《药理学》 第2章 药物代谢动力学

药理学总论第二章药物代谢动力学药物代谢动力学（pharmacokinetics）简称药动学，是研究药物在体内变化规律的一门学科。主要研究内容为两部分：一是药物的体内过程，包括吸收、分布、代谢和排泄四个基本过程；二是药物在体内随时间变化的速率过程。

第一节药物分子的跨膜转运（一）滤过水性信道（aqueouschannel）

分子大小（二）简单扩散（simplediffusion）

被动扩散（passivediffusion）

离子障（iontrapping）被动转运(passivetransport)

指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧进行跨膜转运。特点：①不需要载体；②不消耗能量；③转运时无饱和现象；④不同药物同时转运时无竞争性抑制现象；⑤当膜两侧浓度达到平衡时转运即保持在动态稳定水平。

影响跨膜转运的药物理化性质：（1）分子量（2）溶解性指药物具有的脂溶性和水溶性。（3）解离性

离子障是指非离子型药物可以自由穿透，离子型药物被限制在膜的一侧的现象。

Handerson-Hasselbalch公式弱酸性药物

KaHAH++A-Ka=[HA][A-][H+]

pKa=pH-log[HA][A-]pH-pKa=log[HA][A-]10pH-pKa

=[HA][A-]即

[离子型]

[非离子型][HA]=[A-]当pH=pKaBH+H++BKa

弱碱性药物

Ka=[BH+][H+][B]

pKa=pH-log[BH+][B]pKa-pH=log[BH+][B]即

[离子型]

[非离子型]10pKa-pH=[B][BH+][BH+][B]=当pH=pKapKa

即弱酸性或弱碱性药物在50%解离时的溶液pH值。（三）载体转运（carrier-mediatedtransport）

跨膜蛋白（trans-membraneprotein）P-糖蛋白（P-glycoprotein）1.主动转运（activetransport）

是药物以载体及需要能量的跨膜运动，不依赖于膜两侧药物的浓度差，药物可以从低浓度的一侧向高浓度的一侧跨膜转运。载体对药物有特异的选择性，且转运能力有饱和性。2.易化扩散（facilitateddiffusion）

被动转运第二节药物的体内过程

药物自进入机体至离开机体，可分为四个过程：吸收（absorption）

分布（distribution）

代谢（metabolism）

排泄（excretion）

简称ADME系统。一、吸收（absorption）指药物自给药部位向血液循环中转运的过程。途径：口服、舌下、直肠、吸入、皮肤、肌注、皮下注射和静脉注射。吸收速度：首关消除（first-passelimination）吸入舌下直肠肌注皮下口服透皮吸入舌下直肠肌注皮下口服

药物在通过肠粘膜及肝脏时部分被代谢灭活，而进入体循环的量减少。指经过肝脏首关消除后能被吸收进入体循环的药物相对量和速度。公式为：

AUC（血管内给药）

AUC（血管外给药）

×100%绝对生物利用度F=

AUC（参比药）

AUC（供试药）

×100%相对生物利用度F’=F=AD×100%

生物利用度(bioavailability,F)某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较F（AUC）相等，但Tpeak和Cmax

不等结论：生物利用度可反映药物吸收速度对药效的影响，是评价药物制剂质量的一个重要指标。tCMECMTCABC

生物等效性（bioequivalence)如果药品含有同一有效成分，而且剂量、剂型和给药途径相同，则它们在药学方面应是等同的。两个药学等同的药品，若它们所含的有效成分的生物利用度无显著差别，则称为生物等效。影响吸收的因素：理化因素分子量、脂溶性、解离度、药物pH。胃肠血流量溶解度及溶解速率二、分布（distribution）

分布是药物自血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程。是药物自血浆消除的方式之一。影响因素：理化性质（药物的酸碱度及体液的pH）

与血浆蛋白结合机体的各种屏障血脑屏障（blood-brain-barrier）

胎盘屏障（placentalbarrier）

血眼屏障（blood-eye-barrier

）亲和力

1.再分布2.分布不均衡3.血浆中药物浓度反映其分布特征与血浆蛋白的结合清蛋白、β-球蛋白、酸性白蛋白等。游离型（freedrug）结合型（bounddrug）发挥药理作用跨膜转运代谢排泄暂时的贮库1.比例不同2.动态平衡3.竞争性抑制4.量和质的变化三、代谢（生物转化）(一)药物的代谢作用代谢是指药物在体内发生的化学变化转归

1.失活（inactivation）

2.活化（activation）

3.仍保持活性，强度改变（二）药物代谢的部位（三）药物代谢的步骤Ⅰ相反应通过引入或脱去功能基团（-OH，-NH2，-SH）使原形药生成极性增高的代谢产物。氧化、还原、水解均为Ⅰ相反应Ⅱ相反应内源性物质葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、甘氨酸等与Ⅰ相反应产物形成的新功能基团结合生成具有高度极性的结合物后经尿排泄。（四）细胞色素P450单氧化酶系专一性酶

