6月7号心肌能量代谢与万爽力相关研究课件

心肌能量代谢与万爽力相关研究浙江省中医院杨兵生心肌能量代谢的概念万爽力相关临床研究心脏是一个高耗能、低储藏的器官10万次6公斤每日心脏收缩每日ATP消耗仅供跑100米之需心脏耗能居所有器官之首，但心脏能量的储藏却极少，因此能量代谢稳态对于维持心脏正常功能是非常重要的心肌能量储藏100米维持正常心功能15秒心肌能量消耗心脏ATP来源60％－70％30％－40％正常心肌的能量代谢-底物的利用心脏是“杂食者〞，可以利用许多不同的能量底物，包括脂肪酸、葡萄糖、乳酸、丙酮酸、酮体以及氨基酸：A、无氧酵介生成2ATPB、生成3

个乙酰辅酶A,有氧氧化,需6个O2

分子，产生36ATP

每1个O2分子产生6

ATP一个葡萄糖分子，分子量180A、氧化，H+，氧化，产生35ATP。B、生成8个分子乙酰辅酶A，氧化产生96ATP〔8X12〕其中软脂酸的活化过程消耗2个分子ATP共131-2=129ATP每一O2分子产生4.3ATP1个16C软脂酸分子，分子量256，需30个O2分子每消耗1个O2分子葡萄糖Vs

游离脂肪酸

6ATPVs4.3ATP,几乎为1/3.消耗同样的氧,葡萄糖氧化供能比游离脂肪酸氧化高12%---28%(不同FFA)葡萄糖更具备氧利用优势缺血心肌的能量代谢轻度缺血，心肌能量代谢无明显变化中度缺血时，无氧糖酵解加速，FFA氧化增强，重度缺血时FFA及葡萄糖代谢均受抑制FFA氧化增强会加重心肌缺氧，细胞内酸中毒并导致细胞凋亡无氧酵介增强发动游离脂肪酸脂肪酸氧化速度增加

显著降低葡萄糖氧化心肌缺血缺血缺氧状态下代谢途径的变化正常情况糖酵解与葡萄糖有氧氧化失耦联酸中毒，Ca2+

，Na+过载心肌耗能增加，心肌损伤心肌收缩低氧状况代谢途径正常情况低氧状况

葡萄糖有氧氧化20-50%2-5%

游离脂肪酸氧化50-75%80-90%

无氧糖酵解5-10%5-10%在产生同等量ATP的条件下FFA耗氧多于葡萄糖代谢性心肌保护机制的提出高海拔地区居民处于低氧环境由于该特殊人群与心肌缺血相似，故有学者提出代谢性心肌保护的概念，即优化能量代谢是缺血心肌维持正常功能的保护性因素心肌出现适应性代谢改变但较一般人群冠心病发病/死亡风险更低上世纪60年代流调发现——心肌优先利用葡萄糖作为能量代谢底物→线粒体产能效率增加代谢性心肌保护JPhysiol584.3(2007).pp.715-726心肌能量代谢治疗心肌能量代谢治疗是指药物在不改变心率、血压和冠状动脉血流的前提下，通过改善心肌细胞的能量代谢过程，使心肌细胞获得更多的能量物质，来满足保存细胞完整性，实现其生理功能需要的一种治疗方法心肌能量代谢治疗不是通过增加供能和减少耗能实现的，而是利用有限的氧气、底物资源来产生更多的能源物质，消除代谢产物的不良影响因此，代谢治疗是对原有治疗的补充和完善，不是替代原有治疗刺激糖代谢和/或抑制脂肪酸代谢，成为心肌代谢治疗的新方案OpieLH2021.NitratesandNewerAntianginals.能量代谢途径：增加氧利用效率血流动力学途径：减少氧需求，增加冠脉血供优化能量代谢是改善心肌缺血/缺氧不可或缺的途径减慢心率体循环CCB，β受体阻滞剂，硝酸酯小动脉阻力血管静脉容量血管减少静脉回流降低前负荷β受体阻滞剂CCB负性肌力作用CCB，硝酸酯舒张曲美他嗪抑制脂肪酸代谢增加葡萄糖代谢增加氧利用效率降低后负荷心肌能量代谢的概念万爽力相关临床研究Fundamental&ClinicalPharmacology.2003;17:133EuropeanHeartJournal.2006;27:942*长链3-酮酰辅酶A硫解酶，简称3-KAT：线粒体内进行脂肪酸氧化的关键酶万爽力通过抑制3-KAT酶活性，局部抑制脂肪酸氧化,促进葡萄糖氧化利用有限的氧产生更多ATP这一能量底物改变使心脏ATP生产效率增加Fundamental&ClinicalPharmacology.2003;17:133EuropeanHeartJournal.2006;27:94212％～28％

