免疫答辩-机体抗肿瘤机制

从哪些方面提高机体的抗肿瘤免疫？机体的免疫功能与肿瘤的发生

有密切关系

一般认为，机体的免疫功能与肿瘤的发生有密切关系，当宿主免疫功能低下或受抑制时，肿瘤发生率增高。肿瘤抗原肿瘤特异性抗原（TSA）指肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原。肿瘤相关抗原（TAA）是并非肿瘤细胞所特有，肿瘤细胞和正常细胞组织上均可表达的抗原，只是其含量在细胞癌变时明显增高。机体的抗肿瘤免疫学机制当机体肿瘤发生后，机体可通过免疫效应机制发挥抗肿瘤作用。机体抗肿瘤免疫包括先天性免疫（非肿瘤特异性免疫）和获得性免疫（肿瘤特异性免疫），二者共同参与机体免疫监视和抗肿瘤效应。对于大多数免疫原性强的肿瘤，特异性免疫应答是主要的，而对于免疫原性弱肿瘤，非特异性免疫应答可能具有更主要的意义。机体的抗肿瘤免疫学机制当机体肿瘤发生后，机体可通过免疫效应机制发挥抗肿瘤作用。机体抗肿瘤机制适应性免疫应答固有免疫应答细胞免疫（主力）体液免疫（通常仅在某些情况下起辅助作用）对于大多数免疫原性强的肿瘤，特异性免疫应答是主要的，而对于免疫原性弱肿瘤，非特异性免疫应答可能具有更主要的意义。由于肿瘤细胞的组织来源和发生方式不同，其免疫原性强弱有较大差别，故不同类型的肿瘤诱导的机体抗肿瘤免疫应答有所差异。机体对肿瘤的免疫应答的的产生极其强度不仅取决于肿瘤的免疫原性，还受宿主的免疫功能和其他因素影响。抗肿瘤的细胞免疫机制在控制具有免疫原性的肿瘤细胞的生长中，CD8+CTL介导的细胞免疫应答其主要作用，是抗肿瘤免疫的主要效应细胞。CD4+Th细胞通过分泌各种细胞因子如IL-2，IFN-ˠ等以及辅助诱导和激活CD8+CTL等，在抗肿瘤免疫应答中也起重要作用。肿瘤Ag

APC→CD4+T效应Th→激活其他免疫细胞CD8+T效应Tc→直接特异性杀伤肿瘤细胞

记忆CD8+T细胞CD8+T细胞的抗肿瘤效应CD8+T细胞可分化为CD8+CTL

细胞，其可高效、特异性地杀伤肿瘤细胞，而不损害正常组织。激活T细胞需要双重信号刺激，T细胞抗原受体与肿瘤抗结合后，提供T细胞活化的第一信号，由APC上的某些分子如细胞间粘附分子（ICAMs）、淋巴细胞功能相关抗原3（LFA-3）、血管细胞粘附分子（VCAM-1）、B7等与T细胞上相应的受体结合后，可向T细胞提供活化的第二信号。在提供T细胞活化的膜分子中，B7分子研究得较清楚。B7可与T细胞上的相应受体即CD28/CTLA-4相结合，B7起到与抗原共同刺激T细胞的作用。由于肿瘤细胞虽可表达MHCⅠ类抗原分子，但缺乏B7分子，故不能有效地激活T细胞介导的抗肿瘤免疫。CD8+CTL杀伤肿瘤细胞的机制：一是通过其抗原受体识别肿细胞上的特异性抗原，并在TH细胞的辅助下活化后直接杀伤肿瘤细胞；二是活化的CTL可分泌淋巴因子如IFN-γ、LT等间接地杀伤肿瘤细胞。

