医学免疫学教学课件：主要组织相容性复合体及其编码分子

主要组织相容性复合体及其编码分子掌握：

MHC的概念；经典的HLA-Ⅰ类分子和Ⅱ类分子的编码基因、分子结构、组织分布和功能特点。熟悉：

HLA复合体的多基因性和多态性。了解：免疫功能相关基因；HLA分子和抗原肽的相互作用；HLA与临床医学的关系。器官移植器官移植遇到的最大障碍是什么?组织器官移植时为什么易发生排斥反应?机体组织表达成千万种组织抗原。同一种属的不同个体所携带的基因有99.9%的一致性，因此，他们的组织抗原绝大多数都是相同的。其余的那些差异的抗原称为多态性抗原。宿主的免疫系统将他人特异性的组织抗原作为外来抗原进行识别，导致移植排斥。主要组织相容性抗原

（majorhistocompatibilityantigen)

在移植排斥反应中发挥主要作用的组织抗原被称为主要组织相容性抗原。移值排斥是一个非“生理”过程。主要组织相容性抗原的生物学功能是什么？为T细胞递呈抗原。主要组织相容性抗原是由什么基因编码产生的？主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex,MHC)为一组紧密连锁的高度多态性基因组成的染色体区域。其编码分子在移植过程中引起快而迅速的排斥排斥反应,并在细胞间的相互识别,调节免疫应答中发挥作用。脊椎动物中，从鱼到人类都存在结构和功能相似的MHC区域。如小鼠的MHC是H-2复合体。人的MHC是HLA复合体。人的MHC是HLA复合体HLAhumanleukocyteantigen

人类白细胞抗原HLA复合体的编码产物，最初从白细胞表面发现，现在知道其表达格局不仅限于白细胞表面。H-2复合体第一节MHC的结构与特点I类基因区：编码经典的MHCI类分子α链II类基因区：编码经典的MHCII类分子α链和β链III类基因区：免疫功能相关基因区，编码C4、C2等HLAHLA基因HLA复合体

HLA分子HLA抗原HLA基因复合体位于人第六号染色体短臂6p21.31，全长3600kb，为一系列紧密连锁的基因座位所组成的具有高度多态性的遗传复合体。HLA基因复合体I类基因区远离着丝粒端II类基因区位于近着丝粒一侧III类基因区位于I类区和II类区之间。

HLA复合体的基因组成

Ⅰ类基因区：有A、B、C三个座位，编码经典的HLAI类分子α链。

Ⅱ类基因区：包括DR、DQ、DP三个座位，编码经典的MHCII类分子α链和β链。

Ⅲ类基因区：包括编码补体C4、C2、B因子的基因及某些炎症相关的基因。二经典MHCI类基因和II类基因的表达产物-HLA分子HLA的结构、分布与功能：

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位点编码抗原抗原结构抗原分布──────────────────────────

A1.α链

HLA—BⅠ类分子全身有核

C2.β2m细胞表面

DP1.α链APC，

HLA—DQⅡ类分子活化的T细胞

DR2.β链━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━β2m编码基因在15号染色体上共显性表达同源染色体对应座位上的两个等位基因都能得到表达。一条染色体上表达HLA-A,HLA-B,HLA-C,HLA-DP,HLA-DQ,HLA-DR抗原。一个个体的免疫细胞表面可以表达多少种HLA抗原呢？1.HLAⅠ类分子α链有三个结构域α1和α2构成抗原肽结合槽α3结合CD8分子β2m有助于稳定I类分子的结构识别和提呈内源性抗原，与CD8结合，对CTL的识别起限制作用2.HLA-Ⅱ分子α1和

β

1构成抗原肽结合槽

β

2结构域结合CD4分子识别和提呈外源性抗原，与CD4结合，对Th的识别起限制作用三、免疫功能相关基因在抗原的加工和胞内运转、免疫应答和免疫调节中发挥重要作用。（1）编码补体成分的基因位于HLAIII类基因区,所表达的产物为C4、B因子和C2等补体成分。（2）抗原加工递呈相关基因蛋白酶体β亚单位（proteasomesubunitbetatype,PSMB）基因,参与对内源性抗原的降解。抗原加工相关转运物（transporterassociatedwithantigenprocessing,TAP）基因，转运内源性抗原到内质网腔和MHCI类分子结合。TAP相关蛋白基因，产物称为tapasin,参与I类分子的装配及内源性抗原的加工提呈。（2）抗原加工递呈相关基因HLA-DM基因，编码产物参与提呈加工外源性抗原，使抗原肽结合MHCII类分子。HLA-DO基因，编码产物是HLA-DM的负向调节蛋白。（3）非经典Ⅰ类基因，又称HLAIb基因包括HLA-E、-F、-G、-H等。产物低水平表达于全身细胞，在羊膜和滋养层细胞表面高表达跟母胎耐受有关HLA-E:编码HLA-E分子的α链HLA-G基因编码HLA-G分子（结构与经典I类分子相似）。HLA-G分子：主要分布于母胎界面胎儿绒毛外细胞滋养层细胞，可与NK细胞抑制性受体结合，发挥抑制效应。与母胎耐受有关。（4）炎症相关基因TNF基因家族热休克蛋白基因家族MHCⅠ类相关基因（MIC）家族受体为NK细胞和CD8+T细胞表面的激活性受体NKG2D。参与细胞毒作用。转录调节基因或类转录基因家族包括类IκB基因，可参与调节转录因子NF-κB的活性。第二节MHC的多态性HLA复合体的遗传特点1，多基因性2，高度多态性3，连锁不平衡4，单元型遗传1.多基因性多基因性:HLA复合体含多个不同的HLAI类和II类基因，其编码产物具有相似的结构和功能。如HLA-A、HLA-B和HLA-C。

