(完整版)肝癌免疫治疗黄冈

晚期肝癌免疫治疗彭晋武汉大学中南医院腹部肿瘤放化疗科湖北省肿瘤医学临床研究中心湖北省肿瘤放射治疗质控中心晚期肝癌系统治疗的历程2007年,索拉非尼开启肝细胞癌(HCC)靶向治疗时代,2010年,EACH研究表明OXA系统化疗有效,在中国获得批准HCC新适应证2018年,纳武利尤单抗获得美国FDA批准二线治疗HCC,开启免疫治疗的新时代卡瑞利珠单抗(艾瑞卡®)是在中国第一个已经申报晚期肝癌适应症的PD-1单抗阿帕替尼(艾坦®)已经完成二线治疗HCC的III期临床研究22007.11一线二线2010.062017.042017.062017.092018.112019.01帕博利珠单抗卡博替尼纳武利尤单抗仑伐替尼瑞戈非尼FOLFOX4索拉非尼2019.05雷莫芦单抗免疫治疗开启晚期肝癌药物治疗新纪元索拉非尼1

Oriental3.3%TTP2.8索拉非尼2

SHARP2.0%TTP5.5仑伐替尼3

REFLECT24.1%PFS7.4阿帕替尼5

II期临床10.0%TTP3.3药物肝癌研究ORRmPFS/mTTP(月)mOS(月)仑伐替尼+帕博利珠单抗9

Ib期36.7%PFS9.7预估阿帕替尼+卡瑞利珠单抗11

I期临床50.0%PFS7.2贝伐珠单抗+阿特珠单抗10

Ib期32.0%PFS14.9瑞戈非尼4

RESOURCE10.6%PFS3.1帕博利珠单抗6

KEYNOTE-224

17.0%PFS4.9卡瑞利珠单抗8

II期临床13.8%NR纳武利尤单抗7

CheckMate04014.3%NA1.ChengAL,etal.LancetOncol.2009Jan;10(1):25-34;2.LlovetJM,etal.NEnglJMed.2008Jul24;359(4):378-90;3.KudoM,etal.Lancet.2018Mar24;391(10126):1163-1173;4.BruixJ,etal.Lancet.2017Jan7;389(10064):56-66;5./ct2/show/results/NCT01192971?term=NCT01192971&rank=1;6.ZhuAX,etal.LancetOncol.2018Jul;19(7):940-952;7.ToddS.Crocenzi,etal.2017ASCOAnnualMeeting,abstract4013;8.2018ESMOOralPresentation:LBA#792;9.IkedaM,etal.2019AACR,CT061/18;10.LinYY,etal.SeminLiverDis.2018Nov;38(4)379-388;11.XuJ,etal.ClinCancerRes.2019Jan15;25(2):515-523.

10%15%50%10个月15个月长达？

目录晚期HCC免疫治疗研究进展免疫单药治疗:二线治疗，一线治疗免疫联合治疗CheckMate-040研究：

Nivolumab用于进展期肝癌的I/II期多队列研究所有患者(N=262)未接受索拉非尼治疗N=80接受过索拉非尼治疗N=182剂量递增剂量扩展剂量递增剂量扩展Nivolumabn=370.1-10mg/kgNivolumabn=1453mg/kg主要终点：安全性和耐受性(ESC)ORR(EXP)a次要终点：ORR(ESC)a疾病控制率起效时间缓解持续时间总生存期其它生物标志物评估3mg/kgn=69Nivolumab0.1-10mg/kgn=11Nivolumab各组均包括HCV感染、HBV感染及无HBV和HCV感染患者*中位随访时间：剂量递增期，未接受索拉非尼治疗患者(16.4个月)，既往接受索拉非尼治疗患者(14.3个月)、扩展期(EXP)(14.9个月)ToddS.Crocenzi,etal.2017ASCOAnnualMeeting,abstract4013患者，n(%)未接受索拉非尼治疗ESC+EXPN=80既往接受索拉非尼治疗ESCN=37既往接受索拉非尼治疗EXPN=145BICRINVBICRINVBICRINV客观缓解率(RECISTv1.1)

完全缓解

部分缓解

疾病稳定a

疾病进展

未评估16(20)1(1)15(19)27(34)32(40)5(6)18(23)1(1)17(21)32(40)26(33)4(5)7(19)1(3)6(16)13(35)13(35)4(11)6(16)3(8)3(8)15(41)12(32)4(11)21(14)2(1)19(13)60(41)56(39)8(6)28(19)4(3)24(17)65(45)47(32)5(3)客观缓解(mRECIST)19(24)NA8(22)NA27(19)NABICR：独立评审委员会；INV：研究者评估有效率ToddS.Crocenzi,etal.2017ASCOabstract4013疾病控制率未接受索拉非尼治疗为54%，接受过索拉非尼治疗为55%OS未接受过索拉非尼治疗接受过索拉非尼治疗OS率OS率时间(月)时间(月)OS率(95%CI),%ESC+EXP12个月73(61.3-81.3)18个月57(44.3-67.1)OS率(95%CI),%ESCEXP12个月58(40.2-72.2)60(51.4-67.5)18个月46(29.5-61.7)44(35.3-51.9)ToddS.Crocenzi,etal.2017ASCOAnnualMeeting,abstract401328.6m15.0mKEYNOTE-224：

