欧洲肝脏研究学会(easl)《乙肝诊治指南》汇编

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欧洲肝脏研究学会(easl)《乙肝诊治指南》汇编（完整版）资料(可以直接使用，可编辑优秀版资料，欢迎下载）2021欧洲肝脏研究学会(EASL)《乙肝诊治指南》欧洲肝脏研究学会（EASL）于今年2月推出新版乙肝防治指南。《指南》刊登于其官方杂志《肝脏病学杂志》（JournalofHepatology）2021年第2期。新版指南在乙肝治疗终点、治疗选择以及疗效预测等方面均有所更新。慢性乙肝的发病率和死亡率与病毒持续复制和疾病进展为肝硬化或肝癌密切相关。对慢性乙肝患者的纵向研究表明，患者被确诊后，肝硬化累积5年发生率为8%～20%，肝脏失代偿5年累积发生率约为20%。代偿性肝硬化患者5年生存率约为80%～86%，失代偿性肝硬化患者预后不好，5年生存率为14%～35%。在慢性乙肝患者中，每年HBV相关肝细胞癌的发生率较高，在已经确定的肝硬化患者中其发生率为2%～5%，不过，HBV相关肝细胞癌的发生率与地域以及肝病分期均相关。新版指南阐述了慢性乙肝诊治中的10个重要问题：1、治疗前如何对肝病进行评价？2、治疗目标和治疗终点是什么？3、如何定义治疗应答？4、一线治疗的最理想选择是什么？5、疗效的预测因素是什么？6、耐药相关的定义是什么，如何处理耐药？7、如何进行治疗监测？8、何时停药？9、特殊人群如何治疗？10、目前尚未解决的问题是什么？1、治疗前评估首要一步，应确定肝病与HBV感染的的因果关系并评价肝病的严重性。并非所有的慢性乙型肝炎患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）都持续增高。免疫耐受期患者ALT可持续正常，一部分HBeAg阴性的慢性乙肝患者ALT可间断正常。因此，适当的、纵向长期随访是重要的。（1）对肝病严重性进行评估的生化指标包括：天冬氨酸氨基转移酶（AST）和ALT、γ谷氨酰胺转移酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、凝血酶原时间（PT）、血清白蛋白、血细胞计数。通常，ALT高于AST。然而，当疾病进展为肝硬化时，AST/ALT比值逆转，此外，还可观察到血清白蛋白降低、PT延长以及血小板计数降低。还可采用肝脏超声进行评估。（2）检测HBV-DNA水平对于疾病的诊断、治疗的决定和后期监测是必要的。强力推荐采用实时定量聚合酶链式反应（PCR）法进行随访，主要因为其较高的敏感性、特异性、精确性以及其较宽的动态范围。世界卫生组织确定了一个表达HBV-DNA水平的国际正常标准。应用IU/ml表示血清HBV-DNA水平，以确保所测数值具有可比性。对同一例患者应采用一种测量方法，以便评估抗病毒效果。（3）应全面检查是否存在引起慢性肝病的其他原因包括HDV、HCV或HIV混合感染，是否并存酒精性、自身免疫性、代谢性、脂肪性肝病。（4）肝脏的形态学检测结果有助于决定是否开始治疗，因此对于ALT升高或者HBV-DNA大于2000IU/ml（或者两者兼有）的患者，推荐其接受肝组织活检以确定炎症反应和纤维化程度。肝组织活检也常应用于评估其他可能原因的肝病如脂肪变或脂肪肝。尽管肝穿是一项侵袭性操作，但严重并发症的发生危险很小（1/4000～10000），肝穿针的大小应当能够达到精确分析肝脏的损伤和纤维化程度的目的。对于具有纤维化临床证据的患者，或具有治疗指征无须考虑炎症活动度或纤维化分期的患者，通常不需要进行肝穿。应用无创方法包括血清学指标、瞬时弹性成像法，评估肝纤维化越来越受到关注，这些方法是对肝活检的补充，可以避免肝活检。