慢性心力衰竭病理过程的研究进展

慢性心力衰竭病理过程的研究进展

慢性心力衰竭（chf）是指由心脏结构和功能改变引起的一系列临床症状，表现为心脏充盈，心脏发射能力丧失。此病是所有心血管疾病发展的最终结果。临床调查发现,目前全球有2300万的心衰患者,而且这一数字还在以每年200万的数量增加。使用动物模型进行实验是临床上研究慢性心衰病理过程的主要方法。本文现结合临床实践,简单探讨一下临床上对慢性心衰动物模型制作方法的研究进展。1.缩窄动物心脏的血管压力负荷型动物心衰模型主要是通过线或特制的动脉夹缩窄实验动物心脏的血管,以增加其心脏的耗氧量,激活其心脏神经内分泌细胞因子,使其心脏发生代谢紊乱和心室重构制作而成的。其具体的制作方法主要包括:1.1小鼠主动脉弓的血管制备模型用主动脉缩窄法制作压力负荷型动物心衰模型一般选在肾动脉分支上方的腹主动脉和升主动脉处进行缩窄术。吕丹等人通过开胸手术结扎C57BL/6J小鼠的主动脉弓,使其无名动脉远端主动脉弓重建形成血管制备模型,并通过进行多普勒血流数据分析证实模型制作成功。马周瑞等人通过研究证实,采用横切纵缝法(在拟造成狭窄的部位垂直切开主动脉,然后沿血管长轴方向连续进行缝合,使狭窄处血管的直径缩小至原来的一半)可以建立稳定的幼猪主动脉缩窄模型。李继军等人通过进行主动脉峡部环扎实验,成功地构建了幼猪导管前型主动脉缩窄模型。1.2进行肺动脉狭窄法肺动脉狭窄法的操作原理是缩窄实验动物的肺动脉,使其右心室发生排血障碍,加重其右心室的后负荷,使其右心室不能将内体循环的回心血量完全排至肺循环中,导致其各内脏器官、肢体静脉和毛细血管发生瘀血和水肿。李莹等人通过CT检测证实,对实验动物实施肺动脉狭窄法可严重影响其体内的血液流动状态和相关血流动力学参数。Braun等人使用绑扎SD大鼠肺动脉3周的方法,使其成功出现了右心室肥大和心肌细胞凋亡的情况。1.3小鼠脏器损伤的模拟盐敏感法主要包括去氧皮质醇-盐法和Dahl-盐负荷法两种。这两种方法都可以通过给实验动物喂食盐水、使其出现水钠潴留的情况来完成,必要时还可以配合切除实验动物单侧的肾脏,以模拟高血压心脏病的病理过程。李慧丽等人使用雄性SD大鼠进行实验,切除了雄性SD大鼠的左侧肾脏。在手术结束1周后,为雄性SD大鼠肌注25mg的DOCA,每周肌肉注射2次,连续肌肉注射4周,同时给其饮用含有9g/LNaCl和2g/LKCl的水。进行上述实验8周后,雄性SD大鼠出现了左心室肥厚的表现。2.国外容量负荷动物心力衰竭模型的生产和研究开发2.1家兔出现了明显的心力衰竭用动静脉短路法制作容量负荷性动物心衰模型的原理是使实验动物动脉系统的血液向压力低的静脉系统分流,从而增加静脉的回心血量和心脏的前负荷,最终引起心衰。王萧等人将家兔麻醉后,分离其左颈的总动脉,并向其总动脉内插入4F或5F导管的鞘管,然后将静脉穿刺管刺入鞘管并插至主动脉瓣附近。结果显示,经过上述处理,家兔出现了明显的心衰表现。陈志涛等人通过给一条18公斤重的家狗制造腹主动脉与下腔静脉之间的瘘道,观察到下其腔静脉血的颜色由暗红色变为红色,且分流明显。这说明该条家狗已经出现了明显的心衰特征。2.2腔静脉受血药血压影响用腔静脉缩窄法制作容量负荷性动物心衰模型常用的缩窄部位为胸下腔和肝静脉入口上方的下腔静脉。对实验动物的下腔静脉进行血管外结扎和血管内气囊缩窄处理,会使其静脉回流受阻,使腔静脉出现瘀血和静脉压升高的情况,导致肝肠等器官充血,静脉回心血量减少,最终引发心衰。王维亭等人对一条清醒的比格犬进行胸下腔静脉缩窄处理,并将整个实验与遥控检测技术相结合,结果证实用腔静脉缩窄法制作容量负荷性动物心衰模型的方法是可行的。2.3改变膜关闭不全用主动脉瓣与二尖瓣关闭不全法制作容量负荷性动物心衰模型的原理是通过手术或介入的方法对实验动物二尖瓣或主动脉瓣的瓣膜进行破坏,使其出现瓣膜关闭不全的情况。