轻度认知损害和阿尔茨海默病患者血脂代谢改变的研究

轻度认知损害和阿尔茨海默病患者血脂代谢改变的研究

轻度认知损害（mci）是指有记忆障碍和其他认知障碍的。然而，一些人的社会职业和日常生活功能并不影响其自身，也不能从已知的医学或神经疾病中解释。这是一种处于正常老化和轻度瘫痪之间的临床状态。据流行病学资料估计,MCI患者将以10%～15%/1年内、40%/2年内、20%～53%/3年内的比率发展成痴呆。自发现载脂蛋白apoEε4是阿尔茨海默病(AD)的强危险因素之后,研究者们开始关注脂代谢在AD发病中的作用。已有证据表明胆固醇与AD的发展有关,而且他汀类药物可能对AD和MCI具有治疗效应。但有关脂代谢紊乱与痴呆关系的报道仍存在争议。本研究拟对MCI和AD患者的血脂变化进行初步探讨,为早期防治痴呆提供参考。1对象和方法1.1简易精神状态检查及血脂测定受试者来自2004年1月至2005年12月东直门医院老年病科记忆门诊患者和附近社区居民,年龄50～80岁,文化程度扫盲班(能简单读写)至大学水平,均在老年病科神经心理学室接受记忆及认知功能评价以及日常生活能力调查。完成中文版简易精神状态检查(MMSE-CR)者206人,并完成临床记忆量表(CMS)者143人,自愿接受血脂测定者137人。其中129人符合本研究纳入标准:认知正常(normalcognitivestatus)者29人,年龄相关的记忆损害(Age-associatedmemoryimpairment,AAMI)患者48人,遗忘型轻度认知损害(Amnestic-MCI,aMCI)患者37人,很可能AD患者15人。1.2临床认知评价量表采用中国科学院心理研究所编制的临床记忆量表(CMS)甲套用于评估记忆功能,内容包括:指向记忆,联想学习,图像自由回忆,无意义图形再认,人像特点联系回忆。采用MMSE-CR评价患者的总体认知功能,并用于痴呆的筛选。此外,临床痴呆分级量表(ClinicalDementiaRating,CDR)和全面衰退量表(GlobalDeteriorationScale,GDS)用于认知损害程度的评定。Hachinski缺血评分(Hachinskiischemicscale,HIS)用于排除血管性痴呆。Cornell抑郁量表用于除外抑郁症所致的假性痴呆。1.3标准物质的包含1.3.1记忆消失或知情节减根据Petersen等制定的MCI标准,并结合王炜等应用临床记忆量表诊断aMCI的标准进行修订,使其更具备可操作性:(1)自诉有记忆力减退或知情者报告有记忆力减退表现;(2)起病隐匿,缓慢进展,记忆减退持续6个月以上;(3)经检查存在记忆力减退的客观证据,临床记忆量表之记忆商(MQ)比年龄、文化程度匹配者低一个标准差以上(即MQ≤85);(4)总体认知功能正常;(5)CDR=0.5或GDS=2或3;(6)日常生活功能正常(14项ADL≤18);(7)Hachinski缺血评分(HIS)<4分;(8)无痴呆。1.3.2各20岁组临床记忆量表之总量表分ts之总量表分ts根据Crook等制定的AAMI标准修订:(1)记忆测试成绩低于年轻测试者均值的一个标准差以上,临床记忆量表之总量表分(TS)低于20岁组文化匹配者均值的一个标准差以上(即有文化者TS<91,无文化者TS<94);(2)其记忆减退程度未达到上述aMCI的标准(即MQ>85);(3)其余标准同aMCI。1.3.3脑瘫的诊断采用美国《精神疾病诊断与统计手册》第4版(DSM-Ⅳ)痴呆诊断标准。AD诊断采用NINCDS-ADRDA很可能AD标准。1.3.4影响的确定rcs无记忆障碍主诉或有不稳定的轻微记忆减退,但记忆和认知测试成绩未达到上述AAMI和aMCI诊断标准的健康个体。