝇遗传基因数的2倍，仅比老鼠多几百个遗传基因。如此少的基因数目，而能产生如此复杂的功能，说明基因组的大小和基因的数量在生命进化上可能不具有特别重大的意义，也说明人类的基因较其他生物体更'有效'，人类某些基因的功能和控制蛋白质产生的能力与其他生物的不同。第38页，课件共50页，创作于2023年2月2.人类基因组中存在“热点”和大片“荒漠”。在染色体上有基因成簇密集分布的区域，也有大片的区域只有“无用DNA”——不包含或含有极少基因的成分。基因组上大约有1／4的区域没有基因的片段。在所有的DNA中，只有1%-1.5%DNA能编码蛋白，在人类基因组中98%以上序列都是所谓的“无用DNA”，35.3％的基因组包含重复序列。这些重复的“无用”序列，决不是无用的，它一定蕴含着人类基因的新功能和奥秘，包含着人类演化和差异的信息。经典分子生物学认为一个基因只能表达一种蛋白质，而人体中存在着非常复杂繁多的蛋白质，提示一个基因可以编码多种蛋白质，蛋白质比基因具有更为重要的意义。

第39页，课件共50页，创作于2023年2月3.平均的基因大小有27kbp；其中G+C含量偏低，仅占38%，而2号染色体中G+C的含量最多；17号、19号、22号染色体是含基因最丰富的染色体，X、4号、18号和Y染色体上相对贫瘠，而13号染色体含基因量最少。4.目前已经发现和定位了26000多个功能基因，其中尚有42%的基因不知道功能。5.人与人之间99.99％的基因密码是相同的，人与人之间的差异仅为万分之一，发现来自不同人种的人比来自同一人种的人在基因上更为相似。从而说明人类不同“种属”之间并没有本质上的区别。

第40页，课件共50页，创作于2023年2月6.男性的基因突变率是女性的两倍，而且大部分人类遗传疾病是在Y染色体上进行的。所以，可能男性在人类的遗传中起着更重要的作用。7.人类基因组中大约有200多个基因是来自于插入人类祖先基因组的细菌基因。这种插入基因在无脊椎动物是很罕见的，说明是在人类进化晚期才插入我们基因组的。可能是在我们人类的免疫防御系统建立起来前，寄生于机体中的细菌在共生过程中发生了与人类基因组的基因交换。

第41页，课件共50页，创作于2023年2月8.发现了大约一百四十万个单核苷酸多态性，并进行了精确的定位，初步确定了30多种致病基因。

9.人类基因组编码的全套蛋白质（蛋白质组）比无脊椎动物编码的蛋白质组更复杂。人类和其他脊椎动物重排了已有蛋白质的结构域，形成了新的结构。也就是说人类的进化和特征不仅靠产生全新的蛋白质，更重要的是要靠重排和扩展已有的蛋白质，以实现蛋白质种类和功能的多样性。第42页，课件共50页，创作于2023年2月中国人基因组图谱问世2007年10月13日，在深圳高交会一号展馆，全球第一个中国人基因组图谱，即全球第一个黄种人基因图谱（炎黄1号）正式发布，这也是第一个亚洲人全基因序列图谱。第43页，课件共50页，创作于2023年2月该项目由来自深圳华大基因研究院、生物信息系统国家工程研究中心及中国科学院北京基因研究所的科学家共同发起并承担。是我国科学家继承担国际人类基因组计划1％任务，国际人类单体型图谱10％任务后，用新一代测序技术独立完成的100％中国人基因图谱。深圳华大基因研究院“炎黄”项目发言人叶佳介绍说：“不同人种之间的基因差异客观存在，由于黄种人突变位点与白种人不尽相同，了解了黄种人的基因组信息，才能针对中国人进行疾病健康方面的相关研究。”“目前完成的黄种人标准基因组序列图谱，好比为20亿黄种人绘制了一个遗传地图，根据这份遗传基因"地图"，科研人员可以通过对黄种人突变位点的追踪，更容易地发现与独特人群有关的主要疾病基因，例如哮喘、糖尿并心脏病和癌症等，从而提供个性化的疾病预防和治疗。”

第44页，课件共50页，创作于2023年2月华南理工两本科生研究人类基因组获重大进展

2009年12月7日，国际著名科学期刊《自然》在其生物技术分刊《NatureBiotechnology》上发表了由深圳华大基因研究院领衔、华南理工大学主要参与的合作研究论文《构建人类泛基因组序列图谱》。我国科研人员在人类基因组研究中又获新的重大进展———发现人类基因组中存在着种群特异甚至个体独有的DNA序列和功能基因，科研人员还首次提出了“人类泛基因组”的概念，即人类群体基因序列的总和。

。该研究使用深圳华大基因研究院自主研发并具有国际领先地位的第二代测序技术大基因组组装工具，对首个亚洲人个人基因组“炎黄一号基因组”进行了进一步的深度测序和拼接，发现了人类基因组中除原先公认的单核甘酸多态性、插入删除多态性和结构性变异以外，还存在着种群特异甚至个体独有的DNA序列和功能基因。第45页，课件共50页，创作于2023年2月《构建人类泛基因组序列图谱》这篇论文并列第一作者之一罗锐邦和署名作者金鑫分别是华南理工大学大三和大四本科生。2009年8月，华南理工大学大四学生邵浩靖在《科学》(Science)杂志署名发表了名为《40个基因组的重测序揭示了蚕的驯化事件及驯化相关基因》的论文。罗锐邦：20岁，广东深圳人，华南理工大学生物工程专业大三学生。2007年在广东省中学生生物竞赛中获得一等奖。此外，罗锐邦的写作、辩论、英文等方面也比较优秀。金鑫：21岁，甘肃兰州人，华南理工大学生物技术专业大四学生，华南理工大学科幻协会首任会长。2008年，正在读大二的金鑫就向深圳华大基因研究院申请实习，并得到了批准，当年暑期开始实习。邵浩靖：20岁，广东深圳人，华南理工大学计算机科学与工程学院联合班大四学生。自称比较内向，爱读天文、恐龙等方面的书籍，很少参加竞赛。

第46页，课件共50页，创作于2023年2月三个人的基因组2005年，Watson同意由美国454生命科学公司为自己绘制完整的基因组图谱。2007年3月，454生命科学公司提取Watson血样，用了67天的时间绘制了Watson的基因组图谱。2007年5月31日，454生命科学公司交给Watson一张DVD光盘，上面以数据形式刻有他的基因组图谱。同日，Watson的个人基因组图谱向全世界公开。Watson表示，如果自己的基因组图谱证明自己有患老年性痴呆症的基因，他希望不被告之。而美国塞莱