Pembrolizumab用于既往经索拉非尼治疗的晚期HCCPresentedByAndrewZhuat2018GastrointestinalCancersSymposium研究设计N=104Pembrolizmab200mgQ3W*2年主要终点：ORR次要终点：DOR、DCR、PFS、OS、安全性主要入组标准≥18岁病理学证实HCC索拉非尼治疗后进展Child-PughA期ECOGPS0~1分BCLCB期或C期KEYNOTE-224：近期疗效AndrewXZhu,RichardSFinn,etal.LancetOncol2018,/10.1016/S1470-2045(18)30351-6†由独立的中心评价委员会根据RECISTv1.1标准证实的最佳缓解；‡基于二项精确可信区间方法；§患者在基线时经过研究者评价或中心影像学评价，但自基线后至数据截止日期之前未进行过评价，其原因为：患者在基线后首次影像学检查之前即已停药或死亡。数据截止日期为2018年2月13日。95%CI‡ORR（CR+PR）疾病控制率（CR+PR+SD）最佳总体缓解CRPRSDPD未评价§18（17）64（62）1（1）17（16）46（44）34（33）6（6）11-2652-71肿瘤缓解†总计N=104

n（%）

中心影像学评价委员会根据RECISTv1.1标准进行分析获得的结果。截止日期为2018年2月13日。KEYNOTE-224AndrewXZhu,RichardSFinn,etal.LancetOncol2018,/10.1016/S1470-2045(18)30351-6中位PFS=4.9m，(95%CI3.4-7.2m)中位OS=12.9m，(95%CI9.7-15.5m)无进展生存率(%)总生存率(%)患者数时间（月）时间（月）患者数Pembrolizumab中位OS为12.9个月KEYNOTE-240研究设计关键入组标准病理学/影像学证实的HCC索拉非尼进展/不耐受ChildPughA级BCLC分期B/CECOGPS0-1不包括门静脉主干侵犯分层因素地理区域（亚洲[不包括日本]vs非亚洲[包括日本]）大血管侵犯（是vs否）AFP水平（≥200vs<200ng/mL）帕博利珠单抗200mgQ3W2:1随机

N=413安慰剂

Q3W+BSC2016年5月31日-11月23日入组由RichardFinn在2019年ASCO年会上报告主要终点OSPFS

• 次要终点ORR、DOR、DCR和TTP安全性和耐受性统计学考量PFS、OS和ORR检验中控制的总体I类错误（α）=0.025- 初始α分配PFS

α=0.002；OS

α=0.023ORRα=0.0（仅在OS或PFS达到时进行检验）-按照实验设计中规定的多重性策略重新分配α成组序贯设计的OS检验- α控制：中期和终期两次疗效分析（O’Brien-Fleming消耗函数2）- 第一次中期分析时进行PFS和ORR首次分析有效性界限-OSp=0.0174（最终分析截止日期，2019年1月2日，基于观察到的284起事件）- PFSp=0.0020（第一次中期截止日期，2018年3月26日）研究检验效能-OS为92%，273例死亡，α=2.3%，HR=0.65-PFS为94%，331起PFS事件，α=0.2%，HR=0.60由RichardFinn在2019年ASCO年会上报告双终点设计稀释了α值两次中期分析和最终分析进一步稀释了α值HR设定为0.65/0.60患者基线特征特征，n（%）帕博利珠单抗

（N=278）安慰剂

（N=135）中位年龄（岁，范围）67(18-91)65(23-89)男性226(81.3)112(83)入组地区

亚洲（不包括日本）67(24.1)31(23.0)EU96(34.5)43(31.9)日本40(14.4)19(14.1)US21(7.6)16(11.9)其他a54(19.4)26(19.3)a包括阿根廷、澳大利亚、加拿大、智利、哥伦比亚、以色列、墨西哥、挪威、俄罗斯联邦和土耳其。数据截点：2019年1月2日。由RichardFinn在2019年ASCO年会上报告未入组中国大陆患者特征，n（%）帕博利珠单抗（N=278）安慰剂(N=135)ECOGPS1116(41.7)64(47.4)Child-Pugh评分

A176(63.3)86(63.7)

B1(0.4)2(1-5)整体BCLC分期

B56(20.1)29(21.5)

C222(79.9)106(78.5)HBV阳性a72(25.9)29(21.5)HCV阳性a43(15.5)21(15.6)既往索拉非尼停药

不耐受36(12.9)18(13.3)

PD242(87.1)117(86.7)肝外疾病195(70.1)93(68.9)大血管侵犯36(12.9)16(11.9)基线AFP≥200ng/mL129(46.4)58(43.0)a帕博利珠单抗组和安慰剂组分别有163例（58.6%）和85例（63.0%）未感染患者。数据截点：2019年1月2日。由RichardFinn在2019年ASCO年会上报告患者基线特征终期分析时的客观缓解率缓解持续时间，中位值（范围）b,c：帕博利珠单抗：13.8个月（1.5+个月-23.6+个月）安慰剂：未达到（2.8个月-20.4+个月）缓解，n（%）帕博利珠单抗N=278安慰剂N=135最佳总体缓解

CR6(2.2)0(0.0)PR45(16.2)6(4.4)SD122(43.9)66(48.9)SD≥23wks37(18.3)20(14.8)疾病进展90(32.4)57(42.2)疾病控制率(DCR)173(62.2)72(53.3)a根据随机因子分层的Miettinen和Nurminen方法得出的标称单侧P值。b根据删失数据的乘积限（Kaplan-Meier）法。c“+”表示最后一次疾病评估时无PD。数据截止日期：2019年1月2日。由RichardFinn在2019年ASCO年会上报告终期分析时ORR为18.3%，超过安慰剂组4倍（4.4%）总生存(overallsurvival,OS)数据截止日期：2019年1月2日。未达到预设的统计学终点，p=0.0174死亡风险下降22%HR高限小于1，提示临床获益由RichardFinn在2019年ASCO年会上报告OS较安慰剂组延长3.3个月，与KN224结果类似（12.9个月）