CTL细胞直接杀伤肿瘤细胞的效应过程（一）效-靶细胞结合

CD8+T细胞在外周淋巴组织内增殖、分化为效应性CTL，在趋化因子作用下离开淋巴组织经血液循环向感染灶集聚。效应性CTL高表达黏附分子(如LFA-l、CD2等)，可有效结合表达相应受体（ICAM、LFA-3等）的靶细胞，一旦TCR识别特异性抗原，TCR的激活信号可增强效-靶细胞表面黏附分子与其配体的亲和力，使二者紧密结合，并在细胞接触部位形成狭小的空间。CTL细胞直接杀伤肿瘤细胞的效应过程（二）CTL的极化

CTL的TCR识别靶细胞表面pMHCⅠ类分子复合物后，TCR及辅助受体向效-靶细胞接触部位聚集，导致CTL内某些细胞器的极化，即细胞骨架系统(如肌动蛋白、微管)、高尔基复合体及胞浆颗粒等均向效-靶细胞接触部位重新排列和分布，从而保证CTL分泌的非特异性效应分子作用于所接触的靶细胞。CTL细胞直接杀伤肿瘤细胞的效应过程（三）致死性攻击

l.穿孔素/颗粒酶途径

穿孔素（perforin）——单体可插入靶细胞膜，在钙离子存在的情况下，聚合成内径为16nm的孔道，使水、电解质迅速进入细胞，导致靶细胞崩解。颗粒酶(granzyme)

——属丝氨酸蛋白酶，循穿孔素在靶细胞膜所形成的孔道进入靶细胞，通过激活凋亡相关的酶系统而介导靶细胞凋亡。2.Fas/FasL途径

效应CTL可表达膜FasL，并分泌TNF-α/LTα与靶细胞表面的Fas和TNF受体结合激活胞内caspase信号转导途径，

诱导靶细胞凋亡。CD8+T细胞的抗肿瘤效应除上述CD8+T细胞分化为CTL细胞产生抗肿瘤效应外，CD8+T细胞还可分化产生记忆性CD8+T细胞。CD8+T细胞是一类重要的记忆细胞，当同种肿瘤细胞再次侵入时，可产生更强、更快、更有效的免疫应答。CD4+T细胞的抗肿瘤效应CD4+T细胞亚群Th1细胞的抗肿瘤效应CD4+T细胞接受特异性肿瘤抗原刺激后，分化产生Th1细胞，其可分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IFN-γ和TNF等多种细胞因子。①IL-2为CTL活化所必需；IL-2和IFN-γ能够激活和增强CTL的杀瘤效应；②IL-2、IL-12、IFN-γ能够激活和增强NK细胞的杀瘤效应；③IFN-γ活化Mφ，增强其杀瘤效应；④IFN-γ还可以促进肿瘤细胞表达MHC-Ⅰ类分子，有助于肿瘤抗原的提呈和激活CTL；⑤IFN-γ能促进IgG的生成，IgG通过调理作用和激活补体系统促进吞噬细胞的杀瘤作用；⑥TNF能直接杀伤肿瘤细胞；⑦IL-2、IL-4、IL-5和IL-6等可促进B细胞活化、增殖、分化和分泌抗体；另外，体内存在CD4+CTL，也具有直接杀伤肿瘤细胞的作用。Th2细胞的抗肿瘤效应Th2细胞功能

主要作用是诱导和促进B细胞介导的体抗肿瘤液免疫应答（辅助体液免疫）。

Th2→IL-4、IL-5、IL-6、IL-l0及IL-13→促进B细胞的增殖、分化和抗体的生成。抗肿瘤的体液免疫机制免疫系统针对肿瘤抗原产生体液免疫应答，产生抗肿瘤抗原的特异性抗体，并发挥抗肿瘤作用。但与抗肿瘤的细胞免疫效应相比，体液免疫并非主要的效应机制。抗肿瘤的体液免疫机制主要通过以下几种方式进行抗肿瘤免疫：1．激活补体系统溶解肿瘤细胞此即补体依赖的细胞毒效应（CDC）,乃IgM和IgG（IgG1和IgG3）类抗体与肿瘤表面抗原结合后，激活补体经典途径，最终形成膜攻击复合物（MAC），溶解肿瘤细胞。2．抗体依赖的细胞介导的细胞毒效应（A