AchECOMTMAO非专一性酶

肝脏微粒体混合功能酶系统，存在于肝细胞内织网中，故又称肝药酶。主要的酶为细胞色素P-450（cytochromeP-450,CYP）

家族亚家族酶个体CYP2CYP2CCYP2C19

在人类肝中与药物代谢有关的P-450为CYP3和CPY2C，约有1/3的药物是被CYP3A4所代谢。（五）药物代谢酶的特点：1.专一性低；2.个体差异较大；3.可被某些药物诱导或抑制。酶诱导剂(enzyme

inducer)

酶抑制剂(enzymeinhibiter)药物代谢酶的诱导与抑制

酶诱导剂(enzymeinducer)

能够增强酶活性的药物酶抑制剂(enzymeinhibiter)

能够减弱酶活性的药物自身诱导作用有些药物本身就是它们所诱导的药物代谢酶的底物，因此在反复应用后，药物代谢酶的活性增高，其自身代谢也加快。

常用的药酶诱导剂及受影响的药物

诱导剂受

影

响

的

药

物巴比妥类

巴比妥类、氯霉素、氯丙嗪、可的松、香豆素类、洋地黄毒苷、地高辛、阿霉素、雌二醇、格鲁米特、保泰松、苯妥英、奎宁、睾酮

格鲁米特

安替比林、华法林灰黄霉素

华法林保泰松

氨基比林、可的松、地高辛

苯妥英

可的松、地塞米松、地高辛、茶碱利福平

香豆素类、地高辛、糖皮质激素类、美沙酮、

美托洛尔、口服避孕药、普萘洛尔、奎尼丁常用药酶抑制剂及受影响的药物

抑制剂受影响的药物氯霉素、异烟肼

安替比林、双香豆素、丙磺舒、甲苯磺丁脲西米替丁

氯氮卓、地西泮、华法林双香豆素

苯妥英去甲替林、口服避孕药

安替比林保泰松

苯妥英、甲苯磺丁脲四、排泄（excretion）

排泄是指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。1．肾脏

药物及代谢物经肾脏排泄时有三种方式：肾小球滤过(glomerular

filt-ration)

肾小管主动分泌(activetubulesecretion)

竞争性抑制

肾小管被动重吸收(passivetubulereabsorp-tion)

药物酸碱度及尿液pH值影响药物的排泄

弱酸性药物

弱碱性药物乙酰唑胺

阿米洛利乙酰水杨酸

多巴胺头孢噻啶

组织胺呋塞米

阿的平吲哚美辛

吗啡甲氨蝶呤

哌替啶青霉素

季胺类药丙磺舒

奎宁水杨酸 5-羟色胺磺吡酮

妥拉苏林噻嗪类利尿药

氨苯蝶啶一些由肾小管主动分泌排泄的弱酸性药物和弱碱性药物2.胆汁排泄（1）胆汁浓度高利福平、四环素、红霉素具有治疗作用（2）自胆汁排进十二指肠的结体型药物在肠中经水解后再吸收，形成肝肠循环（hepato-enteralcirculation）,使药物作用时间延长。3.其他途径

乳汁、经肺呼出、粪便、唾液等第五节体内药物的药量-时间关系药物浓度时间曲线给药后药物随时间迁移发生变化，这种变化以药物浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标绘出曲线图，称为药物浓度-时间曲线图（concentration-timecurve），简称浓度-时间曲线或时量曲线。

峰值浓度最低中毒浓度最低有效浓度代谢排泄过程达峰时间潜伏期有效期残留期时间血药浓度安全范围吸收分布过程非血管及血管途径给药的时量曲线①曲线上升支、下降支代表的意义②Cmax③Tpeak④有效期⑤AUC口服静脉注射

一、一级消除动力学血中药物消除速率与血中药物浓度成正比，血药浓度高，单位时间内消除的药量多，当血药浓度降低后，药物消除速率也按比例下降，也称定比消除。

第四节药物消除动力学

一级动力学的数学方程：

dC/dt=-keC

式中dC／dt表示药物消除速率，k为消除速率常数。积分后得：

Ct=Coe-ket

若以Co为起始血药浓度，Ct为经t时间后的血药浓度，则：

1nCt=-ket+lnCo

或以常用对数表示：

式中lgCo为截距，此线性方程的斜率为-ke／2.303。

lgCt=-+lgCoke2.303t(y=ax+b)

消除半衰期(t1/2)：指血浆药物浓度降低一半所需要的时间。

t1/2=0.693/ke

药物在体内经过t时后尚存：

At=A0e-ketAt=A0(1/2)n

当n=5时，At=3%A0,即一次给药后，经过5个t1/2

后体内药物已基本被消除干净。每隔一个t1/2

给药A0,药物在体内累积量：

At=A0[

1-(1/2)n]

当n=5时，At=97%A0,经过5个t1/2

后体内药物消除速度与给药速度相等，达到稳态（Css）

血药浓度时间时间血药浓度对数值一级速率在普通坐标系和半对数坐标系上的时量曲线药理学

一级消除动力学特点：(1)药物以恒比方式消除。(2)t1/2是固定值,t1/2=0.693/ke(3)以C为纵坐标，时量关系曲线为曲线；logC为纵坐标，时量关系曲线为直线；(4)机体对药物的消除以被动转运方式，反映机体对药物的消除能力有余。药理学