13.9m10.6m各亚组OS分析数据截止日期：2019年1月2日。由RichardFinn在2019年ASCO年会上报告无进展生存期PFS未达到预设的统计学终点，p=0.002由RichardFinn在2019年ASCO年会上报告PFS:3mVS2.8m，12个月PFS19.4%，为安慰剂组的近3倍（6.7%）进展风险下降22%，HR高限小于1，提示临床获益免疫介导的不良事件和输液反应帕博利珠单抗安慰剂频率（%）甲状腺功能减退症甲状腺功能亢进症重度皮肤反应肺炎肝炎结肠炎输液反应肾上腺功能不全垂体炎肌无力综合征甲状腺炎肌炎1型糖尿病糖尿病按照帕博利珠单抗降序排列的任何原因的事件。未报告5级免疫介导事件。数据截止日期：2019年1月2日。由RichardFinn在2019年ASCO年会上报告KEYNOTE-240结果探讨• 虽然未达到预设的统计学终点，但观察到帕博利珠单抗治疗晚期肝癌的临床获益

--OS和PFSHR高限均小于1，体现了临床获益--缓解率、缓解持续时间和mOS与KN224类似;

ORR为18.3%，中位DOR为13.8个月，mOS为13.9个月• 未达到统计学终点的可能原因分析--统计学设计过于激进严格？检验效能/样本量不足？• α分割用于两次中期分析和终期分析• α分割用于协同主要终点（PFS/OS双终点）• 根据OS的估计HR为0.65计算检验效能--安慰剂组比在其他研究中表现更好？（OS10.6mo）后续抗肿瘤治疗对两组OS差距的稀释？（两组均有40%以上患者接受了后续抗肿瘤治疗，安慰剂组还包括10.4%PDl/PD-L1后续治疗）门静脉主干侵犯的患者选择/排除？KEYNOTE-394：

Pembrolizumab用于HCC亚太人群三期研究进行中ClinicalTrialsNCT03062358BSC,最佳支持治疗；ORR,客观缓解率；PFS,无进展生存；TTP,至疾病进展时间；OS,总生存.研究目前正在入组中；预计公布初步研究结果的日期：2019Q4；预计研究结束日期：2021年Q2。主要入组标准≥18岁有经影像学、组织学或细胞血证实的HCC；BCLC分期C期或B期；Child-PughA期；ECOGPS0或1分；接受索拉非尼或含奥沙利铂方案化疗后发生影像学疾病进展，或无法耐受；预期寿命>3个月N=330实验组：Pembrolizumab200mg，每3周1次治疗2年对照组：安慰剂，每3周一次，治疗2年+BSC研究终点主要终点：OS次要终点：PFS;ORR;TTP;安全性和耐受性Pembrolizumab或安慰剂各自联合最佳支持治疗作为二线治疗用于亚洲晚期肝细胞癌受试者的随机、双盲、III期研究主要入组标准

经组织学确认的晚期HCC接受过索拉菲尼和/或奥沙利铂为主的系统化疗治疗失败或不可耐受不适合手术及局部治疗Child-Pugh肝功评级:A级或B级(≤7分);至少有一个可测量病灶ECOG评分0-1卡瑞利珠单抗3mg/kg静脉滴注2周一次卡瑞利珠单抗3mg/kg静脉滴注3周一次直到疾病进展,出现不可耐受的毒性反应,或撤回知情对于HBV病毒感染者，继续或开始全程,规范化抗病毒治疗N=220例数据截止日:2018/05/16中位随访时间:至2018/08/31日达到8.8个月主要终点:ORR6个月OS率次要终点:疾病控制率(DCR)DoR至疾病进展时间(TTP)无进展生存期(PFS)OS安全性NCT02989922;2018ESMOOralPresentation:LBA#792研究设计R1:1全球样本量最大(220例),入组人群为HBV感染比例最高(84%)的HCC免疫治疗II期临床研究84%为HBV感染卡瑞丽珠单抗在全身治疗失败或不耐受的中国晚期HCC患者中的随机,多中心,II期研究卡瑞丽珠单抗治疗晚期HCC

II期研究患者基线特征：95%患者BCLC-C期，82%发生肝外转移，84%HBV感染所有患者(N=217)两周方案组(N=109)三周方案组(N=108)Child-Pugh评分A(5-6)213(98.2)107(98.2)106(98.1)B(7)4(1.8)2(1.8)2(1.9)既往系统治疗

靶向治疗194(89.4)97(89.0)97(89.8)

化疗64(29.5)29(26.6)35(32.4)既往治疗线数1162(74.7)87(79.8)75(69.4)239(18.0)18(16.5)21(19.4)

≥316(7.4)4(3.7)12(11.1)诊断至开始研究治疗的时间，月17.0(0.1–163.3)16.8(0.2–133.6)17.4(0.1–163.3)所有患者(N=217)两周方案