1.3.5排除其他疾病(1)排除有精神病史者或先天精神发育迟缓者;(2)排除患有严重心肺肝肾功能障碍、重度内分泌疾病者、重度感染性疾病患者以及中毒性脑病患者;(3)排除可引起脑功能障碍的神经系统疾病(如卒中、正常颅压脑积水等);(4)排除抑郁症;(5)排除有头部外伤史者、特殊药物服用史者等;(6)过去6个月内确定为酒精或药物依赖者。1.4般采血时间检测所有受试者在自愿知情的情况下,预约登记,并告知记忆功能测评和血脂测定注意事项。正式调查程序:(1)一般情况调查;(2)认知和记忆功能测评,以及各辅助量表评分;(3)根据排除标准排除不符合条件者;(4)对符合条件者通知采血时间;(5)所有资料汇总后,由2名副主任医师以上职称者进行诊断,结果分为:NCS,AAMI,aMCI,AD。1.5血清学检测指标(1)标本采集与处理:在患者空腹12h后采清晨空腹静脉血5ml,置EDTA抗凝管中,使用离心机3000r/min,离心15min,取上清液于-70℃冰箱内保存待批量检测,从取血至存入冰箱在2h内完成。(2)主要检测指标:血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、脂蛋白(a)[LP(a)]。(3)检测方法:TC、TG、HDL-C和LDL-C用酶法测定,LP(a)用免疫比浊法测定,均在OLYMPUSAU640全自动生化仪上检测,在东直门医院检验科完成。1.6mmse评分和血脂指标的相关关系所有临床资料汇总后,建立数据库,应用SPSS10.0软件包进行数据处理,先进行正态分布检验和方差齐性检验。MMSE总分和血脂指标中LP(a)不属于正态分布,经数据转换后符合正态分布。性别组间比较用χ2检验,年龄、受教育时间以及MMSE总分、MQ组间比较用t检验。由于4组患者在性别、年龄上具有显著性差异,因而应用协方差分析方法对血脂各指标进行组间修正均数比较。相关分析应用偏相关分析。2结果2.14性别、年龄、mmse评分和mq见表1。经统计学分析,除受教育时间外,4组在性别、年龄上存在显著性差异(P<0.05),MMSE总分和MQ也存在差异。与NCS比较,aMCI组和AD组的认知成绩和记忆成绩均有显著下降。2.24b显著性差异p见表1。经协方差分析,AD组、aMCI组与NCS比较,血清LP(a)水平存在显著性差异(分别为P<0.01和P<0.05);AD组与AAMI组比较,LP(a)水平存在显著性差异(P<0.05)。而TC、TG、HDL、LDL在4组中均无显著性差异(P>0.05)。2.3lpa与mmse评分、相关性分析表2为高LP(a)组与LP(a)正常组之间MMSE总分及各分测验成绩比较,高LP(a)组之MMSE总分和定向分测验分显著下降(P<0.01)。表3为LP(a)与MMSE总分及各分测验成绩之间的相关系数,可以看出LP(a)与MMSE总分、注意与计算、延迟回忆存在弱相关关系(分别为r=-0.2937,P=0.01;r=-0.1813,P<0.05;r=-0.2262,P<0.05)。性别、年龄、受教育时间为控制因素。2.4记忆商、指向记忆和图像自由提取表4为高LP(a)组与LP(a)正常组之间记忆商及各分测验成绩比较,两组间无显著性差异。但从表3可以看出LP(a)水平与记忆商、指向记忆和图像自由回忆两分测验分存在弱相关关系(分别为r=-0.2718,P<0.01;r=-0.3720,P<0.001;r=-0.2225,P<0.05)。控制因素为性别、年龄、受教育时间。3ad组和apo组间记忆差异广义MCI是指出现记忆或其他认知功能减退,但尚未达到现有痴呆诊断标准的个体。