中医证候客观化研究进展

中医证候客观化研究进展

综合征是中医学中一个独特的概念，也是中医诊断和治疗疾病的主要依据。因为中医对证候的辨识存在主观性和不确定性,证候理论的科学内涵至今未能全面揭示,进而制约了中医学理论的发展及诊疗特色的发挥。因此,自20世纪50年代起,证候客观化研究便成为中医界研究的热点之一,本文择其要者将近年研究进展梳理如下。四中医诊断技术证候客观化首先取决于四诊信息的客观化。然而由于在临床实践中四诊信息的判定多带有主观性,致使其成为制约中医证候客观化的首要桎梏。现代科学技术的发展以及多学科思路的交融为四诊客观化提供了技术支持和理论指导。目前相关应用主要集中于望诊、切诊客观化和问诊规范化。例如舌诊仪、脉象仪、舌面一体采集分析系统等相关产品的问世。燕海霞等从血液动力学角度分析中医脉象的形成机制,梳理近10年来的相关文章,认为中医脉象形成与心血管系统的状态密切相关。程亚伟等采用蛋白质组学技术检测慢性肾功能衰竭患者舌苔样本,探讨舌苔上清液中相关蛋白变化与慢性肾功能衰竭中医湿证的相关性,得出有统计意义的11个差异质谱峰(P<0.05),其中4个差异质谱峰组成的生物标记物可以将湿证组和非湿证组较好的分类,最终决策树模型对所有样品分组判别的正确率为83.33%,灵敏度为81.58%,特异性为88.46%。何建成等将智能信息处理技术和中医理论相结合,研发出传统中医理论指导下的中医问诊软件系统,实现中医问诊智能化。而内镜、现代影像技术的应用,更是扩展了四诊的范围和深度。证候研究的认识误区1.探寻证候判别的微观“金指标”,在现代医学还原论思想的指导下,研究者从生理、病理、内分泌、免疫系统以及影像学等方面着手,希望通过研究证候的高特异性、高灵敏性指标找出证候的客观辨证依据。查阅文献,这方面的文章可谓不胜枚举,如雷燕等通过对152例血脂异常患者测量血液生化指标,发现肾阴虚证C-反应蛋白含量和血液黏度显著增高;脾气虚证极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)含量显著增高;痰浊内阻证总胆固醇含量显著增高,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)含量显著降低;痰瘀互阻证同型半胱氨酸值显著增高。然而,随着研究深入,人们发现证候微观指标特异性较弱,实验室可重复性差,现有的单层次、单系统的研究已经难以全面揭示证的科学内涵。如张天奉等认为,单一指标寻找的非合理性、多个指标的非特异性、指标间缺少相关性研究、对照组设立的不合理以及病种选择范围狭窄等,是证候客观化研究的主要误区。2.结合组学技术,在系统生物学时代探求新的研究方法中医学中整体观、治未病、辨证论治和方剂配伍等理论,都与系统生物学的内涵有相通之处,而系统生物学时代的到来为传统中医客观化的探索建起了更为宽广的技术平台,因此可以说在系统生物学时代东西方医学找到了交融点。中西医拥有共同的研究对象,中医证候在一定的结构或功能层次上必然有其特定的微观物质基础。基于这一假设,证候客观化研究开始着手于应用系统生物学技术,在遵循中医整体观的特色基础上,深入探讨证候微观物质基础。如王忠等认为证候是一种多基因参与的,且已经超出了人体正常网络调节能力,处于“络病”状态的症候群。LiS等采用文献挖掘结合生物信息分析技术、动物实验验证,在神经—内分泌—免疫系统(NEI)背景下探讨与证的关系。发现激素在寒证网络中占主导地位,免疫因子在热证网络中占主导地位,两个网络通过神经递质连接。随后,其课题组又结合流行病学调查,研究指出寒证相关基因在能量代谢调控方面起主导作用,并与NEI系统密切相关。JianWX等采用气相色谱质谱(GC-MS)方法筛选冠心病心血瘀阻证和非心血瘀阻证患者血浆代谢产物,得出冠心病心血瘀阻证病人的主要血浆代谢物,并分析得出其发生与血脂代谢、糖代谢紊乱以及由于缺氧和濒死感引发的应激反应相关。