组(N=109)三周方案组(N=108)年龄（岁）49(23–80)48(25–80)50(23–76)男性196(90.3)98(89.9)98(90.7)ECOGPS评分046(21.2)18(16.5)28(25.9)1171(78.8)91(83.5)80(74.1)AFP≥400ng/mL111(51.2)55(50.5)56(51.9)BCLC分期B11(5.1)6(5.5)5(4.6)C206(94.9)103(94.5)103(95.4)肝外转移177(81.6)90(82.6)87(80.6)HBV病毒感染182(83.9)89(81.7)93(86.1)2018ESMOOralPresentation:LBA27*按照RECIST1.1标准评估肿瘤应答所有(N=217)两周方案组(N=109)三周方案组(N=108)ORR,N(%)95%CI30(13.8%)9.5–19.112(11.0%)5.8–18.418(16.7%)10.2–25.1肿瘤应答,N(%)CRPRSDPD不可评估030(13.8)67(30.9)98(45.2)22(10.1)012(11.0)40(36.7)44(40.4)13(11.9)018(16.7)27(25.0)54(50.0)9(8.3)6个月OS率,%(95%CI)74.7(68.3–79.9)76.1(67.0–83.1)73.1(63.7–80.5)二线及二线以上治疗的ORR为13.8%,其中索拉非尼经治的患者ORR为17.9%6个月的OS率为74.7%(中位随访时间8.8个月)

NCT02989922;2018ESMOOralPresentation:LBA#792卡瑞丽珠单抗治疗晚期HCC,ORR为13.8%,6个月OS率达74.7%

至数据截止日,217例受试者中,80(36.9%)例死亡,mOS尚未达到

Kaplan-Meier法估计,

mOS为14.4(95%CI:13.8–NR)个月中位随访时间8.8个月NCT02989922;2018ESMOOralPresentation:LBA#792中位OS预估为14.4个月研究药物相关不良事件(TRAE)

受试者,N(%)所有患者(N=217)两周方案组(N=109)三周方案组(N=108)所有TRAE197(90.8)99(90.8)98(90.7)≥3级TRAE42(19.4)21(19.3)21(19.4)药物相关严重不良事件

(SAE)21(9.7)14(12.8)7(6.5)因TRAE延迟用药30(13.8)18(16.5)12(11.1)因TRAE永久停药6(2.8)3(2.8)3(2.8)3/4级不良反应发生率19.4%,严重不良反应发生率9.7%导致暂时停药的比例为13.8%,永久停药的比例为2.8%NCT02989922;2018ESMOOralPresentation:LBA#792发生率≥5%的治疗相关不良反应TRAE,N(%)所有级别3-4级反应性皮肤毛细血管增生症(RCCEP)145(66.8)0AST升高53(24.4)10(4.6)ALT升高50(23.0)3(1.4)蛋白尿50(23.0)1(0.5)血胆红素升高36(16.6)5(2.3)血小板计数降低33(15.2)4(1.8)白细胞计数降低23(10.6)5(2.3)乏力21(9.7)0结合胆红素升高19(8.8)3(1.4)嗜中性粒细胞计数降低19(8.8)7(3.2)TRAE,N(%)所有级别3-4级血促甲状腺激素升高18(8.3)0甲状腺功能减退症18(8.3)0皮疹16(7.4)0Y-谷氨酰转移酶升高14(6.5)5(2.3)碱性磷酸酶(ALP)增加12(5.5)4(1.8)脂肪酶增加12(5.5)5(2.3)肝脏功能异常12(5.5)6(2.8)发热11(5.1)1(0.5)食欲增加11(5.1)0甲状腺功能亢进症11(5.1)0腹泻11(5.1)0NCT02989922;2018ESMOOralPresentation:LBA#792卡瑞丽珠单抗治疗中国HCC的Ⅱ期研究小结对既往接受过系统治疗的中国晚期HCC患者,卡瑞利珠单抗二线及二线以上治疗的有效性较高,安全性好，与纳武利尤单抗和帕博利珠单抗相当2周方案组和3周方案组的疗效和安全性相当2018ESMOOralPresentation:LBA#792

目录晚期HCC免疫治疗研究进展免疫单药治疗:二线治疗，一线治疗免疫联合治疗CheckMate459

2019ESMOAbstract#6572.Nivolumabvs索拉非尼一线治疗晚期HCC的随机对照Ⅲ期研究BID,2次/天;ECOGPS,东部肿瘤协作组体力状态评分;FACT-Hep,肝胆肿瘤治疗功能评定量表;HCV,丙肝病毒;HRQoL,健康相关生活质量;IV,静脉注射;LRT,局部治疗;ORR,客观缓解率;PD-L1,程序性死亡配体1;PFS,无进展生存期;OS,总生存期;po,口服;R,随机分组研究终点主要终点–OS次要终点–ORR,PFS,不同PD-L1表达状态亚组的疗效探索性终点–HRQoL(FACT-Hep)患者随机分组：2016年1月–2017年5月数据库关闭：

2019年6月主要纳入标准组织学确诊的不可手术和/或LRT的晚期HCC；或手术和/或LRT后出现进展的疾病

Child-PughA级ECOGPS0或1未接受过系统治疗索拉非尼400mgpoBIDn=372纳武利尤单抗

240mgIVQ2W

n=371R

1:1治疗直至：毒性不可耐受或疾病进展

N=743分层因素病因(HCVvs非-HCV)血管侵犯和/或肝外扩散(有/无)地区(亚洲vs非-亚洲)基线特征a纳武利尤单抗组1例患者ECOGPS为2;b索拉非尼组1例患者病因不明;c纳武利尤单抗组7例患者和索拉非尼组10例患者未报告基线时AFP水平;d纳武利尤单抗组5例患者和索拉非尼组8例患者基线时不可定量评估PD-L1.AFP,甲胎蛋白;BCLC,巴塞罗那临床肝癌分期;HBV,乙型肝炎病毒.纳武利尤单抗(n=371)索拉非尼(n=372)中位年龄(范围),岁65(19-89)65(20-87)男性,n(%)314(85)317(85)地区,n(%)

美国/加拿大/欧洲224(60)224(60)亚洲147(40)148(40)ECOGPS,an(%)