每一个体的细胞表面均表达一组HLA分子，且各具有不同的抗原肽结合特性。可以结合其一生中可能遭遇的绝大多数抗原。2.HLA基因的多态性高度的多态性（polymorphism)是HLA系统的一个最重要的特点对某一基因座位，一个个体最多只能有两个等位基因，分别出现在来自父母方的同源染色体上。多态性：一个基因座位在群体中存在多个等位基因是群体概念比方说：HLA-A基因座位有A1、A2、A3、A4、A5，A243至2006年7月其他1902641个从二千多种HLA等位基因中找出属于该个体的12种I类、II类分子编码基因，称为HLA基因分型。HLA系统基因的命名星号（*）前为基因座位，星号后为等位基因。如HLA-A*0103代表HLAI类基因A座位的第103号等位基因；HLA-DRB1*1102代表II类基因DRB1座位第1102号等位基因。HLA多态性的生物学意义赋予群体对各种内外环境的刺激具有巨大的适应能力，有利于维持人群的生存和延续。不同等位基因的产物，递呈结构不同的抗原肽，诱发出特异性和强度不同的免疫应答。不同个体所遗传的MHC等位基因往往不同，因此他（她）们对抗原入侵的反应性和易感性并不一致。不利之处：器官移植时寻找合适的供体带来极大的困难。举例白人中HLA-A1的频率0.275HLA-B8的频率0.158A1-B8出现在同一条染色体上的预期频率为0.275*0.158=0.043在此群体中实际观察到A1-B8的频率为0.098分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率，称为连锁不平衡。3.连锁不平衡HLA不同基因座位的各种等位基因在人群中以一定的频率出现。4.单元型遗传HLA单体型（haplotype):同一条染色体上不同HLA座位等位基因的特定组合。单元型遗传：由于HLA复合体是一组紧密连锁的基因群，很少发生同源染色体之间的交换，通常以一个完整的遗传单位由亲代传给子代。第三节MHC分子与抗原肽的相互作用

MHC分子结合并提呈抗原肽供TCR识别，必然涉及MHC与抗原肽的结合。MHCclassIaccommodatepeptidesof8-10aminoacidsCleftgeometryMHCclassIIaccommodatepeptidesof>13aminoacidsb2-Ma-chainPeptidea-chainb-chainPeptide分析从HLA分子抗原结合槽中洗脱下来的各种抗原肽的一级结构抗原肽中带有锚定残基，与MHC分子凹槽相结合1.

MHC分子与抗原肽相互作用的分子基础同一型别MHC分子可结合不同的抗原肽，其锚定残基往往相同或相似

2.MHC分子与抗原肽相互作用的特点（1）MHC分子接纳与递呈抗原肽有一定的选择性（2）MHC分子接纳和递呈抗原肽具有相当的包容性四MHC的生物学功能一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答1.HLAI类分子递呈内源性抗原肽给CD8+T细胞HLAII类分子递呈外源性抗原肽给CD4+T细胞2.参与T细胞在胸腺内的阴性选择和阳性选择3.参与免疫应答的遗传控制

由于不同MHC分子加工提呈的抗原肽往往不同，这一特点赋予不同个体抗病能力的差异。1.III类基因为补体编码成分，参与炎症反应、对病原体的杀伤和免疫性疾病的发生。2.调节NK细胞和CTL的细胞毒作用。3.炎症相关基因参与启动和调控炎症反应，并在应激反应中发挥作用。二、作为调节分子参与固有免疫应答五HLA与临床医学被移植器官或组织的存活率高低，与供、受者间的HLA是否匹配或匹配程度密切相关。在肾脏移植中，各HLA座位配合的重要性依次为HLA-DR、HLA-B、HLA-A。HLA与器官移植HLA表达异常与某些疾病的关系1.HLAⅠ类分子表达异常肿瘤细胞表面表达HLAⅠ类分子缺失或密度降低，或HLA型别变异，使Tc不能对其识别。

2.HLAⅡ类分子表达异常如：某些自身免疫病胰岛素依赖性糖尿病中的胰岛β细胞，表达II类分子可能以组织特异性方式将自身抗原递呈给自身反应性T细胞，从而启动致病性自身免疫应答。带有某些特定HLA等位基因或单体型的个体易患某一种疾病(阳性关联)或对该疾病有较强的抵抗力(阴性关联),都称为HLA和疾病关联。HLA与疾病关联1.HLA是人体对疾病易感的主要免疫遗传学成分可通过对患病人群和健康人群作HLA分型后用统计学的方法加以判别。关联的程度可用相对风险率(RR)来表示。如强直性脊柱炎(AS)与HLA-B27。HLA与法医由于HLA复合体的高度多态性，无亲缘关系个体之间所有HLA等位基因完全相同的概率几乎为零。而且，每个人所拥有的HLA等位基因型别一般终身不变。故每一个体所具有的HLA等位基因及其编码产物成为该个体独特的生物学“身份证”。HLA基因分型，已成为法医学上个体识别和亲子鉴定的重要手段。MHC-II类分子分布在