ChuYG等对健康者、高血压肝胆湿热证和非肝胆湿热证患者采集血浆,用蛋白质芯片技术分析发现健康人与高血压肝胆湿热证患者相比有182个差异蛋白峰,高血压肝胆湿热证患者与非肝胆湿热证患者相比有132个差异蛋白峰,并筛选出能够判别肝胆湿热证的5个特异性差异峰,其敏感性达到96.5%,特异性为90%。方证的作用及其对药物模型的影响从古至今,中医学的发展一直与临床实践联系密切,形成了“方证对应”的基本诊疗模式,着重阐述和强调方剂与证候之间的关系,因此,若能借助于动物模型,探讨疾病与其“方证”的关系,就有可能突破方证研究在客观化方面的瓶颈。目前“以方测证”成为方证本质研究的重要思路之一,特别在中医证候模型的建立中发挥了重要作用。如刘平等针对乙肝后肝硬化“气虚、血瘀、湿热、阴虚”的基本证候病机,筛选古方,采用不同功效的方剂对多种肝硬化模型实施干预治疗,并进行比较对照。结果显示,茵陈蒿汤对DMN大鼠肝硬化有显著疗效;下瘀血汤与一贯煎可有效干预CCl4大鼠肝硬化的形成;下瘀血汤对免疫性大鼠肝硬化作用显著;对于胆管结扎大鼠肝硬化,黄芪汤和茵陈蒿汤均有明显抑制作用;而小柴胡汤则对上述4种大鼠模型均无明显作用。初步提示同一疾病模型动物病理生理状态的多态性可能是中医不同功效方剂干预取效的科学基础之一。李瑞等认为方证来源于大量的临床事实,是应用某一方的临床指征和标准,反映了药物与疾病的必然联系,有极强的科学性,方证客观化是证候客观化的前提和依据。但是对于“以方测证”,也有人认为其逻辑基础在于“方证对应”,然而方证对应的关系只是相对的,加之中医方药具有多效性,方药对动物模型效用评价缺乏必要的排他性,对其在方法学上存在质疑。复杂系统理论背景下降维降阶技术的研究由于证候具有内实外虚、动态时空、多维界面的特点,这就决定了其与致病因素之间、与理化指标之间、与方剂之间都存在着非线性关系,单纯的还原论难以从整体上阐述证候规律。而产生于20世纪80年代的复杂性科学,由于其研究对象具有非线性、混沌、自组织、非还原性的特性,使其研究方法具有定性判断与定量计算相结合、微观分析与宏观分析相结合、还原论与整体论相结合、科学推理与哲学思辩相结合的特点。因此,若能在充分认识中医证候复杂性基础上,结合模糊数学、人工智能等方法,建立中医证候诊断模型,可达到中医诊断方法客观化的目的。但是如何在保持中医药原有特性的基础上,引用复杂系统科学理念,降维降阶,由非线性向线性过渡,仍然是一个崭新的课题,也是研究的热点。目前既有尝试多集中于以下方面:(1)基于复杂系统理论的数理统计,筛选证候要素。如王嘉麟等收集370例抑郁症患者的症状表现,通过筛选,采用熵聚类分析得到12个症状集合群。孙继佳等根据所收集的293例中医肝硬化患者临床相关信息,采用粗糙集方法建立证候决策信息表,提取与肝硬化各证型有密切关联的重要症状、体征。(2)建立中医辨证数理模型以达到计算机辨证的目的。此类建模方法多包括贝叶斯证候分类法、支持向量机、决策树以及神经网络等。张跃宏等对287例肝炎后肝硬化的症状、体征进行了属性选择后进一步利用树增广的朴素贝叶斯分类算法,构建了肝炎后肝硬化中医证候分类模型,把肝炎后肝硬化分成6种主要证候,其符合率达83%。白云静等对765例类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis,RA)患者临床证候资料建立了RA证候BP神经网络模型,并均采用3倍交叉验证的方法对证候神经网络进行验证,3次测试平均单证特异性为81.31%,平均单证准确率为95.70%,平均诊断准确率为90.72%。证候动物模型的建立综上所述,笔者认为四诊信息客观化是中医证候客观化的前提;系统生物学和生物信息分析技术