0271(73)261(70)199(27)111(30)病因,bn(%)

HBV感染116(31)117(31)HCV感染87(23)86(23)非病毒感染168(45)168(45)BCLC分期,n(%)A15(4)18(5)B53(14)63(17)C303(82)291(78)血管侵犯或肝外转移,n(%)280(75)262(70)AFP≥200μg/L,cn(%)145(39)160(43)AFP≥400μg/L,cn(%)124(33)142(38)基线时可定量评估PD-L1的患者,d

366364PD-L1≥1%,n(%)71(19)64(18)PD-L1<1%,n(%)295(81)300(82)既往肿瘤治疗,n(%)手术199(54)201(54)放疗45(12)40(11)局部治疗192(52)209(56)数据截止时，纳武利尤单抗组中位随访时间为15.2个月；索拉非尼组中位随访时间为13.4个月纳武利尤单抗组中位治疗持续时间为4.2个月，索拉非尼组的中位治疗持续时间为3.7个月疾病进展是两组患者终止治疗的最常见原因2019ESMOAbstract#6572.纳武利尤单抗组ORR达15%，CR达4%

Nivo(n=371)Sora(n=372)ORR,an(%)57(15)26(7)最佳总体应答,n(%)

CR14(4)5(1)PR43(12)21(6)SD130(35)180(48)非-CR/非-PD16(4)9(2)PD136(37)105(28)无法评估32(9)52(14)DCR,bn(%)203(55)215(58)中位疾病控制持续时间(95%CI),月7.5(6.5–10.7)5.7(5.6–7.4)中位至缓解时间(范围),月3.3(1.6–19.4)3.7(1.5–11.1)中位缓解持续时间(范围),月23.3(3.1–34.5+)23.4(1.9+–28.7+)中位无进展生存期(95%CI)，月3.7

(3.1–3.9)3.8(3.7–4.5)a独立审查中心根据RECIST1.1对CR+PR进行定义;b定义为CR+PR+SD+非-CR/非-PD.CR,完全缓解;DCR,疾病控制率;PD,疾病进展;PR,部分缓解;RECIST,实体瘤疗效评估标准;SD,疾病稳定.与索拉非尼组相比，纳武利尤单抗组的ORR显著改善(优势比[95%CI],2.41[1.48–3.92])，纳武利尤单抗组的CR高于索拉非尼组03711931108468564636321911710372207875532262114106500036912151821242730333639月无进展生存率(%)风险患者数纳武利尤单抗索拉非尼020406080100纳武利尤单抗索拉非尼

纳武利尤单抗

(n=371)索拉非尼(n=372)HR

(95%CI)中位PFS

(95%CI),a

月3.7

(3.1–3.9)3.8

(3.7–4.5)0.93(0.79–1.10)PFS2019ESMOAbstract#6572.Nivolumab组中位OS16.4个月，为晚期HCCⅢ期研究中最长A根据Kaplan–Meier曲线估算;b根据Cox比例风险模型分层.HR为纳武利尤单抗vs索拉非尼;clog-rank检验所得的P值;最终OS范围:P±0.0419.HR,风险比.003713262712352111871651461291046339170372328274232196174155133115804730703691215182124273033363920406080100月处于风险患者数量纳武利尤单抗索拉非尼总生存率(%)纳武利尤单抗索拉非尼12个月OS率60%55%24个月OS率37%33%

纳武利尤单抗

(n=371)索拉非尼(n=372)HR

(95%CI)bP值c中位OS

(95%CI),a

月16.4

(13.9–18.4)14.7

(11.9–17.2)0.85

(0.72–1.02)0.07522019ESMOAbstract#6572.OSOS亚组分析：亚洲患者、乙肝/丙肝患者观察到更多获益总体244(371)275(372)0.84(0.71–1.00)地区亚洲87(147)106(148)0.74(0.56–0.98)非亚洲157(224)169(224)0.92(0.74–1.14)年龄<65125(185)138(176)0.80(0.63–1.02)≥65119(186)137(196)0.88(0.68–1.12)BCLC分期A5(15)12(18)0.49(0.17–1.40)B37(53)40(63)1.35(0.86–2.11)C202(303)223(291)0.78(0.65–0.95)Child-Pugh评分5170(271)181(266)0.89(0.72–1.10)669(94)79(91)0.79(0.57–1.09)病因学HCV感染54(87)64(86)0.71(0.49–1.01)HBV感染74(116)85(117)0.77(0.56–1.05)非病毒116(168)126(168)0.95(0.74–1.22)血管侵犯和/或肝外扩散是186(280)206(262)0.74(0.61–0.90)否58(90)69(109)1.14(0.81–1.62)基线AFP,μg/L<200136(219)133(202)0.99(0.78–1.26)≥200104(145)136(160)0.69(0.53–0.89)纳武利尤单抗在大多数预定义的亚组中对OS的影响是一致的纳武利尤单抗索拉非尼事件数/患者数未分层HR(95%CI)012索拉非尼更佳纳武利尤单抗更佳2019ESMOAbstract#6572.后续治疗纳武利尤单抗组140例患者(38%)和索拉非尼组170例患者(46%)接受后续系统治疗索拉非尼组20%的患者接受后续免疫治疗

