甲状旁腺功能减退症的发病机制及治疗进展

甲状旁腺功能减退症的发病机制及治疗进展

一、rathyroidhortmortgage,pth自由基因,pth自由基因子甲状腺素（pgh）可由甲状腺素减少引起的钙和磷代谢异常。其特征是手足搐搦、癫痫发作、低钙血症和高磷血症,长期口服钙剂和维生素D制剂可使病情得到控制。二、甲旁升的并发症(一)甲状旁腺发育不全:先天性甲状旁腺发育不全可致甲旁减,在新生儿时发病。可单一的发生甲旁减,也可有先天性胸腺萎缩的免疫缺陷和先天性心脏异常。(二)甲状旁腺损伤:多见于甲状腺癌根治或甲状旁腺功能亢进症多次手术后,切除或损伤甲状旁腺组织,影响甲状旁腺血液供应。有暂时性和永久性甲旁减两种。颈前部或甲状腺手术引起的甲旁减的发生率约0.2%～5.8%。原发性甲状旁腺功能亢进症(甲旁亢)患者术后出现永久性甲旁减约0.5%。极少数的患者是因接受颈部放射治疗后发生甲旁减。(三)金属中毒:如血色病(铁)、地中海贫血(铁)和肝豆状核变性(Wilson病、铜)等。(四)甲状旁腺浸润性疾病:如淀粉样变、结核病、结节病、肉芽肿或肿瘤浸润而引起。(五)自身免疫性多腺体疾病:如家族性内分泌病变——甲旁减、艾迪生病及粘膜皮肤念珠菌病综合征。(六)PTH分泌缺陷:如钙敏感受体和PTH的基因异常,导致PTH分泌的调控与合成障碍。(七)PTH分泌的调节异常:1.母亲患甲旁亢的新生儿。2.甲旁亢患者手术后。3.低镁血症。(八)靶组织对PTH生物学作用反应的缺陷:靶组织对PTH作用的抵抗可原发于假性甲旁减或继发于低镁血症。三、甲旁腺及脑基底节提高颈部外科手术后出现甲旁减的患者可能都残留有少许存活的甲状旁腺组织。多发性内分泌缺陷或自身免疫及念珠菌病综合征患者的甲状旁腺有淋巴细胞浸润和纤维化。晚发型特发性甲旁减患者的甲状旁腺有脂肪浸润、纤维化及萎缩。甲旁减患者病程长者可出现特异性的眼球晶状体及脑基底节钙化。甲旁减患者骨组织中各种骨细胞都有减少。四、加压试验trousseau征(一)神经肌肉应激性增加:初期主要有麻木、刺痛和蚁走感,严重者呈手足搐搦,甚至全身肌肉收缩而有惊厥发作。一般当血游离钙浓度≤0.95nmol/L(3.8mg/dl)或血总钙值≤1.88mmol/L(7.5mg/dl)时常出现症状。也可伴有植物神经功能紊乱,如出汗、声门痉挛、气管呼吸肌痉挛及胆、肠和膀胱平滑肌痉挛等。体征有面神经叩击征(Chvostek征)阳性和束臂加压试验(Trousseau征)阳性。(二)神经系统表现:癫痫发作,其类型有大发作、小发作、精神运动性发作和癫痫持续状态。伴有肌张力增高、手颤抖。精神症状有兴奋、焦虑、恐惧、烦躁、欣快、忧郁、记忆力减退、妄想、幻觉和谵妄等。约15%患者有智力减退,大约5%见视乳头水肿,偶有颅内压增高,脑电图示一般节律慢波、爆发性慢波以及有尖波、棘波、癫痫样放电改变。(三)外胚层组织营养变性:如低钙性白内障、出牙延迟、牙发育不全、磨牙根变短、龋齿多、甚至缺牙、皮肤角化过度、指(趾)甲变脆、粗糙和裂纹及头发脱落等。(四)骨骼改变:病程长、病情重者可有骨骼疼痛,以腰背和髋部多见。骨密度正常或增加。(五)胃肠道功能紊乱:有恶心、呕吐、腹痛和便秘等。(六)心血管异常:低血钙刺激迷走神经可导致心肌痉挛而突然死亡。患者心率增速或心律不齐。心电图示QT间期延长。重症患者可有甲旁减性心肌病、心力衰竭。