2、治疗目的治疗乙肝的目的是，阻止疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌、死亡的进展，提高患者生活质量，延长生存期。如果乙肝病毒能够被持久抑制，则慢性肝炎组织学活动性、肝硬化发生危险、肝癌发生危险均降低，治疗乙肝的目的就达到了。然而，由于共价闭合环状DNA（cccDNA）存在于受感染的肝细胞核中，HBV感染不能完全被清除。3、治疗终点通过治疗必须将HBV-DNA降至尽可能低的水平，理想的是低于PCR检测低限（10～15IU/ml），病毒被抑制的程度应确保能使生化指标复常、组织学改善和并发症得以预防。干扰素和核苷类似物治疗使HBV-DNA降至低水平与疾病缓解有关。持续保持HBV-DNA低至检测不到水平，是降低病毒对核苷类似物发生耐药危险的关键。持续保持HBV-DNA低至检测不到水平也增加了HBeAg阳性患者发生HBeAg血清转换、HBeAg阳性和HBeAg阴性患者HBsAg转阴的可能性。如果无法采用实时PCR法，应尽可能应用敏感的方法检测HBV-DNA。（1）对于HBeAg阳性和HBeAg阴性患者，最理想的治疗终点是持续的HBsAg消失，伴或不伴抗HBs抗体出现。这关系到慢性肝炎活动性完全并明确的缓解和长期转归的改善。（2）在HBeAg阳性患者中，持久的HBeAg血清转换是满意的终点，因为已经证实其与预后改善相关。（3）未达到HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者，经核苷类似物治疗后，维持HBV-DNA在检测不到水平或经干扰素治疗后，HBV-DNA持续检测不到，是另一个最满意的治疗终点。4、应答的定义两类药物可用于慢性肝炎的治疗：干扰素α和核苷（酸）类似物（本指南中统称为NUC）。对抗病毒治疗产生应答的定义，依据治疗方法的不同而不同。（1）干扰素治疗●原发性无应答是指治疗3个月后，HBV-DNA较基线降低不到1log10IU/ml。●病毒学应答是指治疗24周时，HBV-DNA水平小于2000IU/ml。●血清学应答是指HBeAg阳性的慢性乙肝患者发生HBeAg血清学转换。（2）核苷类似物治疗●原发性无应答是指治疗3个月后，HBV-DNA较基线降低不到1log10IU/ml。●病毒学应答是指治疗48周时实时PCR法检测不到HBV-DNA。●部分病毒学应答是指HBV-DNA降低超过1log10IU/ml但通过实时PCR检测仍可检测到HBV-DNA。采用中等强度药物或耐药基因屏障低的药物（拉米夫定或替比夫定）治疗时，应在24周时评估是否存在部分病毒学应答，以便调整治疗方案。采用强效抗病毒药物或耐药基因屏障高或耐药出现较晚的药物（恩替卡韦、阿德福韦和替诺福韦）治疗时，应在48周时评估是否存在部分病毒学应答，以便调整治疗方案。●病毒学突破是指在治疗过程中HBV-DNA水平比最低值升高超过1log10IU/ml。病毒学突破常常发生于生化学突破（ALT水平升高）之前。核苷类药物治疗过程中发生病毒学突破的主要原因是，治疗的依从性差和出现HBV耐药病毒株。对话专家（金清龙、牛俊奇）问：《指南》中提到的三个治疗终点是层层递进关系吗？答：在该指南中提到的三个治疗终点，阐述的是三种不同情况下的治疗终点，并非循序递进的关系。对于不同的患者，治疗终点不同，应个体化判断。指南明确了什么样的患者何时可以停药。问：《指南》中对于应答的定义，跟我国和美国指南不一样，其中对病毒学应答还有时间要求，而且将干扰素和核苷类似物的治疗应答分开定义，如何看待这种定义？答：与我国和美国指南相比，欧洲指南对于应答的定义分类清晰，更加明确。在临床工作中，医生往往比较迷茫，不知何时停止治疗。该指南对时间上的要求更加明晰，有助于临床医生加以借鉴。