纳武利尤单抗(n=371)索拉非尼(n=372)任何后续治疗，an(%)181(49)196(53)系统治疗，n(%)140(38)170(46)酪氨酸激酶抑制剂132(36)86(23)化疗15(4)25(7)试验药物b10(3)40(11)免疫治疗7(2)76(20)其他2(1)4(1)局部治疗，n(%)63(17)61(16)放疗，n(%)52(14)38(10)手术，n(%)10(3)14(4)a患者可能接受过1种以上的后续治疗；b包括在后续临床试验中接受的不确定治疗，包括免疫治疗2019ESMOAbstract#6572.安全性：纳武利尤单抗组3-4级治疗相关AE发生率显著降低与索拉非尼相比，纳武利尤单抗安全性更高，纳武利尤单抗组比索拉非尼组3/4级TRAEs发生率及TRAEs导致的停药率更低纳武利尤单抗组和索拉非尼组分别有81例(22%)和179例(49%)发生3/4级TRAEs选择AEs是在最后给药的30天内的，发生具有潜在炎症机制的事件，需要更频繁的监测和/或独特的干预，如免疫抑制剂和/或内分泌替代疗法AEs，不良事件504030201001020304050TRAEs,%151311118651111124813926111118211249疲劳瘙痒皮疹天冬氨酸转氨酶升高腹泻食欲下降恶心手足皮肤反应体重下降脱发高血压发音困难47纳武利尤单抗组3/4级纳武利尤单抗组1/2级索拉非尼组3/4级索拉非尼组1/2级选择性TRAEs,n(%)纳武利尤单抗组

(n=367)索拉非尼组

(n=363)任意级别3/4级任意级别3/4级皮肤102(28)7(2)234(64)66(18)肝脏62(17)35(10)65(18)26(7)内分泌46(13)4(1)9(2)0胃肠道34(9)6(2)172(47)18(5)过敏反应/输液反应30(8)1(0.3)2(1)0肺10(3)5(1)00肾脏8(2)1(0.3)8(2)2(1)结论一线PD-1单药使用依据不足；CheckMate459未达到预先设定的OS统计差异阈值，后续治疗的影响可能是该研究未达到统计学差异的重要原因纳武利尤单抗安全性良好且可管理2019ESMOAbstract#6572.

目录晚期HCC免疫治疗研究进展免疫单药治疗:二线治疗，一线治疗免疫联合治疗PD-1/PD-L1单抗的挑战:单药有效率偏低引用和改自MedinaPJ,AdamsVR.Pharmacotherapy2016;36:317-334.

应设法筛选目标获益人群;寻找恰当的联合治疗方案HCC联合治疗业已成为免疫治疗的主旋律项联合治疗U.S.NationalLibraryofMedicine

,Accessed:22December,2018.http://Accessed:KEYNOTE-524试验

仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗不可切除性HCC的Ⅰb期研究ESMO2019Poster#747PDLT评估(第1阶段)n=6不适合接受其他治疗的患者第1周期通过DLTs评估耐受性扩展队列(第2阶段)n=~94既往未经系统治疗的uHCCLEN12或8mg每天口服(基于体重)+PEM200mg第一天IV(21天/周期)主要纳入标准：uHCCBCLCB期(不适合TACE)或C期Child-PughA级ECOGPS0-1至少1个可根据mRECIST评估的靶病灶主要终点：安全性和耐受性选择的次要和探索终点PFSTTPOSPKPEM的抗药物抗体注，BCLC：巴塞罗那肝癌临床分期；DLT：剂量限制性毒性；DOR：缓解持续时间；ECOG：东部肿瘤协作组；IIR：独立影像学评估；IR：研究者评估；IV：静脉注射；LEN：仑伐替尼；PEM：帕博利珠单抗；mRECIST：改良实体瘤疗效评估标准；TACE：经动脉化疗栓塞；ORR：客观缓解率；OS：总生存期；PFS：无进展生存期；PK：药代动力学；TTP：至疾病进展时间；uHCC：不可切除性肝细胞癌基线特征参数LEN+PEM(N=67)中位年龄，岁(范围)68(48-86)性别，n(%)男性女性55(82.1)12(17.9)种族，n(%)白种人亚洲人黑人其他数据缺失28(41.8)28(41.8)2(3.0)4(6.0)5(7.5)ECOG

PS，n(%)0146(68.7)21(31.3)体重，n(%)＜60kg≥60kg12(17.9)55(82.1)BCLC分期，n(%)BC20(29.9)47(70.1)既往索拉非尼，n(%)4(6.0)截至2018.12.31，纳入67例患者(第1阶段，n=6；第2阶段，n=61)数据数据时(2019.6.30)，33例患者仍在进行治疗(第1阶段，n=2；第2阶段，n=31)ESMO2019Poster#747P参数LEN+PEM(N=67)血清AFP，n(%)＜200mg/mL≥200mg/mL数据缺失29(43.3)22(32.8)16(23.9)Child-Pugh

评分，n(%)56747(70.1)18(26.9)2(3.0)病因，n(%)HBVHCV酒精不明其他14(20.9)20(29.9)13(19.4)13(19.4)7(10.4)大血管侵犯，n(%)有无13(19.4)54(80.6)肝外扩散，n(%)有无34(50.7)33(49.3)安全性汇总参数，n(%)LEN+PEM第1阶段(n=6)第2阶段(n=61)总体(N=67)治疗期间不良事件(TEAEs)a6(100.0)61(100.0)67(100.0)治疗相关TEAEs6(100.0)57(93.4)63(94.0)≥3级TEAEs6(100.0)48(78.7)54(80.6)严重AEs3(50.0)37(60.7)40(59.7)致死性AEs08(13.1)8(11.9)治疗相关的致死性AEsb03(4.9)3(4.5)剂量调整TEAEs导致的LEN或PEM剂量中断2(33.3)30(49.2)32(47.8)TEAEs导致的LEN剂量减少5(83.3)34(55.7)39(58.2)TEAEs导致的LEN或PEM停药07(11.5)7(10.4)中位随访时间：第1阶段--27.1个月(95%CI:25.2–27.3)；第2阶段--8.6个月(95%CI:7.5–16.7)；总体--11.7个月(95%CI:7.8–17.6)LEN，中位治疗持续时间为6.6个月(0.2-27.3个月)，中位实际接受剂量/计划剂量的百分比为67.0%(22.8%-100.0%)PEM，中位治疗持续时间为6.3个月(0.0-23.5个月)，研究方案不允许减少帕博利珠单抗剂量第1阶段研究无DLTS报道治疗期间或治疗后30天内，8例(11.9%)患者死亡ESMO2019Poster#747P首选项,n