(七)转移性钙化:多见于脑基底节(苍白球、壳核和尾状核),常对称性分布。脑CT检查阳性率高,约50%左右。病情重者,小脑、齿状核、脑的额叶和顶叶等脑实质也可见散在钙化。其他软组织、肌腱、脊柱旁韧带等均可发生钙化。(八)骨X线相:长骨骨皮质增厚及颅骨内外板增宽,腰椎骨质增生,并韧带钙化、椎旁骨化,骨盆相示髋臼钙化致髋关节致密性骨炎等。骨密度检查提示骨量增加。五、甲旁减患者血pth值的变化情况(一)血钙:血钙水平≤2.13mmol/L(8.5mg/dl)。有明显症状者,血总钙值一般≤1.88mmol/L(7.5mg/dl),血游离钙≤0.95mmol/L(3.8mg/dl)。(二)血磷:多数患者增高,部分患者正常。(三)尿钙和磷排量:尿钙排量减少。肾小管回吸收磷增加,尿磷排量减少,部分患者正常。(四)血碱性磷酸酶:正常。(五)血PTH值:多数低于正常,也可以在正常范围,因低钙血症对甲状旁腺是一强烈刺激,当血总钙值≤1.88mmol/L(7.5mg/dl)时,血PTH值应有5～10倍的增加,所以低钙血症时,如血PTH水平在正常范围,仍属甲状旁腺功能减退,因此测血PTH时,应同时测血钙,两者一并分析。(六)鉴别诊断:典型的甲旁减患者表现为手足搐搦、低钙血症、高磷血症和血清碱性磷酸酶正常。尿钙和磷排量均减少,临床上不难诊断。一些有癫痫发作、白内障和头部基底节钙化的患者需进一步做病因检查以除外甲旁减。六、钙15%早期诊断和及时治疗,治疗目标是控制病情,使症状缓解,血清钙纠正至正常低限或接近正常,尿钙排量保持在正常水平,婴儿<1.0mmol/24h(40mg/24h),儿童<0.1～0.15mmol/(kg·24h)[4～6mg/(kg·24h)],成人2.5～7.5mmol/24h(100～300mg/24h)。(一)钙剂口服:应长期口服,每日补充元素钙1～1.5g,葡萄糖酸钙、乳酸钙、氯化钙和碳酸钙中分别含元素钙9.3%、13%、27%和40%。少数病例单纯服钙剂即可纠正低钙血症。静脉用药:严重的低钙血症引起手足搐搦、喉痉挛、惊厥或癫痫大发作。应立即静脉推注10%葡萄糖酸钙10～20ml,缓慢注射,谨防渗漏血管外,必要时重复给药。搐搦严重顽固难以缓解者,可采用持续静脉滴注钙剂,10%葡萄糖酸钙100ml(含元素钙930mg)稀释于生理盐水或葡萄糖液500～1000ml内,速度以每小时不超过元素钙4mg/kg体重为宜,定期监测血清钙水平,使之维持在2.0～2.2mmol/L(8.0～8.8mg/dl)即可,避免发生高钙血症,以免出现致死性心律紊乱。应用洋地黄类药物者需慎用钙剂,如临床必须应用钙剂,则应进行心脏监护。(二)维生素D及其衍生物:1.维生素D2或D3,剂量2万～10万IU/d不等,个别患者需更大剂量。2.双氢速甾醇(dihydrotachysterol,DHT或AT10):一般从小量开始,如日服0.3mg(9滴),一次服,开始每周监测血和尿钙,酌情调整药量。3.骨化三醇[1,25(OH)2D3,即钙三醇]初始剂量为0.25μg/d,治疗剂量为0.25～2μg/d。4.阿法骨化醇[1α(OH)D3]:适用于肝功能正常的患者,每日剂量0.5～4μg分3次口服,其治疗剂量约为骨化三醇的1.6倍～2.0倍。维生素D及其衍生物的治疗剂量因人而异,个体差异较大,需酌情制定治疗方案。服钙剂和维生素D制剂时,应定期监测血钙和磷水平以及尿钙排量,谨防高钙血症和泌尿系结石的发生。