指血药浓度按恒定消除速度进行消除，与血药浓度无关，也称为定量消除。描述零级动力学的方程式是：

dC／dt=-k

积分后：Ct=Co-kt

在零级动力学这一类型，其消除半衰期：

其半衰期可随给药剂量或浓度而变化。0.5

Cok

t1/2=二、零级消除动力学

零级消除动力学在普通坐标系和半对数坐标系上的时量曲线血药浓度时间时间血药浓度对数值

零级消除动力学特点：(1)药物以恒量的方式消除。(2)t1/2不固定，与CO值有关，(3)以C为纵坐标，时量关系曲线为直线；logC为纵坐标，时量关系曲线为曲线；(4)机体对药物的消除以主动转运方式，反映机体对药物的消除能力不足。

0.5

Cok

t1/2=

混合消除动力学：

一些药物在体内可表现为混合消除动力学，即在低浓度或低剂量时，按一级动力学消除，达到一定高浓度或高剂量时，因消除能力饱和，单位时间内消除的药物量不再改变，按零级动力学消除。

=－dtdCVmaxCKm+C式中Vmax为最大速率，Km为米-曼氏常数，是最大速率一半时的药物浓度，C为药物浓度。

=－dtdCVmaxCKm+C当体内转运能力远远高于药物浓度时（即Km>>C），C可以忽略不计，则：=－dCdtVmaxCKm当体内药量远远高于消除能力时（即C>>Km），Km可以忽略不计，dCdt=－Vmax

CCdCdt=－Vmax（一级速率）（零级速率）Vmax

Km=－K=－KC第三节房室模型

房室模型(compartmentmodel)

假设人体作为一系统，内分成若干房室。药物进人体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可把该系统分为一室和二室开放型模型等。房室模型仅是便于进行药动学分析的一个概念。

1．一室开放型模型用药后药物进入血液循环并迅速分布到全身体液和各组织器官中，而迅速达到动态平衡，则称此系统为一室开放型模型或一室模型。D指用药剂量，Ka为吸收速率常数，C为血药浓度，Vd为表观分布容积，CVd为体内药量，Ke为消除速率常数，E为消除药量。

CVd

D

E

Ke

Ka

一室开放型模型tlogCtlogC一室模型静脉快注一室模型口服或肌注

2.

二室开放型模型或称二室模型药物在体内组织器官中的分布速率不同，药物首先进入分布容积较小的中央室，包括全血和血流丰富的组织·，如肾、脑、心、肝等，然后较缓慢地进入分布容积较大、血管供应较少的周边室，如静止的肌肉、皮肤、脂肪等。tlogCtlogC二室模型静脉快注二室模型口服或肌注中央室及周边室之间的转运是可逆的，K12表示药物由中央室转至周边室的一级速率常数；k21表示药物由周边室转运至中央室的一级速率常数。当分布达到动态平衡时，两室的转运速率相等，即但药物只能从中央室消除。大多数药物在体内的转运和分布符合二室模型。中央室C1V1周边室C2V2KaDEKeK12K21二室开放型模型图

分布相与消除相(1)分布相(α相)：给药后血药浓度迅速下降，表示药物立即随血流进人中央室，然后再分布到周边室。同时也有部分药物经代谢、排泄而消除。该时相主要与分布有关，故称分布相，α为分布相速率常数。(2)消除相(β相)：分布逐渐达到平衡后，表示血药浓度的下降主要是由于药物从中央室消除。周边室的药物浓度则按动态平衡规律，随同血药浓度按比例地降低，因而该段近于直线，称消除相或β相，β为消除速率常数。分布相消除相时间血药浓度对数值βα二室模型时量曲线

--α斜率=———2.303

--β斜率=———

2.303

半衰期（half-life,t1/2）

一般是指血浆半衰期,即血浆药物浓度下降一半所需要的时间。一级动力学消除的药物

t1/2=0.693/k零级动力学消除的药物

t1/2

=0.5C/Vmax

第六节

药物代谢动力学重要参数半衰期数一次用药体内存留量多次用药体内蓄积量

1100%×0.5=50%50%2100%×(0.5)2=25%75%3100%×(0.5)3=12.5%87.5%4100%×(0.5)4=6.25%93.5%5100%×(0.5)5=3.125%96.5%6100%×(0.5)6=1.56%98.4%7100%×(0.5)7=0.78%99.2%半衰期数一次用药体内存留量多次用药体内蓄积量清除率（clearance,CL）

是机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，也就是单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。总清除率（totalbodyclearance）AAUC0∞CL(ml/min)==Vd·K=A/C·K

清除率（clearance,CL）器官清除率：肝清除率（CLH）

肾清除率（CLR）表观分布容积表观分布容积（apparentvolumeofdistribution,Vd）

是理论上或计算所得的表示药物应占有体液容积，以L或L/kg表示，而并非药物在体内真正占有的