(%)仑伐替尼+帕博利珠单抗(N=

67)最常见的(≥20%患者)TEAEs任意等级腹泻30

(44.8)食欲减退29

(43.3)高血压29

(43.3)疲劳24

(35.8)天冬氨酸转氨酶升高21

(31.3)甲减20

(29.9)蛋白尿18

(26.9)手足皮肤反应17

(25.4)体重下降17

(25.4)贫血15

(22.4)发声困难15

(22.4)恶心15

(22.4)谷丙转氨酶升高14

(20.9)外周水肿14

(20.9)最常见的(≥5%患者)

3/4级TEAEs任意等级3/4级高血压29(43.3)13(19.4)天冬氨酸转氨酶升高21(31.3)12(17.9)低钠血症12(17.9)8(11.9)谷丙转氨酶升高14(20.9)7(10.4)脂肪酶升高12(17.9)7(10.4)腹泻30(44.8)4(6.0)白细胞减少4(6.0)4(6.0)帕博利珠单抗最常见的(严重3/4级)值得关注TEAEs任意等级3/4级肺炎3(4.5)0结肠炎1(1.5)0过敏反应1(1.5)1(1.5)自身免疫性肾炎1(1.5)0胰腺炎1(1.5)1(1.5)有效性ESMO2019Poster#747P参数，n(%)LEN+PEM(N=67)IR-mRECISTIIR-mRECISTIIR-RECIST1.1最佳总体应答，n(%)CR4(6.0)5(7.5)1(1.5)PR24(35.8)26(38.8)21(31.3)不确定的PR2(3.0)4(6.0)5(7.5)SD28(41.8)26(38.8)35(52.2)PD6(9.0)5(7.5)6(9.0)未知/未评估5(7.5)5(7.5)4(6.0)ORR，n(%)95%CI28(41.8)(29.8–54.5)31(46.3)(34.0–58.9)22(32.8)(21.8–45.4)ORR(包括不确定的缓解)，(%)95%CI30(44.8)(32.6–57.4)35(52.2)(39.7–64.6)27(40.3)(28.5–53.0)中位DOR(缓解者)，月(95%CI)18.7(6.9–NE)9.0(6.9–NE)11.0(5.6–NE)中位TTR(缓解者)，月(范围)2.6(1.2–11.8)2.4(1.1–7.6)2.8(1.3–7.7)DCR，n(%)95%CI56(83.6)(72.5–91.5)57(85.1)(74.3–92.6)57(85.1)(74.3–92.6)中位PFS，月(95%CI)9.7(7.5–26.3)9.7(5.3–13.8)9.5(5.6–11.8)中位OS，月(95%CI)20.4(11.0–NE)PFS和OS6768565248412623202011111010885521111006767626158535140282724242121212020161410644333220无进展生存期中位PFS(95%CI)9.7个月(5.3-13.8)总生存期中位OS(95%CI)20.4个月(11.0-无法评估)时间(月)删失概率处于风险患者数量独立影像评估中心根据mRECIST评估，中位PFS为9.7个月(95%CI:5.3-13.8)；中位OS为20.4个月(95%CI:11.0-无法评估)ESMO2019Poster#747P结论ESMO2019Poster#747P仑伐替尼+帕博利珠单抗联合治疗uHCC显示出了很强的抗肿瘤活性安全性需要警惕，选择性使用Ⅰb期研究GO30140：

阿特珠单抗+贝伐单抗治疗先前未治疗的、不可切除HCC的疗效和安全性研究终点主要终点–A组，ORR(IRF根据RECIST1.1评估)和安全性；F组，PFS(IRF根据RECIST1.1评估)和安全性次要终点–OS，其他疗效终点(INV、IRF根据RECIST1.1评估+IRF根据HCCmRECIST评估)主要纳入标准RECIST1.1可测量的疾病

ECOGPS0/1合适的血液功能和肝功能A组Chlid-Pugh≤B7，F组为Child-PughA级未接受过系统治疗未接受过抗-CTLA-4、

抗-PD-1或抗-PD-L1抗体治疗A组：1线HCC阿特珠单抗1200mgIVq3w+贝伐珠单抗15mg/kgIVq3wF组：1线HCCRa

1:1阿特珠单抗1200mgIVq3w+贝伐珠单抗15mg/kgIVq3w阿特珠单抗1200mgIVq3w治疗直至：无临床获益或毒性不可耐受A组旨在评价阿特珠单抗+贝伐珠单抗治疗不可切除性HCC的安全性和疗效F组旨在比较阿特珠单抗+贝伐珠单抗vs贝伐珠单抗单药治疗不可切除性HCC的安全性和疗效注：a，分层因素为地区(除日本以外的亚洲地区vs其他地区)，大血管侵犯和/或肝外转移(有/无)以及AFP(＜400ng/mLvs≥400ng/mL)；q3w，1次/3周；IV，静脉注射；ECOGPS，东部肿瘤协作组体力状态评分；HCC，肝细胞癌；ORR,客观缓解率；PFS,无进展生存期；OS,总生存期;IRF,独立审查机构；INV，研究者；RECIST，实体瘤疗效评估标准；mRECIST,改良版实体瘤疗效评估标准ESMO2019LBA39基线特征特征A组(N=104)F组(N=119)Atezo+BevF1