此方法适用于充血性心脏病、瓣膜关闭不全、心脏高输出量状态等疾病的研究。实验的动物多选用牛、马等大型的动物。由于单独的瓣膜关闭不全不容易诱发心衰,因此临床上多采取先制作腹主动脉狭窄、再制作主动脉瓣关闭不全的方法来诱发心衰。3.通过苯化合物诱导动物心力衰竭模型的科学研究，提出了特定的物质诱导动物心力衰竭模型3.1对心肌肌病的抑制药药有研究发现,给实验动物长期或大剂量地使用具有心肌抑制作用的药物,可抑制其心肌的收缩功能,引起心衰的发生。具有心肌抑制作用的药物主要有β受体拮抗剂、钙通道阻滞剂和中枢抑制剂等。马淑骅等人通过给大鼠静脉注射戊巴比妥钠和心得安,成功地制备出了大鼠心衰模型,而且该模型与人类的临床心衰表现完全一致。刘昊琛等人采用恒速颈外静脉注射乙醇(将无水乙醇用生理盐水稀释,按照1.0ml/min剂量使用)的方法成功诱发了家兔的急性心衰模型。3.2尾静脉阿霉素合成心力衰竭阿霉素对动物的心肌组织具有较强的亲和力,可引起实验动物心肌组织氧自由基的损伤和生物膜脂质的过氧化反应,从而导致实验动物心肌细胞的结构和功能发生改变,并最终诱发心衰。王斌等人通过进行SD大鼠尾静脉注射阿霉素(每次静脉注射2ug/g,每周用药1次,连续用药6周)实验,成功建立了SD大鼠的心衰模型。张静等人通过进行家兔静脉注射阿霉素实验发现,家兔在注射阿霉素后,其心脏的重量明显增大,其左心室的收缩压明显降低,其左心室的舒张末期压显著升高,上述情况均符合心衰的病理表现。4.诱发心力衰竭在心肌缺血的情况下,激活实验动物的神经内分泌调节机制和相关细胞内信号的转导通路,诱发心室重构,使其缺血区的心肌细胞坏死,结构纤维化,使其非缺血区的心肌细胞代偿性肥大、凋亡、细胞外基质网络生化结构重构,从而导致其心脏发生形态结构和血流动力学障碍,最终诱发心衰。缺血性心肌病型动物心衰模型具体的制作方法主要包括:4.1液压封堵器或缩窄环用冠状动脉结扎法制作缺血性心肌病型动物心衰模型的原理是通过结扎实验动物的左冠状动脉或左前降支、左旋支来完成的。此外,在实验动物冠状动脉内安装液压封堵器或缩窄环等方法也可用于缺血性心肌病型动物心衰模型的制作。罗经宏等人对大鼠进行麻醉后,经其口腔进行气管插管,然后对其进行悬吊结扎手术,结扎其冠状动脉的左前降支根部。该手术完成2周后,大鼠的心衰模型成功建立。喻斌等人在制作大鼠常规心梗诱导心衰模型的基础上,对大鼠的体重、麻醉剂量、气管插管方式、心脏暴露方法、缝合方法、心肺按压处理等进行了优化和改良,成功制备了大鼠的心衰模型。4.2自体微血栓联合短心室栓塞用冠状动脉堵塞法制作缺血性心肌病型动物心衰模型的原理是运用导管技术向实验动物的冠状动脉内输入塑料微球或明胶海绵,使实验动物的心肌组织发生缺血。此方法不仅能诱发急性冠状动脉综合征,还能使心脏的局部出现缺血、再灌注冠脉无复流的现象,从而模拟慢性缺血心衰的整个病理过程。不过,此方法仅适用于大型动物,经济成本较高,因此在进行时需要使用精密的仪器进行配合。李淑梅等人通过由左心室注射自体微血栓联合短暂主动脉夹闭术的方法,成功了诱发了实验动物冠状动脉微栓塞和左心室心肌梗死。米亚非认为,进行冠状动脉微栓塞建立的慢性心肌缺血模型,能够反映心衰的自然病理变化和血流动力学变化,适合于心衰的研究。5.干扰技术的应用近年来,随着实验动物学的发展及分子生物学技术的进步,通过调控实验动物基因的方法来完成心衰模型的制备成为了现实。目前临床上常用于进行制备动物心衰模型的基因技术主要有基因转入技术、基因敲除技术和基因干扰技术。其中,基因转入技术是通过将经过特殊处理的基因导入到实验动物的基因组中来诱发心衰。基因敲除技术是通过敲除实验动物基因相对应心衰的位点来诱发心衰。基因干扰技术是通过将微RNA(microRNA,miRNA)与特定mRNA相结合