从MCI表现形式来看,主要存在3种类型:(1)aMCI:以记忆损害为主,其他认知领域相对保持完整,aMCI的主要结局是发展成AD;(2)多种认知领域轻度损害:这类患者在多个认知领域存在功能缺损(不一定包括记忆),但其严重程度达不到痴呆标准;(3)单个非记忆领域MCI:这类患者表现出某个认知领域的缺损,但不是记忆问题。后两者可能进展成AD,也可能进展成其他痴呆,以及其他非痴呆疾病。aMCI是AD的高危人群,也是MCI经典类型,也可以说是狭义的MCI。aMCI的诊断大多以记忆测试成绩低于文化程度-年龄匹配组均值1.5个标准差为标准,但也有研究认为这一标准过于严格,可能会漏诊一些AD危险个体。本研究选用我国自行编制的临床记忆量表进行记忆功能评估,优点在于适合我国文化背景和语言特点,有中国人的常模和按文化程度、年龄进行校正的评分方法。临床记忆量表(CMS)之MQ是按文化程度、年龄进行校正后的分值,故以MQ小于常模中等记忆水平均值1个标准差(即MQ≤85)作为诊断aMCI的参考标准。对那些出现轻微记忆减退但未达到aMCI诊断标准,且记忆测试成绩低于20岁组均值1个标准差的个体,归为AAMI组。在本文中,aMCI和AAMI均属广义的MCI,只是存在记忆损害程度的不同。根据成年人记忆规律,20～30岁的成人记忆能力最强,故以临床记忆量表20岁组量表分均数作为中老年人记忆下降的参照。从表1可以看出,4组在MMSE总分和MQ上存在显著性差异,与入组标准相符。新近有一些证据表明,Lp(a)高水平可能与AD有关。LP(a)与其他脂蛋白不同,几乎不受年龄、性别及饮食因素的影响,其水平的调控可能处于基因水平,主要是受apo(a)基因的影响。Emanuele等报道携带低分子量(lowmolecularweight,LMW)apo(a)亚型与痴呆显著相关,尤其是卒中后痴呆,至少携带一个LMWapo(a)亚型者发生aVD的几率是卒中和对照组5.29倍,发生AD的几率是1.92倍。并且不携带apo(a)亚型者与至少携带一个apo(a)亚型者相比,AD发病年龄可能会推迟(76.8±8.8vs66.9±9.6,P=0.010),这种影响独立于apoEε4等位基因,因而认为apo(a)的表达可能涉及AD发病机制。本研究结果显示,与NCS比较,AD组和aMCI组血清LP(a)水平显著升高。LP(a)水平随4组认知损害程度的加重而呈现出逐渐上升趋势。相关分析结果显示LP(a)水平与MMSE总分、记忆商以及部分分测验成绩存在弱相关关系。以LP(a)>300mg/L为分界值,与LP(a)正常组比较,高LP(a)组之MMSE总分和定向分测验分显著下降。由此,我们推测血清LP(a)水平升高可能是aMCI和AD患者的危险因素之一。这一结果与宋守君等报道的MCI组血清LP(a)水平显著高于对照组的结果一致,而与国外Cankurtaran等报道血清LP(a)水平在AD、VaD、MCI和NCS之间无差异的结果不同。这种差异可能与来自不同国家和种族的人群携带apo(a)基因大小不同、样本大小等因素有关。LP(a)是目前公认的动脉粥样硬化性疾病的独立危险因素。研究发现,apo(a)与纤溶酶原(plg)具有80%以上的同源性,与plg竞争血管内皮细胞表面plg和组织纤溶酶原激活物(TPA)的结合位点,竞争性抑制纤溶活性,抑制血栓溶解,从而促进血栓形成和动脉粥样硬化的发生。此外,Lp(a)可通过促进血管平滑肌细胞生长、促使血管内皮功能失调、参与泡沫细胞形成等,加速动脉粥样硬化形成。这些可能是其促动脉粥样硬化和血栓形成的机制所在。LP(a)对aMCI和AD患者认知、记忆功能的影响可能是通过促进或加剧动脉粥样硬化,尤其是脑动脉粥样硬化,导致脑血流改变,或血栓形成,从而促进或加重了中枢神经变性过程。另外,本研究结果显示,血清TC、TG、HDL、LDL水平在4组中均无显著性差异,与Notkola等报道高TC水平与AD和MC