Atezo+Bev(n=60)F2Atezo(n=59)中位年龄(范围)，岁62(23-82)60(22-82)63(23-85)性别，男性，n(%)84(81)54(90)49(83)地区，n(%)亚洲(日本除外)59(57)39(65)39(66)世界其他地区45(43)21(35)20(34)ECOGPS1，n(%)52(50)33(55)34(58)Child-Pugh等级，n(%)A5IA6IB777(74)I21(20)I6(6)43(72)I17(28)I0(0)42(71)I17(29)I0(0)HCC病因，n(%)HBVIHCVI非感染性51(49)I31(30)I22(21)34(57)I11(18)I15(25)32(54)I10(17)I17(29)AFP≥400ng/mL，n(%)37(36)18(30)19(32)EHS，n(%)74(71)40(67)39(66)MVI，n(%)55(53)20(33)25(42)EHS和/或MVI，n(%)91(88)47(78)50(85)既往TACE，n(%)56(54)32(53)28(47)既往放疗，n(%)20(19)21(35)15(25)注：Atezo,阿特珠单抗；Bev,贝伐珠单抗ESMO2019LBA39A组主要终点ORR达36%，F队列中联合组ORR为20%A组阿特珠单抗+贝伐珠单抗(N=104)IRFRECIST1.1IRFHCCmRECISTINVRECIST1.1确认的ORR，n(%)(95%CI)37(36)(26-46)41(39)(30-50)34(33)(24-43)CR,n(%)12(12)16(15)3(3)PR,n(%)25(24)25(24)31(30)SD,n(%)37(36)33(32)44(42)PD,n(%)25(24)25(24)20(19)DCR,n(%)74(71)74(71)78(75)持续缓解，n(%)n=3728(76)n=4128(68)n=3424(71)中位DOR，月(95%CI)NE(11.8-NE)NE(11.8-NE)NE(11.7-NE)无进展生存期IRFRECIST1.1IRFHCCmRECISTINVRECIST1.1事件69(66)69(66)75(72)中位PFS(95%CI)，月7.3(5.4–9.9)7.3(5.4–9.9)7.4(5.6–10.7)6个月PFS率，%54555612个月PFS率，%353538总生存期死亡患者数47(45)中位OS(95%CI)，月17.1(13.8–NE)6个月OS率，%8212个月OS率，%63中位随访持续时间为12.4个月注：DCR,CR+PR+SD；NE,未评估；+,删失ESMO2019LBA39F队列IRFRECIST1.1阿特珠单抗+贝伐珠单抗(n=60)阿特珠单抗(n=59)确认的ORR，n(%)(95%CI)12(20)(11-32)10(17)(8-29)CR1(2)3(5)PR11(18)7(12)SD，n(%)28(47)19(32)非CR/非PD，n(%)01(2)PD，n(%)17(28)25(42)DCR，n(%)40(67)29(49)中位DOR，月(95%CI)NENENE(3.7-NE)联合组有PFS获益IRFRECIST1.1IRFHCCmRECISTINVRECIST1.1Atezo+Bev(n=60)Atezo(n=59)Atezo+Bev(n=60)Atezo(n=59)Atezo+Bev(n=60)Atezo(n=59)事件数(%)35(58%)39(66%)34(57%)39(66%)35(58%)44(75%)HRa(80%CI)0.55(0.4-0.74)0.54(0.40-0.74)0.44(0.33-0.60)mPFS，月(95%CI)5.6(3.6-7.4)3.4(1.9-5.2)5.6(3.6-7.4)3.4(1.9-5.2)5.7(3.5-9.3)2.0(1.9-3.7)注：a,Cox模型中的HR分层因素包括基线时的地区(除日本以外的亚洲地区vs世界其他地区)和AFP水平(＜400ng/mLvs≥400ng/mL)ESMO2019LBA39中位随访持续时间为6.6个月月无进展生存率，%月IRF-RECIST1.1阿特珠单抗+贝伐珠单抗(n=60)阿特珠单抗(n=59)阿特珠单抗+贝伐珠单抗(n=60)阿特珠单抗(n=59)IRF-HCCmRECISTINV-RECIST1.1月阿特珠单抗+贝伐珠单抗(n=60)阿特珠单抗(n=59)F组安全性总结：

Atezo+Bev(n=60)Atezo(n=58)中位治疗持续时间(范围)，月阿特珠单抗5.2(0.0-11.3)1.6(0.0-9.2)贝伐珠单抗4.9(0.0-11.3)N/A任意等级AEs,n(%)57(95)52(90)治疗相关41(68)24(41)3-4级AEs,n(%)22(37)8(14)治疗相关12(20)3(5)5级AEs,n(%)00治疗相关00SAE,n(%)15(25)6(10)治疗相关7(12)2(3)导致治疗停止的AEs,n(%)所有治疗2(3)1(2)最常见的AEs(≥15%患者)，n(%)Atezo+Bev(n=60)Atezo(n=58)任意等级3-4级任意等级3-4级蛋白尿14(23)3(5)1(2)0食欲下降8(13)09(15)0疲劳12(20)06(10)0皮疹12(20)06(10)0腹泻9(15)1(2)7(12)0高血压9(15)3(5)1(2)1(2)腹痛9(15)04(7)0最常见的SAEs(≥2%患者),

n(%