(三)甲状旁腺移植:目前尚在研究中,未应用于临床治疗。假性甲状腺素功能降低一、假性甲旁减假性甲状旁腺功能减退症(pseudohypoparathyroidism)简称假性甲旁减(PSHP),是一种罕见的家族性疾病,患者的甲状旁腺激素(parathyroidhormone,PTH)靶细胞对其反应完全或不完全的丧失,有低钙血症、高磷血症、血PTH水平增高及多种先天性生长和骨骼发育缺陷。二、泌腺缺陷的原因和机制本病是X染色体伴性显性遗传性疾病,女∶男为2∶1。近来发现其基因缺陷也可在常染色体上,属显性或隐性遗传,有多种类型的先天畸形及缺陷,包括躯体、感觉器官及内分泌腺缺陷,是一种多基因遗传性疾病。(一)假性甲旁减Ⅰ型:假性甲旁减Ⅰ型患者,腺苷酸环化酶-cAMP系统对PTH不反应。给予外源有活性的PTH不能引起血和尿cAMP量的增加。因不同靶器官有不同的反应,又可分为几种亚型:骨和肾都抵抗型;肾抵抗骨反应型(也称假性甲旁减、甲状旁腺功能亢进型)和肾反应骨抵抗型。(二)假性甲旁减Ⅱ型:靶细胞膜受体可以接受PTH及合成cAMP,但因cAMP以后程序的细胞内缺陷,靶细胞对cAMP无反应,存在受体后缺陷。Ⅱ型中也有与Ⅰ型相似的各种临床亚型。三、甲旁减的治疗典型患者常有先天性发育缺陷,身材矮粗、体胖、脸圆、颈短、盾状胸、短指、趾畸形,多见于第四、五掌骨或跖骨。桡骨弯曲,软组织钙化或骨化较特发性或继发性甲旁减者多见。可并发皮下钙化、低钙性白内障和颅内基底节钙化。常有智力低下,味觉和嗅觉不良等。可合并存在甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能减退、尿崩症、糖尿病或性腺发育不良等。四、pth的反应性及总型检测(一)有低钙血症和高磷血症,血碱性磷酸酶是正常的。(二)肾脏组织对PTH反应性测定:当静脉注PTH300单位(美国药典)后3h内尿环磷酸腺苷排量测定:正常人尿cAMP排量增加。假性甲旁减Ⅰ型呈现反应差,Ⅱ型则为正常反应。(三)假性甲旁减的患者血PTH水平均是增高的。五、维生素d及其衍生物假性甲旁减的低钙血症较易纠正,有部分病例单纯用钙剂治疗即可,大多需加服维生素D制剂,10000～30000IU/d或维生素D衍生物。服维生素D制剂或钙剂后出现高尿钙症的机会较甲旁减少见。钙血症的诊断和治疗一、高血钙血症的临床问题高钙血症(hypercalcemia)是内分泌临床较常见的急症之一,轻者无症状,仅常规筛查中发现血钙水平升高,重者可危及生命。高钙血症最常见的原因为原发性甲状旁腺功能亢进症(甲旁亢)和恶性肿瘤,占总致病因素的90%以上。按血钙升高水平可将高钙血症分为轻度、中度和重度3类,轻度高钙血症为血总钙值2.75～<3mmol/L(11～<12mg/dl);中度为3～3.5mmol/L(12～14mg/dl);重度时>3.5mmol/L(>14mg/dl),同时可导致一系列严重的临床征象。当血钙水平≥3.75mmol/L(≥15mg/dl)时称为高钙危象(也有认为高于14mg/dl或16mg/dl者),系内科急症,需紧急抢救。