欧洲肝脏研究学会（EASL）于今年2月推出新版乙肝防治指南，并刊登于其官方杂志《肝脏病学杂志》（JournalofHepatology）2021年第2期。新版指南在乙肝治疗终点、治疗选择以及疗效预测等方面均有所更新。我们特别邀请吉林大学第一医院金清龙教授摘译《指南》中的重要内容，吉林大学第一医院牛俊奇教授进行审校，并请两位教授对《指南》内容进行简要点评。我们将分期摘登《指南》主要内容，敬请关注。最新治疗结果目前有7种药物可用于慢性乙肝的治疗：包括普通干扰素、聚乙二醇干扰素和核苷类似物。治疗HBV感染的核苷类似物有三类：L-核苷类（拉米夫定、替比夫定和恩曲他滨），脱氧鸟苷类似物（恩替卡韦）和开环磷酸核苷类似物（阿德福韦和替诺福韦）。拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦已被欧盟批准用于治疗乙型肝炎，替诺福韦和恩曲他滨混合片剂已被批准治疗HIV感染。以上药物的疗效已被1年期（替比夫定为两年）的随机对照试验所评价。在某些亚组患者中，已得到拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦的长期治疗结果（接近5年）。图1和图2为在不同试验中上述药物的应答率，这些试验采用不同的HBV-DNA测定方法，所有的药物也并非头对头比较。（1）对于HBeAg阳性患者，聚乙二醇干扰素α-2a/2b、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦治疗1年时病毒学应答率（不同试验和现有不同指南对病毒学应答的定义也不同）分别为24%、36%～39%、21%、67%、60%和74%。普通干扰素和聚乙二醇干扰素的HBeAg血清转换率为30%，核苷类似物约为20%，随着核苷类似物治疗时间的延长，HBeAg血清转换率可以增高，但如果发生耐药则会受影响。应用聚乙二醇干扰素1年时HBsAg消失率为3%～4%，拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定均为0，替诺福韦为3%。（2）对于HBeAg阴性患者，聚乙二醇干扰素α-2a（派罗欣）、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦治疗1年时病毒学应答率（不同试验和现有不同指南对病毒学应答的定义也不同）分别为63%、72%、51%、90%、88%和91%。1年时聚乙二醇干扰素的HBsAg消失率为3%，拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦均为0。

图1、采用聚乙二醇干扰素α-2a（PEG-IFN）、拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LDT）和替诺福韦（TDF）治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者，1年时HBeAg血清学转换率、HBV-DNA检测不到率和ALT复常率比较。这些研究采用不同的HBV-DNA检测方法，所有药物并非头对头比较。