曲美他嗪的作用

优化心肌能量代谢利用有限的氧产生更多ATP,改善心肌能量代谢减少心肌缺血发作-心绞痛增加缺血心肌收缩力-缺血性心肌病减轻缺血导致的心肌细胞凋亡和死亡减轻缺血导致的心肌纤维化稳定细胞膜-减少缺血性心律失常减轻左室重构万爽力临床应用与相关研究慢性稳定型心绞痛Sellieretal1986Dalla-Voltaetal1990Detryetal(TEMS)1994Michaelidesetal1997Szwedetal(TRIMPOL)1997胡大一等2000Ciapponietal2006左心功能不全

Luetal1998Belardinellietal2001Vitale2004朱文玲等2005Fragassoetal2006PTCAKoberetal1993Birandetal1997Stegetal2001Polonskietal2002CABGFebianietal1992Vedrinneetal1996Tuneriretal1999Iskesenetal2006糖尿病性冠心病Szwedetal(TRIMPOLI)1999Fragassoetal2003Rosanoetal2003Padialetal2005老年冠心病Rosanoetal2003Kolbeletal(TIGER)2003Vitaleetal2004缺血性心肌病DiNapolietal2005El-Kadyetal2005

一项包括23个临床研究和1378例病人的荟萃分析评价万爽力治疗稳定性心绞痛：与抚慰剂对照，比较单用万爽力或与传统血液动力学药物联合应用的疗效CiapponiA,etal.TheCochraneCollaboration:TheCochraneLibrary2006,Issue12005Oct19(4):CD003614万爽力治疗稳定性心绞痛

万爽力减少心绞痛发作次数TheCochraneCollaboration,2006万爽力更佳万爽力减少硝酸甘油用量TheCochraneCollaboration,2006万爽力更佳万爽力延长至ST段压低1mm的时间万爽力更佳运动至出现ST段压低的时间运动至出现心绞痛的时间MichaelidesAPetal.ClinDrugInvest1997;13(1):8-14已服用β受体阻滞剂但运动试验仍阳性患者应用曲美他嗪或硝酸酯的疗效比较秒P<0.001NS曲美他嗪硝酸异山梨酯D0D60D0D60P<0.001秒D0D60D0D60NS曲美他嗪+普洛萘尔硝酸异山梨酯+普洛萘尔曲美他嗪硝酸异山梨酯曲美他嗪+普洛萘尔硝酸异山梨酯+普洛萘尔在优化治疗根底上

对照曲美他嗪和硝酸酯的抗心绞痛疗效p<0.01vsbaselinep=0.048vsnistratesp<0.01vsbaselinep<0.04vsnistratesRosanoGetal.AmJCardiol2005心绞痛发作次数硝酸甘油用量至出现ST段压低1mm的时间每周硝酸甘油用量心绞痛发作风险-1.7片+48s-40%荟萃分析，纳入18项RCT研究，n=2786，稳定性心绞痛患者荟萃分析，纳入23项临床研究，n=1378，稳定性心绞痛患者DanchinN,etal.ICCAD2021Abstract.CochraneDatabaseofSystematicReviews.2005;4:CD003614及早联合万爽力，显著预防心绞痛发作426例稳定心绞痛患者，在美托洛尔(50mg，tid)治疗根底上随机给予曲美他嗪(20mg，tid)或抚慰剂治疗12周SzwedH,etal.EurHeartJ.2001;22:2267-227436%P<0.0167%3.32.1每周心绞痛发作次数Β受体阻滞剂+抚慰剂Β受体阻滞剂+万爽力01234β受体阻滞剂长效硝酸酯β受体阻滞剂长效硝酸酯万爽力β受体阻滞剂钙离子拮抗剂β受体阻滞剂钙离子拮抗剂万爽力P<0.001P<0.00168%67%n=1213，稳定性心绞痛患者，按服药种类分为β受体阻滞剂、β受体阻滞剂+长效硝酸酯和β受体阻滞剂+CCB三组，随后所有患者均加用万爽力治疗2个月WCC2021.Abstract.Circulation.2021;125:e77310.510.43.43.467%每周心绞痛发作次数369120VitaleC,etal.PharmacolRes.2001;63(4):278-83N=100，外周动脉疾病且跛行患者，随机接受抚慰剂或曲美他嗪治疗3个月，通过平板试验评估患者最远步行距离P<0.001联合万爽力，患者最远步行距离增加23%联合代谢治疗全面治疗心功能不全2021年12月5日?心脏?〔Heart〕杂志在线发表一项万爽力的荟萃分析，结果证实万爽力不仅能