二、其他类型病导致高钙血症的原因很多,可归纳如下:原发性甲旁亢散发性甲旁亢:腺瘤,增生,腺癌家族性:多发性内分泌腺瘤(MEN)Ⅰ型和MENⅡa型恶性肿瘤局部溶骨性高钙血症(LOH)恶性肿瘤体液性高钙血症(HHM)异位甲状旁腺激素分泌内分泌疾病甲状腺功能亢进症嗜铬细胞瘤肾上腺皮质功能减退症肢端肥大症血管活性肠肽瘤(VIP瘤)肉芽肿疾病结节病组织胞浆菌病球孢子菌病结核Wegener肉芽肿放线菌病念珠菌病嗜酸细胞肉芽肿硅植入,石蜡注射药物诱导维生素D中毒维生素A中毒噻嗪类利尿药碳酸锂雌激素和抗雌激素制剂雄激素和三苯氧胺(乳腺癌治疗药)茶碱生长激素铝中毒(慢性肾功能衰竭时)其他制动(尤其在生长期儿童或Paget病患者)急性和慢性肾功能衰竭家族性低尿钙高钙血症乳碱综合征全胃肠外营养婴儿特发性高钙血症慢性活动性肝病三、高钙血症的临床象征高钙血症的临床表现与血钙升高的速度、程度及患者对高血钙的耐受能力有关。血钙水平在2.75～3mmol/L时,大多数患者可无症状或症状较轻;当血钙中等程度升高时,多数患者有相应症状,某些老年患者甚至出现高钙危象时的临床表现,而有些慢性中度高血钙患者可无明显不适,个体差异较大;患者血钙大于3.5～4mmol/L时,几乎都出现高钙危象。不同疾病所致的高钙血症除原发病的临床表现外,高钙血症的临床征象主要有:①消化系统:食欲不振,恶心、呕吐为最常见,伴有体重减轻,便秘、腹胀、腹痛。②泌尿系统:多尿、烦渴、多饮。长期高钙血症可导致肾钙盐沉着而发生肾结石,肾钙化,钙化性肾功能不全,进而发展为肾功能不全,尿毒症。脱水常见,由于摄入不足、严重呕吐和多尿等因素所致。③神经系统:情绪低沉,记忆力减退,注意力不能集中,失眠和表情淡漠等。重者有嗜睡、恍惚、幻觉、妄想、肌肉低张力、低反射、深腱反射消失、僵呆,甚至昏迷。④心血管系统:心动过速或心动过缓,心律紊乱,传导阻滞,心跳骤停,心电图示Q-T间期缩短,T波增宽,血压增高,易发生洋地黄中毒。⑤钙沉着于组织器官:眼球结膜充血、角膜浑浊。钙也可沉着于肾、血管、肺、心肌、关节和皮肤软组织等。当血钙高于或等于3.75mmol/L时,多数患者病情迅速恶化,十分凶险,如不及时抢救,常死于肾功能衰竭或循环衰竭。四、甲旁升性毒力首先确定高钙血症是否确实存在。需多次重复血钙测定以除外实验室误差及止血带绑扎时间过长等人为因素造成的高钙血症;还需注意患者有否脱水及血浆蛋白浓度升高。高钙血症一经确立,应鉴别原因:临床表现重症、急性的,很可能是恶性肿瘤。如果PTH测定值高,则支持为原发性甲旁亢;如果PTH测定值低,则需根据病史、体征、各种实验室化验及影像学检查仔细筛查原发恶性肿瘤病灶。此外,以下检查也利于甲旁亢和恶性肿瘤的鉴别:低磷血症:甲旁亢常见,恶性肿瘤时少见;血碱性磷酸酶值升高:甲旁亢伴骨病变时常见,且可明显升高,肿瘤时少见,除非有骨转移病变;甲旁亢时可出现高氯性酸中毒,氯/磷比值>33,而恶性肿瘤可致低氯酸性代谢性碱中毒。其他病因所致的高钙血症一般血钙水平升高不十分明显,药物引起者有明确的用药史。五、血钙血症的治疗治疗高钙血症最根本有效的办法是查明病因和去除病因,甲旁亢需手术治疗,甲旁亢并高钙危象时,一方面进行纠正脱水和降钙素的抢救;另一方面对病变甲状旁腺抓紧定性和定位检查,一旦诊断明确,即急诊手术,挽救生命。肿瘤者酌情施予手术、化疗和放疗,控制原发病、立即停止使用导致高钙血症的药物,制动患者尽可能增加负重锻炼等。对高钙血症的治疗取决于血钙水平和临床症状。