图2、采用聚乙二醇干扰素、拉米夫定、ADV、ETV、LDT和TDF治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者，1年时HBV-DNA检测不到率和ALT复常率比较。这些研究采用不同的HBV-DNA检测方法，所有药物并非头对头比较。治疗适应证治疗适应证同样适用于HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者，主要基于三个标准：血清HBV-DNA水平、血清ALT水平和组织学分级分期。当患者HBV-DNA水平高于2000IU/ml（大约10000拷贝/ml）和（或）血清ALT水平超过1倍正常值上限（ULN），肝活检（或已在HBV感染患者中经过证实的无创标志物）显示中度至重度活动性坏死炎症和（或）纤维化（采用标准评分系统，例如METAVIR评分至少A2级或F2期）时，应考虑治疗。同时需要考虑到患者年龄、健康状况和各国抗病毒药物的应用状况。应考虑到下列特殊患者群。免疫耐受患者：对于大多数30岁以下ALT持续正常、HBV-DNA水平较高（通常超过10E7IU/ml）、没有肝脏疾病的任何疑点，也没有肝癌或肝硬化家族史的患者，不要求即刻行肝活检或治疗，但必须进行随访。轻度慢性肝炎患者：对于ALT轻度升高（小于2×ULN）、组织学检查示轻度病变（METAVIR评分低于A2F2）的患者，可以不治疗，但必须随访。代偿性肝硬化患者：如果检测到HBV-DNA，即使ALT水平正常和（或）HBV-DNA水平低于2000IU/ml（约10000拷贝/ml），也应考虑治疗。失代偿肝硬化患者：迫切需要抗病毒治疗。对此类患者尤其应迅速而强效地抑制病毒，并应有效预防耐药的发生。临床症状的显著改善与病毒复制得到控制密切相关，但极晚期肝病患者可能不会从治疗中受益，应考虑进行肝脏移植。预测应答目前已发现一些基线特征和治疗中指标，是治疗后应答的预测因素。抗病毒治疗在不同时间点应答的预测因素，因抗病毒药物的不同而不同。（1）以干扰素α为基础的治疗预测发生HBeAg血清转换的治疗前因素是低病毒载量（HBV-DNA低于10E7IU/ml或7log10IU/ml），高血清ALT水平（>3×ULN），肝活检示活动性评分较高（至少A2）。治疗过程中，12周时HBV-DNA降至20000IU/ml以下，对于HBeAg阳性患者，发生HBeAg血清转换的概率为50%；对于HBeAg阴性患者，获得持续病毒学应答的概率为50%。治疗过程中，24周时HBeAg水平下降可以预测HBeAg血清转换。需要更进一步的研究来确定HBsAg定量分析在预测获得持续病毒学应答和HBsAg消失中的作用。同HBV基因C型和D型患者相比，基因A型和B型患者对干扰素α有更好的应答。然而，HBV基因型对个体的预测价值较差，目前单凭基因型不能决定选择何种治疗方法。（2）以核苷类似物为基础的治疗预测发生HBeAg血清转换的治疗前因素是低病毒载量（HBV-DNA低于10E7IU/ml或7log10IU/ml），高血清ALT水平（>3×ULN），肝活检示活动性评分较高（至少A2）。拉米夫定、阿德福韦或替比夫定治疗过程中，在24周或48周时产生病毒学应答（实时PCR法测不到HBV-DNA）与耐药率低密切相关，相应地，HBeAg阳性患者获得持续病毒学应答和发生HBeAg血清学转换的概率也较高。HBV基因型不影响对任何核苷类似物的应答。上消化道出血上消化道出血诊治流程（呕血、黑便、胃管吸出物为血性等）鉴别出血原因（症状、体征、病史、辅助检查）评估失血量（症状、血压、脉搏、化验检查等）判断有否活动性出血（伴随症状、血压、脉搏、化验检查等）食管、胃底静脉曲张非静脉曲张（溃疡、肿瘤、Mallory-weiss、Dieulafoy、Zollingerl-Ellison、血液病等止血治疗纠正休克、水电解质紊乱和酸碱失衡垂体后叶素2u/min（非静脉曲张不用）善宁25-50ug/h制酸（PPIs）40mgiv口服去甲肾上腺素8mg加生理盐水100-200m云南白药适用vk110mg、止血敏2.0和芳酸0.4等抢救成功抢救不成功24-48小时后行胃镜等检查明确病因并按治疗指南继续内科治疗（包括内镜治疗）可于患者病情稳定、监测生命体征、做好抢救准备下行胃镜诊断和治疗（套扎、电凝、硬化等），介入，手术等诊断和治疗。