通常对轻度高血钙,无临床症状的患者应及时查明原因,一般不积极采取控制血钙的措施;对有症状、体征的中度高血钙患者,需立即进行治疗,然而对于无症状的中度高血钙,需根据病因决定是否治疗和采取何种治疗,如果是可治愈的甲旁亢,则控制高血钙应比对预后很差的恶性肿瘤更为积极。在血钙>3.5mmol/L时,无论临床症状轻与重,均需立即采取有效措施纠正高钙血症。主要措施如下:(一)治疗肾功能不全1.生理盐水:高钙危象时易引起脱水,需首先使用生理盐水补充细胞外液容量。开始24～48h每日持续静点3000～4000ml,可使血钙降低0.25～0.75mmol/L。生理盐水的补充一是纠正脱水,二是通过增加肾小球钙的滤过率及降低肾脏近、远曲小管对钠和钙的重吸收,使尿钙排泄增多。但老年患者及心、肾功能不全的患者使用时要特别慎重。心功能不全的患者可同时从胃肠道补充盐水。2.利尿:细胞外液容量补足后可使用速尿。速尿可作用于肾小管髓袢升支粗段,抑制钠和钙的重吸收,促进尿钙排泄,同时防止细胞外液容量补充过多。速尿应用剂量为20～40mg静脉注射;当给予大剂量速尿加强治疗(80～120mg每2～3小时)时,需注意水和电解质补充,最好能监测中心静脉压、血及尿电解质,以防发生水、电解质紊乱。由于噻嗪类利尿药可减少肾脏钙的排泄,加重高血钙,因此绝对禁忌。(二)降钙素的使用1.双膦酸盐:静脉使用双膦酸盐是迄今为止最有效的治疗高钙血症的方法。高钙血症一经明确,必须尽早开始使用,因为双膦酸盐起效需2～4d,达到最大效果需4～7d,约60%～70%患者血钙能降至正常水平,效果可持续1～4周。帕米膦酸钠:推荐剂量为30～60mg溶于500ml液体中,4h一次性静脉点滴。副作用为静点当日有肌肉酸痛,部分患者次日出现暂时性发热,偶有暂时性白细胞降低、轻度无症状低钙及低磷血症。效果呈剂量依赖性,重危患者可予90mg。肾功能损害者忌用。2.降钙素:抑制破骨细胞骨吸收,同时能减少肾小管钙的重吸收,增加尿钙排泄。起效快,但效果不如双膦酸盐显著。使用降钙素2～6h内血钙可平均下降0.5mmol/L,但不能使大多数患者的血钙水平降至正常。常用剂量为:鲑鱼降钙素2～8U/kg,鳗鱼降钙素0.4～1.6U/kg,均为皮下或肌肉注射,每6～12小时重复注射,停药后24h内血钙水平回升。重复注射时应酌情增加剂量,如应用同一剂量的降钙素不能达到首次注射的降血钙效果,有逸脱现象。降钙素的使用非常安全,少数患者仅有暂时性的轻度恶心、腹痛、肌痛及面色潮红。将降钙素与二磷酸盐联合使用,能够迅速和大幅度地降低血钙水平,且效果持久。通过多种途径达到降血钙水平的目的,如抑制肠钙吸收、增加尿钙排泄等,适用于血液系统恶性肿瘤如淋巴瘤和多发性骨髓瘤导致的高钙血症,也用于治疗维生素D或A中毒或肉芽肿病导致的血钙水平升高。通常对实性肿瘤或原发性甲旁亢引发的高钙血症无效。常用剂量为氢化可的松200～300mg每日静点,一般3～5d。(四)治疗高血钙水平1.透析:使用低钙或无钙透析液进行腹透或血透,治疗顽固性或肾功能不全的高钙危象,可迅速降低血钙水平。2.活动:卧床的患者应尽早活动,以避免和缓解长期卧床造成的高钙血症。低钙血症的诊断和治疗一、血游离钙的临床表现低钙血症(hypocalcaemia)是指各种原因所致的甲状旁腺激素(parathyroidhormone,PTH)分泌减少或其作用抵抗,维生素D缺乏或代谢异常,使骨钙释放减少,肾小管重吸收或肠道钙的吸收障碍,从而引起血游离钙浓度降低的一组临床症候群。主要表现为神经肌肉的兴奋性增高,严重者可致呼吸困难、心律失常,甚至猝死。二、甲状旁腺功能减退症正常的血游离钙浓度由PTH对肾和骨的直接作用及对肠的间接作用[通过1,25(OH)2D]来维持。根据其发病机理,可将低钙血症大致分为两大类:(一)原发性甲状旁腺功能减退症(甲旁减),该类低钙血症的发生是由于PTH分泌减少和(或)作用不足所致。(二)靶器官功能障碍(如肾功能衰竭、肠吸收不良及维生素D缺乏)引起的低钙血症。在这一类型中,尽管PTH正常甚或升高(继发性甲状旁腺功能亢进症),低钙血症仍可发生。肾功能衰竭和急性磷负荷(可发生于Burkitt淋巴瘤等肿瘤的化疗中)可引起低钙血症和高磷血症。维生素D缺乏或吸收不良可伴有正常或低的血磷水平。急性胰腺炎患者也可有正常或低血磷水平的低钙血症。主要病因见表1。三、神经电生理检查低钙血症的临床表现多种多样,轻者仅有生化改变,而无临床症状,病情严重者甚至危及生命。该症的主要表现是神经肌肉的兴奋性增高,决定于血游离钙降低的程度和速度,还可因其他电解质的异常而加重,尤其是低镁血症。低钙血症可有不同程度的手足搐搦、口周麻木、肢体远端感觉异常或肌肉痉挛、易激惹、焦虑或抑郁等症状。严重低钙血症可有喉痉挛、晕厥和各种类型的癫痫发作。神经肌肉兴奋性增高的体征包括面神经叩击征(Chvostek征)和束臂加压征(Trousseau征)。敲击患者耳前的面神经,诱发同侧面肌收缩为Chvostek征阳性(约10%正常成人可有Chvostek征,呈假阳性);束臂加压征用血压计袖套绑住上臂,将压力打至收缩压之上20mmHg(1mmHg=0.133kPa)维持2～3min,造成前臂缺血,阳性反应为拇指内收,腕及掌指关节屈曲,指间关节伸展。低钙血症还可伴有非特异性的脑电图改变、颅内压升高和视乳头水肿。血钙浓度明显下降还可对心肌产生影响,心电图表现为Q-T间期延长,可伴有心律失常或心功能不全。长期低钙血症还可伴有一些外胚层来源组织的异常体征,如皮肤干燥、毛发枯萎和指甲易碎。牙齿异常的类型有助于判断低钙血症的初发年龄。长期低钙和高磷血症可引起白内障。甲旁减患者可发生不同程度的基底节和大脑皮层钙化,头颅CT扫描的发现率约50%,而头颅X线片发现率仅为1%～2%。颅内钙化可引起不同程度的神经精神或认知功能障碍。甲旁减患者骨转换减慢、骨钙动员减少、血磷升高,可引起韧带和肌腱等软组织钙化以及骨质硬化。四、血游离钙的检测根据典型的神经肌肉兴奋性增高症状和体征,结合血总钙和游离钙水平,即可作出低钙血症的诊断,病史可帮助了解低血钙病因。(一)血钙:低钙血症是重要的诊断依据;血总钙水平≤2.13mmol/L(8.5mg/dl);有症状者,血总钙值一般≤1.88mmol/L(7.5mg/dl),血游离钙≤0.95mmol/L(3.8mg/dl)。血总钙水平测定简便易行,但由于40%～45%的血钙为蛋白结合钙,而主要与钙结合的蛋白是血白蛋白,因此在诊断时应注意血白蛋白对血钙的影响。常用的校正方法为:血白蛋白每下降1g/dl,血总钙下降0.2mmol/L。在低白蛋白血症时,血游离钙的测定对诊断有重要意义。(二)血磷:高血磷常提示甲旁减、假性甲旁减、肾功能衰竭,而低磷血症常见于维生素D代谢紊乱或肠道吸收障碍等。(三)血碱性磷酸酶:甲旁减时,血碱性磷酸酶正常,肾功能衰竭、维生素D缺乏时血碱性磷酸酶可升高。(四)血PTH:可帮助区分是否