明确病因并抢救成功死亡。可经过家属同意进行尸检以明确病因，同时增加临床经验明确患者危险指数Rockall分级明确目前所需要的补液量判断预后以便随时调整治疗计划本流程所提到的症状、体征、病史、脉搏、血压、相关辅助检查等请参考2006年的上消化道治疗指南教师如何引导幼儿学会自我情绪管理黄宇静深圳市福田区金鼎山欣宇儿童中心摘要：幼儿心理健康的一个重要标志是情绪积极，情绪反应适度。安定愉快的情绪是幼儿保持身心健康和行为适应的重要条件，而愤怒，恐惧，悲伤等消极情绪可使幼儿身心发展失去平衡，长期郁积还会导致病变。因此，教育儿童学会自我情绪控制与调节，让幼儿保持积极愉快的心境应是幼儿教育的一项重要内容。如何帮助幼儿学会自己调节情绪；让幼儿学习和掌握情绪管理的方法和技巧，要学会觉察自己的情绪，要学会表达自己的情绪，使幼儿身心健康的成长。关键字：幼儿心理健康；尊重；理解；情绪；幼儿；教师；家长；正文：幼儿心理健康的一个重要标志是情绪积极，情绪反应适度。安定愉快的情绪是幼儿保持身心健康和行为适应的重要条件，而愤怒，恐惧，悲伤等消极情绪可使幼儿身心发展失去平衡，长期郁积还会导致病变。因此，教育儿童学会自我情绪控制与调节，让幼儿保持积极愉快的心境应是幼儿教育的一项重要内容。如何帮助幼儿学会自己调节情绪；让幼儿学习和掌握情绪管理的方法和技巧，要学会觉察自己的情绪，要学会表达自己的情绪，使幼儿身心健康的成长。一、尊重幼儿有的老师一看到孩子愤怒的样子就会很排斥。觉得孩子“没有教养”，在心里上便和孩子成了对立的局面。他们把愤怒情绪的管理简化为两个字：压制。“你怎么能随便打小朋友”！“再哭我就不要你了！”“男子汉动不动就哭，丢人！”这些话不经意间就会从我们的嘴中冒出来。很明显，在这样的情况下，我们无法让孩子感受到我们的尊重，心里无法感受到爱的温暖，会更加激发孩子的反抗心理，加剧孩子的愤怒情绪。如果我们想让孩子从心里接纳我们，愿意和我们沟通，真正地平息心里的愤怒，我们首先要做到：尊重他们。二、理解幼儿“要教育好孩子，先要了解孩子”，这是一句永远经得起推敲的教育箴言。在处理愤怒情绪之前，先让我们了解一下幼儿愤怒情绪的原因。造成学前儿童愤怒的原因有许多，比如：要求得不到满足，心理不平衡，对成人行为的不理解，与小伙伴之间的矛盾，缺乏社会交往经验等。另外，还有一些幼儿自身的原因，如身体上的不适，孩子本身的气质类型，家庭环境等等。我们要认真分析幼儿愤怒的原因，采取相应的对策。三、疏导幼儿当孩子产生愤怒情绪时，会对身心造成不利的影响。平息孩子心中的愤怒，是处理愤怒情绪的第一步。（一）转移注意——让愉快的情绪占领至高点。其实转移注意力都是一种暂时缓和负面情绪的方法，目的是使你不受负面情绪的掌控，与压抑无关。情绪的应对：

1、最好是考虑如何不让负面情绪发生。

孩子发脾气不是必然发生的，很多情况下有内在原因，或者父母的方式孩子不易接受而造成的。所以，改变孩子或者改变自己是情绪管理中最重要的。成人的情绪管理也是如此，善于接纳、宣泄和忍耐虽然是需要的，但都不是上策，最好的是改变习惯性思维，使负面情绪不产生。2、抓好开始。在上一部分我说过，有了情绪之后，一点儿小事就可能激发更激烈的情绪。所以，此时不是讲理的时候，适当的妥协和变通是必要的。有一位妈妈告诉我一个事情：妈妈奖励给孩子一元钱，爸爸让孩子自己去拿钱，那里有一个一元的硬币和一个五角的硬币，于是孩子就都想拿走。孩子爸爸不让拿，可是孩子不听，最后孩子爸爸硬从孩子的手里抢过了所有的钱。这样孩子就坐在地上不上学了。爸爸就一直用话语激孩子，说什么迟到了什么的话，结果孩子就倔强地说不上学啦，结果孩子爸爸大打出手，还用皮带抽打了孩子。这就是一个情绪逐渐升级的例子。孩子想多拿走一个五角钱固然不大好，但是父亲把孩子所有的钱都抢走也是不对的。爸爸没有宽容孩子，做了不理性的事情，导致孩子不高兴。已经有了情绪，父亲不去缓和情绪，反而火上加油，自然让孩子更加生气，变得倔强不讲理；最后演化为打孩子，两败俱伤了。3、负面情绪很强烈。此时，孩子已经不理性了。所以，要敬畏情绪的力量，此时更不能用平常的要求来对待他，就不要去讲道理了，更不能用更大的脾气去喝止。适当的宣泄是可以的，但是此时往往不能平和情绪，所以不如采用转移注意力的方式，使之情绪较快地缓和。转移注意力针对的是情绪，而不是孩子的要求，只是等他平和下来再去讨论他的要求。总结一下，情绪管理的重点在于如何使减少负面情绪的产生。在负面情绪产生后，当然要接受这个现实，如果可能伤害、影响别人则适度提倡忍耐，如果不舒服可以通过宣泄，转移注意力直接去缓解情绪。（二）积极引导——让孩子学会换位思考对于中班、大班的孩子而言，注意力转移的方法显得有些稚嫩，我们可以采取积极引导的方法，引导他们理解成人的行为，理解同伴的行为。“想想看，他为什么会跟你动手？如果别人抢了你的玩具，你心里会怎么样？”当孩子理解了别人的行为，心中愤怒的情绪会消失大半。这种引导，适合于稍大点的孩子。当孩子学会换位思考了，学会冷静处理了，我们的情绪管理就离成功不远了。（三）合理发泄——疏通比截流更重要有时，单单靠转移注意和劝导是无法平息孩子的怒气的，而压制的方法虽然一时有效，但对孩子的身心会产生不利的影响。孩子的愤怒有时需要发泄。发泄情绪的方法有许多种，重要的是引导孩子用文明的方法来发泄，比如可以通过画画的方法来表现自己的愤怒。这种方法对学前幼儿的作用非常明显，对大班幼儿来说，通过画儿来表现心中的愤怒无论是对于孩子的情绪管理还是表现能力都有不同程度的提高。另外，娃娃家，表演区都可以有效引导孩子通过情境再现的形式宣泄自己心中的愤怒。（四）冷处理——不教育也是一种教育对于任性的情况，如果引导不能起到作用，可适当采用冷处理的方法。在讲明道理之后，置之不理。然而这种冷处理时间不宜过长，否则容易对孩子身心起到负面的作用，应当慎用。特别是小班孩子，不宜采取这种方法。纲要指出：要促进幼儿富于个性的成长。每个孩子的情况有所不同，要求教师在管理幼儿园情绪的过程中注重幼儿的个别差异。针对不同的孩子，采取不同的处理方法。如：攻击性强的幼儿可是让他去打沙袋，让他在不干扰别人的情况下发泄自己的愤怒；性格内向的孩子可以运用“游戏治疗”方式加以疏导，这会让他们感觉到很“安全”。四、环境为重除了做好愤怒情绪的应急处理外，在日常生活中，我们应当做好以下几点，有效帮助孩子实现情绪管理，最大限度地减少愤怒情绪带来的负面影响：（一）当个好老师，为孩子创设温馨的好环境环境对幼儿的影响至关重要。纲要中指出，要重视环境对幼儿的影响。这里的环境包括物理环境和心理环境。给幼儿创设一个安全的心理环境，要求教师爱孩子，对孩子付出爱。实验证明，一个和谐的安全的心理环境，有助于幼儿对问题做出积极的归因，从而有效避免愤怒情绪的产生。美国心理学家伊扎德认为情绪是在适应环境的过程中逐步发生的，环境因素十分复杂，因此任一情绪体验的产生都可能是由环境中的不同因素引起的。可见环境对人的情绪、情感起着重要的影响和制约作用。而且环境是一个后天的、可调节的因素，教师应该充分利用好它，尽可能地为幼儿创设一个轻松、愉快的环境，让其处于积极的情绪之中。幼儿园环境包括物质环境和心理环境。物质环境是指幼儿园实实在在存在的物体组成的环境；心理环境是指教师与幼儿之间的态度及情感交流的状态。幼儿园环境的好坏直接影响幼儿的情绪变化。创设良好的幼儿园环境是满足幼儿需要，形成良好心理素质的重要保证。在物质环境的创设上